Carbidopa + Entacapone + Levodopa – Stalevo

Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc Stalevo

Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng của Thuốc Stalevo (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

Nội dung chính

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Carbidopa + Entacapone + Levodopa

Phân loại: Thuốc chống Parkinson.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): N04BA03.

Biệt dược gốc:

Biệt dược: Stalevo

Hãng sản xuất : Orion Corporation

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim:

Mỗi viên 50mg/12.5mg/200mg: Levodopa 50mg, carbidopa 12.5mg, entacapone 200mg.

Mỗi viên 100mg/25mg/200mg: Levodopa 100mg, carbidopa 25mg, entacapone 200mg.

Mỗi viên 150mg/37.5mg/200mg: Levodopa 150mg, carbidopa 37.5mg, entacapone 200mg.

Mỗi viên 200mg/50mg/200mg: Levodopa 200mg, carbidopa 50mg, entacapone 200mg.

Thuốc tham khảo:

*STALEVO 50MG/12.5MG/200MG*
Mỗi viên nén bao phim có chứa:
Levodopa	………………………….	50 mg
Carbidopa	………………………….	12.5 mg
Entacapone	………………………….	200 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

*STALEVO 150MG/37.5MG/200MG*
Mỗi viên nén bao phim có chứa:
Levodopa	………………………….	150 mg
Carbidopa	………………………….	37.5 mg
Entacapone	………………………….	200 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

*STALEVO 100MG/25MG/200MG*
Mỗi viên nén bao phim có chứa:
Levodopa	………………………….	100 mg
Carbidopa	………………………….	25 mg
Entacapone	………………………….	200 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Stalevo được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị bệnh Parkinson và có những biến động về vận động vào cuối liều dùng mà không ổn định được khi điều trị bằng levodopa/chất ức chế dopa decarboxylase (DDC).

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Mỗi viên được uống cùng hoặc không cùng với thức ăn (xem phần Dược động học). Mỗi viên chứa một liều điều trị và chỉ nên uống nguyên viên.

Liều dùng:

Liều dùng tối ưu hàng ngày phải được xác định bằng cách chuẩn độ levodopa cẩn thận ở mỗi bệnh nhân. Liều dùng hàng ngày tốt nhất nên được tối ưu hóa bằng cách sử dụng một trong bốn hàm lượng viên nén hiện có (50/12,5/200mg, 100/25/200mg, 150/37,5/200mg hoặc 200/50/200mg levodopa/carbidopa/entacapone).

Cần chỉ dẫn bệnh nhân chỉ dùng một viên Stalevo mỗi liều dùng. Những bệnh nhân dùng dưới 70-100 mg carbidopa/ngày có nhiều khả năng bị buồn nôn và nôn. Trong khi chưa có nhiều kinh nghiệm với tổng liều dùng trên 200 mg carbidopa/ngày, liều tối đa được khuyến cáo của entacapone là 2000 mg/ngày và do đó liều Stalevo tối đa đối với các hàm lượng Stalevo 50/12,5/200mg, 100/25/200mg và 150/37,5/200mg là 10 viên/ngày. Mười (10) viên Stalevo 150/37,5/200mg tương đương với 375 mg carbidopa/ngày. Do đó, khi sử dụng liều tối đa hàng ngày được khuyến cáo là 375 mg carbidopa thì liều tối đa hàng ngày của Stalevo 200/50/200mg là 7 viên/ngày.

Tổng liều levodopa tối đa hàng ngày được dùng dưới dạng Stalevo không được vượt quá 1500 mg.

Khởi đầu điều trị bằng Stalevo

Chuyển từ các chế phẩm levodopa/chất ức chế DDC (carbidopa hoặc benserazide) và entacapone sang Stalevo: Thông thường Stalevo được dự định dùng cho những bệnh nhân đã điều trị với các liều tương ứng của levodopa/chất ức chế DDC và entacapone dạng phóng thích chuẩn.

Cũng như với levodopa/carbidopa, chống chỉ định dùng các chất ức chế monoamine oxidase (MAO) không chọn lọc cùng với Stalevo. Phải ngừng dùng những chất ức chế này ít nhất 2 tuần trước khi bắt đầu điều trị bằng Stalevo. Có thể dùng đồng thời Stalevo với liều khuyến cáo của nhà sản xuất của các chất ức chế MAO có chọn lọc đối với MAO type B (ví dụ selegiline HCl).

a) Bệnh nhân hiện đang điều trị bằng entacapone và levodopa/carbidopa dạng phóng thích chuẩn ở các liều tương đương với các hàm lượng viên Stalevo có thể chuyển trực tiếp sang viên Stalevo tương ứng. Ví dụ: bệnh nhân đang dùng 1 viên levodopa/carbidopa 50/12,5mg với 1 viên entacapone 200 mg, 4 lần/ngày có thể chuyển sang 1 viên Stalevo 50/12,5/200mg, 4 lần/ngày.

– xem Bảng 1.

Bảng 1.
Levodopa/ Carbidopa	Entacapone	Liều Stalevo tương đương
50/12.5 mg	200 mg	50/12.5/200 mg
100/25 mg	200 mg	100/25/200 mg
150/37.5 mg	200 mg	150/37.5/200 mg
200/50 mg	200 mg	200/50/200 mg

b) Khi khởi đầu điều trị bằng Stalevo cho bệnh nhân hiện đang điều trị bằng entacapone và levodopa/carbidopa ở các liều không tương đương với các hàm lượng viên Stalevo có sẵn (50/12,5/200mg, 100/25/200mg, 150/37,5/200mg hoặc 200/50/200mg), cần cẩn thận khi chuẩn độ liều Stalevo để đạt được đáp ứng lâm sàng tối ưu. Lúc khởi đầu điều trị, nên điều chỉnh Stalevo càng gần bằng với tổng liều levodopa/ngày hiện đang sử dụng càng tốt.

c) Khi khởi đầu dùng Stalevo cho bệnh nhân hiện đang điều trị bằng entacapone và levodopa/benserazide dạng công thức phóng thích chuẩn, nên ngừng điều trị một đêm và bắt đầu điều trị với Stalevo vào sáng hôm sau. Nên bắt đầu điều trị với một liều Stalevo mà sẽ cung cấp cùng một lượng levodopa hoặc hơi cao hơn (5-10%).

Chuyển sang Stalevo ở những bệnh nhân hiện không điều trị với entacapone: Cũng như với levodopa/carbidopa, chống chỉ định dùng các chất ức chế monoamine oxidase (MAO) không chọn lọc cùng với Stalevo. Phải ngừng những chất ức chế này ít nhất 2 tuần trước khi bắt đầu điều trị bằng Stalevo. Có thể dùng đồng thời Stalevo với liều khuyến cáo của nhà sản xuất của các chất ức chế MAO có chọn lọc đối với MAO type B (ví dụ selegiline HCl).

Có thể xem xét bắt đầu dùng Stalevo với liều tương ứng với liều hiện đang điều trị ở một số bệnh nhân bị bệnh Parkinson và có những biến động về vận động vào cuối liều dùng mà không ổn định được khi đang điều trị bằng levodopa/chất ức chế DDC dạng phóng thích chuẩn. Tuy nhiên, không khuyến cáo chuyển trực tiếp từ levodopa/chất ức chế DDC sang Stalevo đối với những bệnh nhân bị rối loạn vận động hoặc dùng liều levodopa trên 800 mg/ngày. Ở những bệnh nhân này, nên khuyên điều trị bằng entacapone như một thuốc riêng biệt (viên nén entacapone) và điều chỉnh liều levodopa nếu cần, trước khi chuyển sang Stalevo.

Entacapone làm tăng tác dụng của levodopa. Vì vậy có thể cần thiết phải giảm liều levodopa 10-30% trong vòng một số ngày đến vài tuần đầu sau khi bắt đầu điều trị bằng Stalevo, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị rối loạn vận động. Có thể giảm liều levodopa hàng ngày bằng cách tăng khoảng cách liều dùng và/hoặc giảm lượng levodopa mỗi liều tùy theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.

Điều chỉnh liều theo quá trình điều trị: Khi cần dùng thêm levodopa, nên xem xét tăng số lần của liều dùng và/hoặc dùng một hàm lượng khác của Stalevo theo khuyến cáo về liều dùng.

Khi cần dùng levodopa ít hơn, nên giảm tổng liều Stalevo/ngày bằng cách giảm số lần dùng như tăng thời gian giữa các liều, hoặc bằng cách giảm hàm lượng Stalevo ở một lần dùng.

Nếu dùng phối hợp các sản phẩm levodopa khác cùng với viên nén Stalevo, nên theo khuyến cáo về liều dùng tối đa.

Ngừng điều trị bằng Stalevo: Nếu ngừng điều trị bằng Stalevo (levodopa/carbidopa/entacapone) và chuyển bệnh nhân sang điều trị bằng levodopa/chất ức chế DDC không có entacapone, cần điều chỉnh liều của các thuốc khác điều trị hội chứng Parkinson, đặc biệt là levodopa, để đạt được nồng độ đủ để kiểm soát được các triệu chứng của hội chứng Parkinson (xem phần Cảnh báo, tiêu cơ vân).

Trẻ em và thiếu niên: Stalevo không được khuyến cáo dùng cho trẻ em dưới 18 tuổi do thiếu các dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả.

Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều Stalevo ở bệnh nhân cao tuổi.

Suy gan: Khuyến cáo thận trọng khi dùng Stalevo cho những bệnh nhân bị suy gan nhẹ đến trung bình. Có thể cần phải giảm liều (xem phần Dược động học).

Suy thận: Suy thận không ảnh hưởng đến dược động học của entacapone. Chưa có các nghiên cứu đặc hiệu về dược động học của levodopa và carbidopa trên bệnh nhân bị suy thận, vì vậy cần thận trọng khi dùng Stalevo cho bệnh nhân bị suy thận nặng bao gồm cả những người đang điều trị thẩm phân máu (xem phần Dược động học).

4.3. Chống chỉ định:

Đã biết quá mẫn với các hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Suy gan nặng.

Glaucoma góc hẹp.

U tế bào ưa crôm.

Dùng đồng thời với một chất ức chế monoamine oxidase (MAO-A và MAO-B) không chọn lọc (ví dụ phenelzine, tranylcypromine).

Dùng đồng thời với một chất ức chế MAO-A chọn lọc và một chất ức chế MAO-B chọn lọc (xem phần Tương tác, các thuốc khác điều trị hội chứng Parkinson). Phải ngừng những chất ức chế này ít nhất 2 tuần trước khi bắt đầu điều trị bằng Stalevo.

Tiền sử bị hội chứng ác tính do thuốc an thần (NMS) và/hoặc tiêu cơ vân không do chấn thương.

4.4 Thận trọng:

Không khuyến cáo dùng Stalevo để điều trị các phản ứng ngoại tháp gây ra do thuốc.

Cần thận trọng khi điều trị Stalevo cho bệnh nhân bị bệnh tim thiếu máu cục bộ, bệnh tim mạch hoặc bệnh phổi nặng, hen phế quản, bệnh thận, gan hoặc nội tiết, hoặc có tiền sử bệnh loét dạ dày hoặc co giật.

Ở bệnh nhân có tiền sử bị nhồi máu cơ tim có loạn nhịp nhĩ tồn lưu, loạn nhịp nút hoặc loạn nhịp thất, phải theo dõi đặc biệt chức năng tim trong suốt giai đoạn điều chỉnh liều ban đầu.

Cần theo dõi cẩn thận tất cả bệnh nhân được điều trị bằng Stalevo về sự xuất hiện các thay đổi về tâm thần (ví dụ trạng thái ảo giác và loạn thần), trầm cảm với khuynh hướng tự tử và các hành vi không phù hợp với xã hội nghiêm trọng. Cần phải thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân trước đây hoặc hiện tại bị loạn thần.

Dùng đồng thời thuốc chống loạn thần với các đặc tính chẹn thụ thể dopamine đặc biệt các thuốc đối kháng thụ thể D2 phải được tiến hành thận trọng và bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận về sự mất hiệu lực kháng Parkinson hoặc các triệu chứng của hội chứng Parkinson bị xấu đi.

Bệnh nhân bị glaucoma góc rộng mạn tính có thể được điều trị bằng Stalevo với sự thận trọng, với điều kiện là áp suất nội nhãn được kiểm soát tốt và bệnh nhân được theo dõi cẩn thận với các thay đổi về áp suất nội nhãn.

Stalevo có thể gây hạ huyết áp tư thế đứng. Vì vậy cần thận trọng khi dùng Stalevo cho bệnh nhân đang dùng các thuốc khác có thể gây hạ huyết áp tư thế đứng.

Phối hợp entacapone và levodopa có liên quan với buồn ngủ và các cơn ngủ khởi phát đột ngột ở bệnh nhân bị bệnh Parkinson, vì vậy cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc (xem phần “Tác động trên khả năng lái xe và vận hành máy móc”).

Trong các nghiên cứu lâm sàng, các tác dụng dopaminergic không mong muốn ví dụ rối loạn vận động thường gặp hơn ở những bệnh nhân đang dùng entacapone và chất đồng vận dopamine (như bromocriptine), selegiline hoặc amantadine so với những người dùng giả dược với sự phối hợp này. Có thể cần phải điều chỉnh liều các thuốc khác điều trị hội chứng Parkinson khi Stalevo được dùng ở bệnh nhân trước đây không được điều trị bằng entacapone.

Tiêu cơ vân thứ phát do rối loạn vận động trầm trọng hoặc hội chứng ác tính do thuốc an thần (NMS) hiếm gặp đã quan sát thấy ở bệnh nhân bị bệnh Parkinson. Các trường hợp riêng lẻ về tiêu cơ vân đã được báo cáo khi điều trị bằng entacapone. Hội chứng ác tính do thuốc an thần, bao gồm cả tiêu cơ vân và tăng thân nhiệt, được đặc trưng bởi các triệu chứng vận động (cứng, giật rung cơ, run), thay đổi trạng thái tinh thần (ví dụ kích động, lú lẫn, hôn mê), tăng thân nhiệt, rối loạn hệ thần kinh tự động (nhịp tim nhanh, huyết áp không ổn định) và tăng creatine phosphokinase trong huyết thanh. Trong các trường hợp riêng lẻ, chỉ một số trong những triệu chứng này và/hoặc dấu hiệu là có thể thấy rõ. Chẩn đoán sớm là điều quan trọng để xử trí thích hợp hội chứng ác tính do thuốc an thần. Một hội chứng giống hội chứng ác tính do thuốc an thần bao gồm cứng cơ, tăng thân nhiệt, thay đổi về tinh thần và tăng creatine phosphokinse trong huyết thanh đã được ghi nhận khi ngừng đột ngột các thuốc điều trị hội chứng Parkinson. Các trường hợp riêng lẻ về hội chứng ác tính do thuốc an thần đã được báo cáo, đặc biệt là sau khi giảm hoặc ngừng đột ngột entacapone.

Khi xét thấy cần thiết, việc ngừng Stalevo và các điều trị dopaminergic khác phải được tiến hành từ từ và nếu các dấu hiệu và/hoặc triệu chứng vẫn xảy ra mặc dù ngừng từ từ Stalevo, có thể cần phải tăng liều levodopa.

Bác sĩ kê đơn cần thận trọng khi chuyển bệnh nhân từ điều trị Stalevo sang levodopa/chất ức chế DDC không có entacapone. Khi xét thấy cần thiết, việc thay thế Stalevo bằng levodopa/chất ức chế DDC không có entacapone nên tiến hành chậm và có thể cần phải tăng liều levodopa.

Nếu cần gây mê toàn thân, có thể tiếp tục điều trị bằng Stalevo chừng nào bệnh nhân được phép dùng thức uống và thuốc bằng đường uống. Nếu phải ngừng tạm thời việc điều trị, có thể khởi đầu lại Stalevo ngay khi có thể dùng thuốc bằng đường uống với liều hàng ngày giống như liều đã dùng trước đây.

Khuyến cáo đánh giá định kỳ chức năng gan, hệ tạo máu, tim mạch & thận trong suốt thời gian điều trị kéo dài bằng Stalevo.

Đối với bệnh nhân bị tiêu chảy, khuyến cáo theo dõi cân nặng để tránh khả năng bị giảm cân quá mức. Tiêu chảy kéo dài hoặc tiêu chảy dai dẳng nghi ngờ có liên quan với Stalevo có thể là một dấu hiệu của viêm đại tràng. Trong trường hợp tiêu chảy kéo dài hoặc tiêu chảy dai dẳng, phải ngừng dùng thuốc và xem xét điều trị nội khoa thích hợp và các xét nghiệm thích hợp.

Đối với bệnh nhân bị chán ăn liên tục, suy nhược và sút cân trong một thời gian tương đối ngắn, cần xem xét đánh giá y khoa tổng quát bao gồm cả chức năng gan.

Bệnh nhân phải được theo dõi thường xuyên về sự tiến triển các rối loạn kiểm soát xung động. Bệnh nhân và người chăm sóc cần có nhận thức rằng các biểu hiện hành vi rối loạn kiểm soát xung động bao gồm cờ bạc bệnh lý, tăng ham muốn tình dục, hoạt động tình dục quá mức, chi tiêu hoặc mua hàng một cách bốc đồng, ăn uống chè chén quá độ và không kiểm soát có thể xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị với chất chủ vận dopamine và/hoặc các phương pháp trị liệu bằng thuốc dopaminergic khác có chứa levodopa kể cả Stalevo. Khuyến cáo xem lại việc điều trị nếu có những triệu chứng như trên.

Levodopa/Carbidopa có thể gây ra dương tính giả khi sử dụng que thử xét nghiệm ceton niệu và phản ứng này không thay đổi khi đun sôi nước tiểu. Việc sử dụng phương pháp glucose oxidase có thể cho kết quả dương tính giả khi xét nghiệm đường trong nước tiểu.

Những bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp fructose, kém hấp thu glucose-galactose hoặc thiếu sucrase-isomaltase không nên dùng thuốc này.

Tác động trên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Stalevo có thể có ảnh hưởng lớn khi lái xe và vận hành máy móc.

Bệnh nhân đang được điều trị bằng Stalevo bị buồn ngủ và/hoặc có các cơn ngủ khởi phát đột ngột phải được đề nghị tránh lái xe hoặc tham gia vào các hoạt động mà sự thiếu tỉnh táo có thể khiến cho họ hoặc những người khác có nguy cơ bị tổn thương nghiêm trọng hoặc tử vong (ví dụ vận hành máy móc) cho đến khi các cơn tái phát như vậy qua đi (xem phần Cảnh báo).

Levodopa, carbidopa và entacapone dùng đồng thời với nhau có thể gây chóng mặt và hạ huyết áp thế đứng triệu chứng. Vì vậy cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category:

US FDA pregnancy category:

Thời kỳ mang thai:

Chưa có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng phối hợp levodopa/carbidopa/entacapone ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính đối với sinh sản của các hợp chất riêng rẽ. Chưa rõ nguy cơ tiềm ẩn đối với người. Không nên dùng Stalevo trong khi mang thai.

Khả năng sinh sản: Không có phản ứng bất lợi về khả năng sinh sản đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu tiền lâm sàng với entacapone, carbidopa hoặc levodopa khi dùng một mình. Nghiên cứu khả năng sinh sản ở động vật chưa được thực hiện với sự kết hợp của entacapone, levodopa và carbidopa.

Thời kỳ cho con bú:

Levodopa được bài tiết vào sữa mẹ. Có bằng chứng là sự tiết sữa bị ức chế trong khi điều trị bằng levodopa. Carbidopa và entacapone được bài tiết trong sữa ở động vật nhưng chưa rõ có phải chúng được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Chưa rõ tính an toàn của levodopa, carbidopa hoặc entacapone ở trẻ em. Phụ nữ không nên cho con bú trong khi điều trị bằng Stalevo.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

a) Tóm tắt về tính an toàn: Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất được báo cáo khi dùng Stalevo là chứng loạn vận động, xảy ra trong khoảng 19% bệnh nhân. Các triệu chứng về tiêu hóa bao gồm buồn nôn xảy ra trong khoảng 15% và tiêu chảy xảy ra trong khoảng 12% bệnh nhân; chứng đau cơ, đau cơ xương và mô liên kết xảy ra trong khoảng 12%; và khoảng 10% bệnh nhân có sự thay đổi màu nước tiểu (sắc niệu) sang màu đỏ nâu mặc dù sự thay đổi này là vô hại. Một số trường hợp xuất huyết tiêu hóa nặng (ít gặp) và phù mạch (hiếm) đã được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng với Stalevo hoặc Entacapone kết hợp với levodopa/chất ức chế DDC. Chứng viêm gan nặng với đặc điểm ứ mật là chủ yếu, tiêu cơ vân và hội chứng ác tính do thuốc an thần (NMS) có thể xảy ra với Stalevo mặc dù không có trường hợp nào đã được xác định từ các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng.

b) Bảng danh sách các phản ứng bất lợi: Những phản ứng bất lợi sau đây được liệt kê trong Bảng 2, đã được thu thập từ nguồn dữ liệu được tổng hợp từ 11 thử nghiệm lâm sàng mù đôi gồm 3.230 bệnh nhân (1.810 được điều trị bằng Stalevo hoặc entacapone kết hợp với levodopa/chất ức chế DDC, và 1.420 được điều trị với giả dược kết hợp với levodopa/chất ức chế DDC hoặc cabergoline kết hợp với levodopa/DDC chất ức chế), và các dữ liệu hậu tiếp thị kể từ khi đưa entacapone vào thị trường nhằm sử dụng kết hợp entacapone với levodopa /chất ức chế DDC.

Các phản ứng bất lợi được liệt kê theo nhóm tần suất, đầu tiên là các phản ứng bất lợi thường gặp nhất, sử dụng quy ước sau đây: Rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100, <1/10), ít gặp (≥1/1.000, <1/100), hiếm gặp (≥ 1/10.000, <1/1.000), rất hiếm gặp (<1/10.000), không rõ (không thể ước tính từ các dữ liệu hiện có, do không thể có ước tính hợp lý từ các thử nghiệm lâm sàng hoặc các nghiên cứu dịch tễ học).

– xem Bảng 2.

*Bảng 2. Các phản ứng bất lợi*
Rối loạn máu và hệ bạch huyết
Thường gặp	Thiếu máu
ít gặp	Giảm tiểu cầu
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Thường gặp	Giảm cân, giảm ngon miệng
Rối loạn tâm thần
Thường gặp	Trầm cảm, ảo giác, lú lẫn, có giấc mơ bất thường, lo âu, mất ngủ
ít gặp	Rối loạn tâm thần, dễ kích động*
Không rõ	Có hành vi tự sát
Rối loạn hệ thần kinh
Rất Thường gặp	Loạn vận động*
Thường gặp	Làm trầm trọng thêm bệnh Parkinson (ví dụ: chậm vận động), run, và hiện tượng bật-tắt, loạn trương lực cơ, sa sút tinh thần (ví dụ như giảm tri nhớ, mất tri nhớ), buồn ngủ, chóng mặt, nhức đầu
Không rõ	Hội chứng ác tính do thuốc an thằn (NMS)*
Rối loạn mắt
Thường gặp	Mờ mắt
Rối loạn tim
Thường gặp	Các biến cố bệnh tlm thiếu máu cục bộ khác ngoài nhồi máu cơ tim (vi dụ đau thắt ngực)**, rối loạn nhịp tim
ít gặp	Nhồi máu cơ tim**
Rối loạn mạch
Thường gặp	Hạ huyết áp tư thế, tăng huyết áp
ít gặp	Xuất huyết tiêu hóa
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất
Thường gặp	Khó thở
Hệ tiêu hóa
Rất Thường gặp	Tiêu chảy, nôn mửa
Thường gặp	Táo bón, nõn mửa, khó tiêu, đau bụng, khó chịu, khô miệng
ít gặp	Viêm đại tràng, khó nuốt
Rối loạn chức năng gan
ít gặp	Xét nghiệm chức năng gan bất thường*
Không rõ	Viêm gan chủ yếu là ứ mật (xem phần Cảnh báoỴ
Rối loạn da và mõ dưới da
Thường gặp	Phát ban*, tăng tiết mồ hôi
ít gặp	Mất màu một số thành phần khác ngoài nước tiểu (ví dụ: da, tóc, móng, mồ hôi)*
Hiếm gặp	Phù mạch
Không rõ	Nổi mề đay*
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Rất Thường gặp	Đau cơ, cơ xương, và mô liên kết*
Thường gặp	Co thắt cơ, đau khớp
Không rõ	Tiêu cơ vân*
Rối loạn thận và tiết niệu
Rất Thường gặp	Sắc niệu*
Thường gặp	Nhiễm trùng đường tiểu
ít gặp	Bí tiểu
Rối loạn chung và tinh trạng tại chỗ sử dụng thuốc
Thường gặp	Đau ngực, phù ngoại biên, té ngã, thay đổi mất cân bằng dáng đi, suy nhược, mệt mỏl
ít gặp	Tình trạng khó chịu

* Phản ứng bất lợi chủ yếu là do entacapone hoặc xảy ra thường xuyên hơn (bới sự khác biệt tần số của ít nhất 1 % trong các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng) với entacapone so VỚI levodopa /chất ức chế DDC dùng một mình. Xem phần c.

** Tỷ lệ nhồi máu cơ tim và các biến cố bệnh tim thiếu máu cục bộ khác (0,43% về nhồi máu cơ tim và 1,54% về các biến cố bệnh tim thiếu máu cục bộ khác) được lấy từ phân tích 13 nghiên cứu mù đôl bao gồm 2.082 bệnh nhân có những biến động về vận động vào cuối liều dùng khl điều trị bằng entacapone.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Các thuốc khác điều trị hội chứng Parkinson: Cho đến nay chưa có cảnh báo về các tương tác khiến phải loại trừ việc sử dụng phối hợp các thuốc điều trị hội chứng Parkinson chuẩn với trị liệu bằng Stalevo. Liều cao entacapone có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu carbidopa. Tuy nhiên, chưa quan sát thấy tương tác với carbidopa với phác đồ điều trị được khuyến cáo (200 mg entacapone đến 10 lần/ngày). Sự tương tác giữa entacapone và selegiline đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm liều lặp lại ở những bệnh nhân bị bệnh Parkinson được điều trị bằng levodopa/chất ức chế DDC và không quan sát thấy sự tương tác. Khi được dùng với Stalevo, liều selegiline hàng ngày không nên vượt quá 10 mg.

Vì Stalevo chứa entacapone, không nên dùng đồng thời với Comtan (entacapone).

Cần thận trọng khi những hoạt chất sau đây được dùng đồng thời với liệu pháp levodopa.

Thuốc trị tăng huyết áp: Hạ huyết áp tư thế triệu chứng có thể xảy ra khi bắt đầu dùng levodopa ở những bệnh nhân đang dùng thuốc điều trị tăng huyết áp. Có thể cần phải điều chỉnh liều thuốc điều trị tăng huyết áp.

Thuốc chống trầm cảm: Các phản ứng hiếm gặp bao gồm tăng huyết áp và rối loạn vận động đã được báo cáo khi dùng phối hợp thuốc chống trầm cảm 3 vòng và levodopa/carbidopa. Sự tương tác giữa entacapone và imipramine và giữa entacapone và moclobemide đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm dùng liều đơn ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Chưa quan sát thấy các tương tác về dược lực học. Một số lượng đáng kể bệnh nhân bị bệnh Parkinson đã được điều trị phối hợp levodopa, carbidopa và entacapone với một số hoạt chất bao gồm chất ức chế MAO-A, thuốc chống trầm cảm 3 vòng, chất ức chế tái hấp thu noradrenaline như desipramine, maprotiline, venlafaxine và những thuốc được chuyển hóa bởi COMT (ví dụ các hợp chất có cấu trúc catechol: rimiterole, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alpha-methyldopa, apomorphine và paroxetine). Chưa quan sát thấy tương tác về dược lực học. Tuy nhiên, cần thận trọng khi dùng đồng thời những thuốc này với Stalevo (xem phần Chống chỉ định và Cảnh báo).

Các hoạt chất khác: Các chất đối kháng thụ thể dopamine (ví dụ một số thuốc chống loạn thần và thuốc chống nôn), phenytoin và papaverine có thể làm giảm tác dụng điều trị của levodopa. Bệnh nhân đang dùng những thuốc này với Stalevo phải được theo dõi cẩn thận về việc mất đáp ứng điều trị.

Do ái lực của entacapone với cytochrome P450 2C9 in vitro (xem phần Dược động học), Stalevo có khả năng ngăn cản các hoạt chất mà sự chuyển hóa phụ thuộc vào isoenzyme này, như S-warfarin. Tuy nhiên, trong một thử nghiệm về tương tác trên những người tình nguyện khỏe mạnh, entacapone không làm thay đổi nồng độ của S-warfarin trong huyết tương, trong khi diện tích dưới đường cong (AUC) đối với S-warfarin tăng lên trung bình là 18% [khoảng tin cậy CI90 11-26%]. Các trị số tỷ số chuẩn hóa quốc tế (INR) tăng trung bình là 13% [khoảng tin cậy CI90 6-19%]. Vì vậy, khuyến cáo kiểm soát INR khi bắt đầu dùng Stalevo ở những bệnh nhân đang dùng warfarin.

Các dạng tương tác khác: Vì levodopa cạnh tranh với một số acid amin, sự hấp thu Stalevo có thể bị giảm ở một số bệnh nhân đang dùng chế độ ăn giàu protein.

Levodopa và entacapone có thể tạo thành các chelate với sắt ở đường tiêu hóa. Vì vậy, Stalevo và các chế phẩm sắt nên dùng cách nhau ít nhất 2-3 giờ (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Stalevo có thể dùng cho bệnh nhân bị bệnh Parkinson đang dùng các chế phẩm vitamin chứa pyridoxine hydrochloride (vitamine B6).

Các dữ liệu in vitro: Entacapone gắn vào vị trí kết hợp số II với albumin người cũng là vị trí gắn với một số thuốc khác, kể cả diazepam và ibuprofen. Theo các nghiên cứu in vitro, không dự kiến có sự chiếm vị trí gắn đáng kể ở nồng độ điều trị của các thuốc này. Do đó đến nay chưa có cảnh báo về những tương tác như vậy.

4.9 Quá liều và xử trí:

Các dữ liệu hậu mãi bao gồm các trường hợp quá liều riêng lẻ trong đó liều levodopa hàng ngày cao nhất đã được báo cáo ít nhất là 10.000 mg và liều entacapone hàng ngày cao nhất đã được báo cáo ít nhất là 40.000 mg. Các triệu chứng và dấu hiệu cấp tính trong những trường hợp quá liều này bao gồm kích động, trạng thái lú lẫn, hôn mê, nhịp tim chậm, nhịp nhanh thất, hô hấp kiểu Cheyne-Stokes, đổi màu da, lưỡi, kết mạc và nước tiểu có màu bất thường. Việc xử trí quá liều cấp tính với Stalevo giống như quá liều cấp tính với levodopa. Bệnh nhân cần phải nhập viện và tiến hành các biện pháp hỗ trợ chung gồm rửa dạ dày tức thì và dùng các liều than hoạt lặp lại theo thời gian. Điều này có thể thúc đẩy thải trừ entacapone, đặc biệt là bằng cách giảm sự hấp thu/tái hấp thu qua đường tiêu hóa. Nên theo dõi cẩn thận các hệ thống hô hấp, tuần hoàn và thận đầy đủ và tiến hành các biện pháp hỗ trợ thích hợp. Cần bắt đầu theo dõi điện tâm đồ và theo dõi kỹ bệnh nhân về loạn nhịp có thể xảy ra. Nếu cần, nên điều trị chống loạn nhịp thích hợp. Cần xét đến khả năng bệnh nhân dùng các hoạt chất khác ngoài Stalevo. Chưa rõ giá trị của thẩm phân máu trong điều trị quá liều.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Theo hiểu biết hiện nay, các triệu chứng của bệnh Parkinson liên quan đến sự giảm dopamine ở thể vân. Dopamine không đi qua hàng rào máu-não. Levodopa – tiền chất của dopamine, đi qua hàng rào máu não và làm giảm các triệu chứng của bệnh. Vì levodopa được chuyển hóa mạnh ở ngoại biên, chỉ có một phần nhỏ liều dùng đến được hệ thần kinh trung ương khi levodopa được dùng mà không có các chất ức chế enzyme chuyển hóa.

Carbidopa và benserazide là những chất ức chế DDC ngoại biên làm giảm sự chuyển hóa levodopa thành dopamine ở ngoại biên, dẫn đến làm tăng lượng levodopa ở não. Khi sự khử carboxyl của levodopa bị giảm khi dùng phối hợp với chất ức chế DDC, có thể dùng liều levodopa thấp hơn và tỷ lệ bị phản ứng bất lợi như buồn nôn giảm đi.

Do sự ức chế khử carboxyl bởi chất ức chế DDC, COMT trở thành đường chuyển hóa chính ở ngoại biên xúc tác cho sự biến đổi levodopa thành 3-O-methyldopa (3-OMD) là một chất chuyển hóa có khả năng gây hại. Entacapone là một chất ức chế COMT chủ yếu tác động ở ngoại biên, đặc hiệu, có tính thuận nghịch, được thiết kế để dùng phối hợp với levodopa. Entacapone làm chậm sự thanh thải levodopa từ dòng máu dẫn đến làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) trong biểu đồ dược động học của levodopa. Kết quả là đáp ứng lâm sàng đối với mỗi liều levodopa tăng lên và kéo dài.

Cơ chế tác dụng:

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Hấp thu/Phân bố: Có sự thay đổi đáng kể trên từng bệnh nhân và giữa các bệnh nhân về sự hấp thu levodopa, carbidopa và entacapone. Cả levodopa và entacapone được hấp thu và thải trừ nhanh chóng. Carbidopa được hấp thu và thải trừ hơi chậm hơn levodopa. Khi được dùng riêng rẽ không có 2 hoạt chất khác, sinh khả dụng của levodopa là 15-33%, của carbidopa là 40-70% và của entacapone là 35% sau một liều uống 200 mg. Bữa ăn giàu acid amin trung tính có thể làm chậm và làm giảm sự hấp thu levodopa. Thức ăn không ảnh hưởng đáng kể đến sự hấp thu entacapone. Thể tích phân bố của cả levodopa (Vd 0,36-1,6 lít/kg) và entacapone (Vdss 0,27 lít/kg) thấp vừa phải; chưa có dữ liệu đối với carbidopa.

Levodopa gắn kết với protein huyết tương chỉ với lượng ít (khoảng 10-30%), trong khi carbidopa gắn kết khoảng 36% và entacapone gắn kết mạnh (khoảng 98%), chủ yếu là với albumin huyết thanh. Ở nồng độ điều trị, entacapone không thay thế chỗ của các hoạt chất gắn kết mạnh khác (ví dụ warfarin, acid salicylic, phenylbutazone hoặc diazepam), cũng không bị thay thế chỗ đến bất kỳ mức độ đáng kể nào bởi bất kỳ chất nào trong số này ở nồng độ điều trị hoặc cao hơn.

Chuyển hóa và thải trừ: Levodopa được chuyển hóa mạnh thành các chất chuyển hóa khác nhau, sự khử carboxyl bởi dopa decarboxylase (DDC) và O-methyl hóa bởi catechol-O-methyltranferase (COMT) là những đường quan trọng nhất.

Carbidopa được chuyển hóa thành 2 chất chuyển hóa chính được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng các hợp chất glucuronide và dạng không liên hợp. Carbidopa dạng không đổi chiếm 30% tổng lượng bài tiết trong nước tiểu.

Entacapone hầu như được chuyển hóa hoàn toàn trước khi được bài tiết qua nước tiểu (10-20%) và qua mật/phân (80-90%). Đường chuyển hóa chính là glucuronide hóa entacapone và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó là cis-isomer chiếm khoảng 5% tổng lượng trong huyết tương.

Độ thanh thải toàn phần của levodopa ở mức 0,55-1,38 lít/kg/giờ và của entacapone ở mức 0,70 lít/kg/giờ. Thời gian bán thải (t1/2) là 0,6-1,3 giờ đối với levodopa, 2-3 giờ đối với carbidopa và 0,4-0,7 giờ đối với entacapone khi mỗi thuốc được dùng riêng rẽ.

Do thời gian bán thải ngắn, không có sự tích lũy thực sự của levodopa hoặc entacapone khi dùng lặp lại.

Dữ liệu từ các nghiên cứu in vitro sử dụng các chế phẩm ở microsome (tiểu thể) gan người cho thấy là entacapone ức chế cytochrome P450 2C9 (IC50 ~ 4μM). Entacapone cho thấy ức chế yếu hoặc không ức chế các loại isoenzyme P450 khác (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A và CYP2C19) (xem phần Tương tác).

*Đặc điểm ở bệnh nhân

Người cao tuổi: Ở bệnh nhân cao tuổi dùng levodopa không có carbidopa và entacapone, sự hấp thu nhiều hơn và thải trừ chậm hơn so với bệnh nhân trẻ. Tuy nhiên, khi phối hợp với carbidopa, sự hấp thu levodopa giống nhau ở cả bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ, mặc dù diện tích dưới đường cong (AUC) vẫn cao hơn 1,5 lần ở người cao tuổi do hoạt tính của DDC bị giảm và độ thanh thải thì thấp hơn do tuổi tác. Không có sự khác biệt đáng kể về AUC của carbidopa hoặc entacapone giữa người trẻ hơn (45-64 tuổi) và người cao tuổi (65-75 tuổi).

Giới tính: Sinh khả dụng của levodopa cao hơn đáng kể ở phụ nữ so với nam giới. Trong các nghiên cứu về dược động học đối với Stalevo, sinh khả dụng của levodopa cao hơn ở phụ nữ so với nam giới, chủ yếu là do sự khác biệt về thể trọng, trong khi không có sự khác biệt về giới tính đối với carbidopa và entacapone.

Suy gan: Sự chuyển hóa của entacapone chậm ở bệnh nhân bị suy gan nhẹ đến trung bình (chỉ số Child-Pugh nhóm A và B) dẫn đến tăng nồng độ entacapone trong huyết tương ở cả 2 giai đoạn hấp thu và thải trừ (xem phần Liều lượng và Cách dùng và Chống chỉ định). Chưa có các nghiên cứu đặc hiệu về dược động học của carbidopa và levodopa trên bệnh nhân bị suy gan. Tuy nhiên cần thận trọng khi dùng Stalevo ở những bệnh nhân bị suy gan nhẹ hoặc trung bình.

Suy thận: Suy thận không ảnh hưởng đến dược động học của entacapone. Chưa có các nghiên cứu đặc hiệu về dược động học của levodopa và carbidopa trên bệnh nhân bị suy thận. Tuy nhiên có thể cần cân nhắc khoảng cách liều Stalevo dài hơn đối với bệnh nhân đang điều trị thẩm phân máu (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

Các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng đối với levodopa, carbidopa và entacapone được thử nghiệm riêng rẽ hoặc phối hợp không cho thấy nguy cơ đặc biệt nào đối với người dựa trên các nghiên cứu thường quy về dược lý an toàn, độc tính liều lặp lại, độc tính gen và khả năng gây ung thư. Trong các nghiên cứu độc tính liều lặp lại với entacapone, đã quan sát thấy thiếu máu, phần lớn có lẽ là do đặc tính chelate hóa sắt của entecapone. Về độc tính của entacapone đối với sự sinh sản, đã ghi nhận cân nặng của thai giảm và sự phát triển xương hơi chậm ở thỏ được điều trị ở mức tiếp xúc toàn thân trong phạm vi liều điều trị. Cả levodopa và dạng phối hợp carbidopa và levodopa đã gây dị dạng nội tạng và bộ xương ở thỏ.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Corn starch, croscarmellose sodium, glycerol 85%, hypromellose, magnesium stearate, mannitol, polysorbate 80, povidone, sucrose, red iron oxide, and titanium dioxide. Stalevo 50, Stalevo 100, and Stalevo 150 also contain yellow iron oxide.

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

6.4. Thông tin khác :

Chưa có thông tin.

6.5 Tài liệu tham khảo:

HDSD Thuốc Stalevo do Orion Corporation sản xuất (2014).

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM