1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Cetuximab
Phân loại: Thuốc chống ung thư. Kháng thể đơn dòng
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XC06.
Brand name: ERBITUX .
Hãng sản xuất : Merck Export GmBH
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Dung dịch tiêm truyền: hộp 1 lọ 20mL. Mỗi mL: Cetuximab 5mg.
Dung dịch dùng để tiêm truyền chứa Erbitux 5mg/ml.
Thuốc tham khảo:
| ERBITUX 5mg/ml | ||
| Mỗi ml dung dịch có chứa: | ||
| Cetuximab | …………………………. | 5 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
ERBITUX được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị ung thư đại-trực tràng di căn thuộc type KRAS tự nhiên, có biểu lộ EGFR
Dùng phối hợp với hóa trị
Dùng đơn thuần cho các bệnh nhân thất bại điều trị với các phác đồ có oxaliplatin và irinotecan và những bệnh nhân không dung nạp irinotecan.
ERBITUX được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị ung thư tế bào vảy vùng đầu và cổ
Dùng phối hợp với xạ trị khi bệnh tiến triển tại chỗ
Dùng phối hợp với phác đồ hóa trị có platinum khi bệnh tái phát và/hoặc di căn.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng:
Erbitux 5mg/ml được tiêm truyền tĩnh mạch với một bơm truyền dịch, một bình nhỏ giọt hoặc 1 bơm ống tiêm. Phải sử dụng một đường truyền riêng biệt để truyền Erbitux và đường truyền này phải được rửa sạch bằng dung dịch Natri chloride vô khuẩn 9mg/ml (NaCl 0.9%) khi kết thúc truyền thuốc.
Erbitux 5mg/ml là một dung dịch không màu.
Erbitux 5mg/ml tương hợp với:
Các loại túi PE (polyethylene), EVA (ethyl vinyl acetate) hoặc PVC (polyvinyl chloride),
Các loại bộ dây truyền PE, EVA, PVC, TP (polyolefine thermoplast) hoặc PUR (polyurethane),
Các loại bơm tiêm PP (polypropylene) dùng cho bơm ống tiêm.
Erbitux không chứa bất cứ chất bảo quản kháng khuẩn hoặc chất kìm khuẩn. Vì vậy phải bảo đảm xử lý vô khuẩn khi chuẩn bị truyền thuốc. Khuyến cáo phải dùng ngay sau khi mở lọ thuốc.
Chuẩn bị Erbitux 5mg/ml như sau:
Khi sử dụng với một bơm tiêm truyền hoặc một bình nhỏ giọt (pha loãng với dung dịch NaCl 9mg/ml (0.9%): Lấy một túi NaCl 0.9% với thể tích vừa đủ. Tính toán thể tích Erbitux cần thiết. Dùng một ống tiêm và kim tiêm vô khuẩn thích hợp rút ra một lượng vừa đủ dung dịch NaCl 0.9%. Lấy một ống tiêm và kim tiêm khác. Rút một lượng Erbitux cần thiết từ lọ thuốc. Bơm lượng Erbitux này vào túi NaCl 0.9% đã chuẩn bị. Lặp lại động tác này cho đến khi có được thể tích Erbitux đã tính toán. Nối hệ thống dây truyền vào và đuổi khí trong dây truyền bằng dung dịch Erbitux đã pha loãng trước khi truyền. Dùng một bình nhỏ giọt hoặc một bơm truyền để truyền thuốc. Lắp đặt và kiểm soát tốc độ truyền như đã giải thích ở trên.
Khi sử dụng với một bơm tiêm truyền hoặc một bình nhỏ giọt (không pha loãng): Tính toán liều Erbitux cần thiết. Dùng một ống tiêm thích hợp (tối thiểu là 50 ml) và gắn vào một kim tiêm thích hợp rút một lượng Erbitux cần thiết từ lọ thuốc. Bơm lượng Erbitux này vào một túi hoặc một bình chứa đã hút chân không vô khuẩn. Lặp lại động tác này cho đến khi có được thể tích Erbituxđã tính toán. Nối hệ thống dây truyền và đuổi khí trong dây truyền với dung dịch Erbitux trước khi truyền. Dùng một bình nhỏ giọt hoặc một bơm tiêm truyền để truyền thuốc. Thiết lập và kiểm soát tốc độ truyền như đã giải thích ở trên.
Khi sử dụng với một bơm ống tiêm: Tính toán liều Erbitux cần thiết. Lấy một ống tiêm và kim tiêm rút một lượng Erbitux cần thiết từ lọ chứa. Lấy kim tiêm ra và đặt ống tiêm vào hệ thống bơm. Nối dây truyền vào hệ thống bơm, thiết lập và kiểm soát tốc độ truyền như đã giải thích ở trên và bắt đầu truyền sau khi đã đuổi khí trong dây truyền bằng Erbitux hoặc dung dịch NaCl 0.9% vô khuẩn. Nếu cần thiết, lặp lại động tác này cho đến khi thể tích Erbitux đã tính toán được truyền hết.
Liều dùng:
Erbitux phải được sử dụng dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng thuốc chống ung thư. Cần phải theo dõi chặt chẽ trong suốt thời gian truyền Erbitux và cho đến ít nhất 1 giờ sau khi kết thúc việc truyền thuốc. Phải sẵn sàng các phương tiện hồi sức.
Trước khi truyền lần đầu, phải cho bệnh nhân sử dụng trước thuốc kháng histamine và corticosteroid ít nhất 1 giờ trước khi tiêm truyền cetuximab. Các thuốc sử dụng trước này được khuyến cáo dùng trước cho tất cả các lần truyền Erbitux tiếp theo.
Trong tất cả các chỉ định, Erbitux được dùng 1 lần mỗi tuần. Liều khởi đầu nên truyền chậm và tốc độ truyền không được vượt quá 5 mg/phút (xem phần Cảnh báo). Liều đầu tiên là 400 mg Erbitux/m2 bề mặt cơ thể với thời gian truyền được khuyến cáo là 120 phút. Tất cả những liều truyền hàng tuần tiếp theo là 250 mg/m2 bề mặt cơ thể với thời gian truyền được khuyến cáo là 60 phút. Tốc độ truyền tối đa không quá 10 mg/phút.
Ung thư đại-trực tràng: Đối với những bệnh nhân ung thư đại-trực tràng di căn, Erbitux được sử dụng phối hợp với hóa trị hoặc đơn trị. Cần phải có bằng chứng về tình trạng RAS (KRAS và NRAS) tự nhiên trước khi khởi đầu điều trị với Erbitux. Tình trạng đột biến phải được xác định bởi phòng thí nghiệm có kinh nghiệm sử dụng phương pháp xét nghiệm đã được thẩm định để phát hiện KRAS và NRAS (exon 2, 3 và 4) đột biến.
Đối với liều dùng hoặc thay đổi liều khuyến cáo của các thuốc hóa trị dùng phối hợp, nên tham khảo thông tin sản phẩm của những thuốc này. Không được dùng các thuốc hóa trị sớm hơn 1 giờ sau khi kết thúc truyền Erbitux.
Khuyến cáo tiếp tục điều trị Erbitux cho đến khi bệnh tiến triển.
Ung thư tế bào vảy vùng đầu và cổ: Điều trị đồng thời Erbitux với xạ trị đối với những bệnh nhân bị ung thư tế bào vảy vùng đầu và cổ tiến triển tại chỗ. Nên bắt đầu điều trị Erbitux 1 tuần trước khi xạ trị và tiếp tục điều trị với Erbitux cho đến khi kết thúc đợt xạ trị.
Đối với những bệnh nhân bị ung thư tế bào vảy vùng đầu và cổ tái phát và/hoặc di căn, Erbitux được sử dụng phối hợp với các phác đồ hóa trị có platinum và sau đó duy trì bằng Erbitux cho đến khi bệnh tiến triển. Không được sử dụng hóa trị sớm hơn 1 giờ sau khi kết thúc điều trị bằng Erbitux.
Dân số đặc biệt: Cho đến nay, các nghiên cứu chỉ được thực hiện trên các bệnh nhân có chức năng gan, thận tốt (xem mục Cảnh báo).
Cetuximab vẫn chưa được nghiên cứu ở các bệnh nhân bị rối loạn huyết học tồn tại trước đó (xem mục Cảnh báo).
Người già: Không cần điều chỉnh liều ở người già, nhưng kinh nghiệm dùng thuốc này ở người già ≥ 75 tuổi còn hạn chế.
Trẻ em: Hiệu quả của cetuximab ở bệnh nhân nhi dưới 18 tuổi chưa được chứng minh. Sử dụng cetuximab trong các chỉ định đã được phê duyệt không có giá trị ở trẻ em.
4.3. Chống chỉ định:
Không dùng Erbitux ở những bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với cetuximab (độ 3 hoặc 4 theo Tiêu chuẩn thuật ngữ thường gặp về các biến cố bất lợi của Viện ung thư Quốc gia Hoa kỳ – CTCAE).
Hóa trị phối hợp Erbitux với oxaliplatin là chống chỉ định cho những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn (mCRC) có RAS đột biến hoặc mCRC với tình trạng RAS chưa được biết.
Trước khi bắt đầu điều trị phối hợp, phải lưu ý xem có chống chỉ định điều trị cùng lúc với các thuốc hóa trị hoặc với xạ trị hay không.
4.4 Thận trọng:
Phản ứng liên quan đến tiêm truyền, bao gồm phản ứng phản vệ: Phản ứng nghiêm trọng liên quan đến tiêm truyền, bao gồm các phản ứng phản vệ, có thể thường xảy ra, trong vài trường hợp có thể gây chết. Khi xảy ra phản ứng liên quan đến tiêm truyền nghiêm trọng cần ngay lập tức và vĩnh viễn ngưng sử dụng cetuximab và có thể cần điều trị cấp cứu. Một vài trong số những phản ứng này có thể là phản ứng có bản chất phản vệ hoặc phản ứng giả phản vệ hoặc điển hình của hội chứng phóng thích cytokine (CRS). Các triệu chứng này có thể xảy ra trong lần tiêm truyền đầu tiên và cho đến nhiều giờ sau đó hoặc trong những lần tiêm truyền tiếp theo. Khuyến cáo nên cảnh báo bệnh nhân về khả năng có thể xảy ra phản ứng muộn này và hướng dẫn họ liên hệ ngay với bác sĩ nếu xảy ra các phản ứng hay dấu hiệu liên quan đến phản ứng tiêm truyền. Các triệu chứng có thể bao gồm co thắt phế quản, mày đay, tăng hay hạ huyết áp, bất tỉnh hoặc sốc. Trong vài trường hợp hiếm, đã quan sát thấy đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim hoặc ngưng tim.
Các phản ứng phản vệ có thể xảy ra sớm trong vòng vài phút của lần tiêm truyền đầu tiên do hình thành kháng thể IgE phản ứng chéo với cetuximab. Những phản ứng này thường kèm với co thắt phế quản và mày đay. Chúng có thể xuất hiện dù đã dùng các thuốc sử dụng trước.
Nguy cơ gặp phản ứng phản vệ tăng cao ở bệnh nhân có tiền sử dị ứng vớt thịt đỏ hoặc rệp cắn hoặc dương tính với xét nghiệm kháng thể IgE kháng cetuximab (α-1-3-galactose). Đối với những bệnh nhân này, chỉ nên sử dụng cetuximab sau khi đã đánh giá cẩn thận lợi ích/nguy cơ, bao gồm các điều trị thay thế, và chỉ sử dụng dưới sự giám sát chặt chẽ của người đã được huấn luyện và có sẵn các thiết bị hồi sức.
Liều đầu tiên nên được truyền chậm và tốc độ không được vượt quá 5mg/phút trong khi các dấu hiệu sống phải được theo dõi kỹ trong ít nhất hai giờ. Nếu trong suốt lần truyền đầu tiên, một phản ứng liên quan đến tiêm truyền xảy ra trong vòng 15 phút đầu, nên ngưng truyền thuốc. Nên đánh giá lợi ích/nguy cơ cẩn thận bao gồm đánh giá xem bệnh nhân có thể hình thành kháng thể IgE trước khi tiến hành lần tiêm truyền tiếp theo.
Nếu phản ứng liên quan đến tiêm truyền xảy ra muộn trong khi tiêm truyền hay trong lần tiêm truyền tiếp theo, việc xử trí sẽ tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của nó:
a) Mức 1: Tiếp tục tiêm truyền chậm dưới sự giám sát chặt chẽ.
b) Mức 2: Tiếp tục tiêm truyền chậm và ngay lập tức điều trị triệu chứng.
c) Mức 3 và 4: Ngưng tiêm truyền ngay lập tức, điều trị triệu chứng mạnh và chống chỉ định sử dụng cetuximab sau đó.
Một hội chứng phóng thích cytokine (CRS) đặc hiệu xảy ra trong vòng một giờ sau khi tiêm truyền và thường ít kèm theo co thắt phế quản và mày đay. CRS thường nghiêm trọng nhất khi liên quan đến lần tiêm truyền đầu tiên.
Các phản ứng liên quan đến tiêm truyền nhẹ hoặc trung bình là rất thường xảy ra bao gồm các triệu chứng như sốt, ớt lạnh, chóng mặt hoặc khó thở mà xảy ra trong mối liên hệ chặt chẽ đến thời gian chủ yếu với lần tiêm truyền cetuximab đầu tiên.
Nếu bệnh nhân bị phản ứng liên quan đến tiêm truyền truyền mức độ nhẹ hoặc trung bình, có thể giảm tốc độ truyền. Khuyến cáo nên duy trì tốc độ truyền thấp hơn cho những lần truyền sau.
Đã có những báo cáo về những phản ứng nghiêm trọng liên quan đến tiêm truyền ở bệnh nhân điều trị bằng Erbitux. Những triệu chứng thường xảy ra trong lần truyền đầu tiên và tối đa là 1 giờ sau khi kết thúc việc tiêm truyền, nhưng có thể xảy ra sau nhiều giờ hơn hoặc ở những lần truyền sau. Khuyến cáo nên cảnh báo bệnh nhân về khả năng có thể xảy ra phản ứng muộn này và hướng dẫn họ liên hệ ngay với bác sĩ nếu các triệu chứng của phản ứng liên quan đến tiêm truyền xảy ra. Cần thiết phải giám sát chặt chẽ các bệnh nhân, đặc biệt là trong suốt lần tiêm truyền đầu tiên. Khuyến cáo lưu ý đặc biệt đối với bệnh nhân có tình trạng cơ năng kém và bệnh lý tim phổi trước đó.
Rối loạn hô hấp: Các trường hợp bị bệnh phổi mô kẽ đã được báo cáo với phần lớn những bệnh nhân từ dân số Nhật Bản. Nếu bệnh nhân được chẩn đoán là bệnh phổi mô kẽ thì nên ngưng điều trị Erbitux và phải tiến hành điều trị thích hợp bệnh lý phổi này.
Phản ứng ngoài da: Tác dụng phụ chủ yếu của cetuximab là phản ứng ngoài da mà có thể trở nên nghiêm trọng, đặc biệt trong liệu pháp phối hợp với hóa trị. Nguy cơ của nhiễm trùng thứ cấp (chủ yếu là do vi khuẩn) tăng lên và đã có các báo cáo về các trường hợp mắc hội chứng chốc đầu do staphylococcus, viêm mạc hoại tử và nhiễm khuẩn huyết, trong một số trường hợp có thể gây tử vong.
Phản ứng ngoài da là rất phổ biến và có thể dẫn đến gián đoạn hoặc ngừng điều trị. Theo hướng dẫn thực hành lâm sàng để phòng tránh thì nên xem xét việc uống tetracyclines (6-8 tuần) và bôi ngoài da kem hydrocortisone 1% có giữ ẩm. Corticosteroids dùng ngoài có tác dụng từ trung bình đến cao hoặc tetracyclines đường uống đã được sử dụng để điều trị các phản ứng ngoài da.
Nếu bệnh nhân bị những phản ứng ngoài da nghiêm trọng (≥ độ 3, theo Tiêu chuẩn thuật ngữ thường gặp về các biến cố bất lợi của Viện ung thư Quốc gia Hoa kỳ – CTCAE), nên ngừng việc điều trị Erbitux. Việc điều trị chỉ có thể bắt đầu lại nếu phản ứng ngoài da được xử lý xuống còn độ 2. Nếu phản ứng ngoài da nghiêm trọng xảy ra lần đầu, việc điều trị có thể bắt đầu lại mà không cần thay đổi liều lượng.
Nếu phản ứng ngoài da nghiêm trọng xảy ra lần thứ hai hoặc thứ ba, phải tiếp tục ngừng điều trị Erbitux. Chỉ bắt đầu điều trị lại bằng Erbitux với liều thấp hơn (200 mg/m2 bề mặt cơ thể sau tai biến lần hai và 150 mg/m2 sau tai biến lần ba) nếu các phản ứng ngoài da được xử lý xuống còn độ 2.
Nếu phản ứng ngoài da nghiêm trọng xảy ra đến lần thứ tư hoặc các phản ứng này không được xử lý xuống đến độ 2 trong khi ngừng điều trị Erbitux thì phải dừng vĩnh viễn việc điều trị Erbitux.
Rối loạn điện giải: Thường xảy ra giảm liên tục nồng độ magie trong huyết thanh và có thể gây giảm magie máu nghiêm trọng. Tình trạng này có thể hồi phục sau khi ngừng điều trị Erbitux. Ngoài ra, có thể xảy ra giảm kali máu do tiêu chảy. Giảm can-xi trong máu có thể xảy ra, đặc biệt trong điều trị phối hợp với phác đồ hóa trị có platinum, tần xuất giảm can-xi máu nghiêm trọng có thể tăng.
Khuyến cáo nên xác định nồng độ điện giải huyết thanh trước và định kỳ trong thời gian điều trị bằng Erbitux. Nên bù điện giải thích hợp.
Giảm bạch cầu đa nhân trung tính và biến chứng nhiễm trùng liên quan: Bệnh nhân được điều trị bằng Erbitux phối hợp với hóa trị có platinum sẽ có nguy cơ cao bị giảm bạch cầu đa nhân trung tính nghiêm trọng, tình trạng này có thể dẫn đến các biến chứng nhiễm trùng tiếp theo như sốt giảm bạch cầu, viêm phổi hoặc nhiễm trùng. Nên theo dõi cẩn thận những bệnh nhân này, đặc biệt là những người có sang thương ngoài da, viêm niêm mạc hay tiêu chảy vì dễ bị nhiễm trùng hơn.
Các rối loạn tim mạch: Sự gia tăng tần suất các trường hợp biến cố tim mạch nặng và đôi khi gây tử vong và các trường hợp tử vong do điều trị đã được quan sát thấy trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư tế bào vảy đầu và cổ và ung thư đại trực tràng. Trong vài nghiên cứu mối liên quan với tuổi ≥ 65 hoặc tổng trạng được ghi nhận. Khi kê đơn Erbitux, nên lưu ý đến tình trạng tim mạch và tổng trạng của bệnh nhân và các hoạt chất gây độc trên tim mạch được sử dụng đồng thời như fluoropyrimidines.
Tổn thương mắt: Các trường hợp viêm giác mạc và viêm loét giác mạc đã được báo cáo khi sử dụng cetuximab. Khuyến cáo những bệnh nhân có dấu hiệu và triệu chứng viêm giác mạc cấp tính hoặc trở nên xấu đi: viêm mắt, chảy nước mắt, nhạy cảm với ánh sáng, nhìn mờ, đau mắt và/hoặc đỏ mắt nên đến gặp bác sỹ nhãn khoa.
Nếu được chẩn đoán là viêm giác mạc, nên cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích và rủi ro khi tiếp tục điều trị. Nếu được chẩn đoán là viêm loét giác mạc thì việc điều trị với cetuximab cần được gián đoạn hoăc ngừng.
Khuyến cáo nên đặc biệt chú ý tới những bệnh nhân có tiền sử viêm giác mạc, viêm loét giác mạc hoặc mắt khô nặng. Sử dụng kính áp tròng cũng có thể là một yếu tố nguy cơ gây viêm loét giác mạc.
Bệnh nhân ung thư đại trực tràng có gen RAS đột biến: Erbitux không nên sử dụng điều trị cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng có gen RAS đột biến hoặc bệnh nhân mà tình trạng RAS của bướu chưa xác định. Kết quả từ những nghiên cứu lâm sàng cho thấy sự cân bằng giữa lợi ích – nguy cơ âm tính ở bệnh nhân có RAS đột biến. Đặc biệt, khi kết hợp với truyền tĩnh mạch liên tục 5-fluorouracil/folinic acid + oxaliplatin cho thấy tác động tiêu cực trên PFS và OS ở những bệnh nhân này.
Kết quả tương tự cũng được báo cáo khi cetuximab được dùng như thuốc thêm vào với liệu pháp phối hợp XELOX + bevacizumab (CAIRO2). Tuy nhiên, trong nghiên cứu này đã chứng minh không có hiệu quả tích cực trên PFS hoặc OS ở các bệnh nhân có KRAS tự nhiên.
Phối hợp điều trị: Khi phối hợp điều trị giữa Erbitux và các thuốc hóa trị, nên tham khảo thông tin sản phẩm của những thuốc này. Hiện tại chỉ có ít kinh nghiệm về việc sử dụng Erbitux phối hợp với xạ trị trong điều trị ung thư đại-trực tràng.
Các trường hợp đặc biệt: Cho đến nay, các nghiên cứu chỉ được thực hiện ở những bệnh nhân có chức năng gan, thận tốt (creatinine huyết thanh ≤ 1,5 lần, các men transaminase ≤ 5 lần và bilirubin trong máu ≤ 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường). Erbitux chưa được nghiên cứu ở các bệnh nhân bị một hoặc nhiều các thông số xét nghiệm bất thường sau: hemoglobin < 9 g/dl; số lượng bạch cầu < 3.000/mm3, số lượng tuyệt đối của bạch cầu đa nhân trung tính < 1.500/mm3, tiểu cầu < 100.000/mm3.
Có rất ít kinh nghiệm trong sử dụng cetuximab phối hợp với xạ trị trong điều trị ung thư đại trực tràng.
Trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của cetuximab ở bệnh nhân nhi dưới 18 tuổi chưa được chứng minh. Không có dấu hiệu an toàn được xác định cho bệnh nhi từ báo cáo nghiên cứu phase I.
Người già: Không cần điều chỉnh liều ở người già, nhưng kinh nghiệm dùng thuốc này ở người già ≥ 75 tuổi còn hạn chế.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Không có nghiên cứu ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc được thực hiện. Nếu những bệnh nhân điều trị có triệu chứng ảnh hưởng đến khả năng tập trung và phản xạ, được khuyến cáo không nên lái xe và vận hành máy móc đến khi tác dụng phụ giảm.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: D
US FDA pregnancy category: C
Thời kỳ mang thai:
EGFR có liên quan đến sự phát triển phôi thai. Các nghiên cứu hạn chế ở động vật cho thấy cetuximab qua được nhau thai và các kháng thể IgG1 khác cũng qua được hàng rào nhau thai. Những dữ liệu trên động vật cho thấy không có bằng chứng cetuximab gây quái thai. Tuy nhiên các tác giả thấy có sự tăng tỷ lệ sẩy thai phụ thuộc liều. Hiện tại chưa có những dữ liệu đầy đủ về ảnh hưởng của cetuximab đến phụ nữ có thai. Các nhà nghiên cứu khuyến cáo là chỉ nên sử dụng cetuximab cho phụ nữ có thai hoặc cho bất cứ phụ nữ nào không áp dụng đầy đủ các biện pháp tránh thai nếu như điều này có lợi nhiều hơn so với nguy cơ cho thai nhi.
Không có dữ liệu về ảnh hưởng của cetuximab lên khả năng sinh sản của người. Ảnh hưởng lên khả năng sinh sản ở nam và nữ chưa được đánh giá trong phạm vi các nghiên cứu động vật chính thức.
Thời kỳ cho con bú:
Cũng không nên cho con bú trong quá trình điều trị bằng cetuximab và cho đến 2 tháng sau liều cetuximab cuối cùng, bởi vì hiện nay chưa biết được cetuximab có tiết qua sữa hay không.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Tác dụng phụ chủ yếu của cetuximab là phản ứng ngoài da xảy ra ở trên 80% bệnh nhân, hạ magie huyết xảy ra ở trên 10% bệnh nhân và phản ứng liên quan đến tiêm truyền xảy ra với triệu chứng từ nhẹ tới trung bình ở trên 10% bệnh nhân và với triệu chứng nặng ở trên 1% bệnh nhân.
Những tác dụng phụ được liệt kê dưới đây có thể xảy ra khi điều trị với Erbitux.
Những định nghĩa về thuật ngữ tần suất sau đây được sử dụng cho các tác dụng phụ: Rất thường gặp (≥ 1/10), Thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10), Ít gặp (≥ 1/1000 đến < 1/100), Hiếm gặp (≥ 1/10000 đến < 1/1000), Rất hiếm gặp (< 1/10000), Không rõ tần suất (không thể ước tính tần suất từ những dữ liệu có sẵn).
Dấu sao (*) chỉ những thông tin bổ sung vào các tác dụng ngoại ý tương ứng được cung cấp bên dưới.
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Rất thường gặp: Hạ magie huyết (xem mục Cảnh báo)
Thường gặp: Mất nước, đặc biệt thứ phát sau tiêu chảy hoặc viêm niêm mạc; giảm can-xi trong máu, chán ăn có thể dẫn đến sút cân (xem mục Cảnh báo)
Rối loạn hệ thống thần kinh:
Thường gặp: Nhức đầu
Không rõ tần suất: Viêm màng não vô khuẩn
Rối loạn mắt:
Thường gặp: Viêm kết mạc
Ít gặp: Viêm củng mạc, viêm giác mạc
Rối loạn mạch máu: Ít gặp: Huyết khối tĩnh mạch sâu
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất:
Ít gặp: Thuyên tắc phổi
Hiếm gặp: Bệnh phổi mô kẽ
Rối loạn hệ tiêu hóa: Thường gặp: Tiêu chảy, buồn nôn, nôn ói
Rối loạn hệ gan mật: Rất thường gặp: Tăng men gan (ASAT, ALAT, AP)
Rối loạn da và mô dưới da:
Rất thường gặp: Phản ứng ngoài da*
Không rõ tần suất: Bội nhiễm sang thương ngoài da*
Rất hiếm gặp: Hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử biểu bì nhiễm độc.
Các rối loạn toàn thân và tình trạng liên quan đến vị trí tiêm thuốc:
Rất thường gặp: Các phản ứng liên quan đến tiêm truyền* từ nhẹ đến trung bình, viêm niêm mạc, nặng trong vài trường hợp. Viêm niêm mạc có thể dẫn đến hiện tượng chảy máu mũi
Thường gặp: Các phản ứng liên quan đến tiêm truyền* nghiêm trọng, trong vài trường hợp gây chết; mệt mỏi
Thông tin bổ sung: Nói chung, không có những khác biệt về lâm sàng liên quan đến giới tính.
Các phản ứng ngoài da: Các phản ứng ngoài da có thể tiến triển trên 80% bệnh nhân, chủ yếu hiện diện dưới dạng các sẩn dạng mụn trứng cá và/hoặc với tần suất ít hơn có thể gặp ở dạng sẩn ngứa, khô da, bong vảy, rụng tóc hoặc rụng móng. Khoảng 15% phản ứng ngoài da là nghiêm trọng, bao gồm những trường hợp hoại tử da. Đa phần các phản ứng ngoài da xảy ra trong vòng 3 tuần đầu điều trị. Nói chung các rối loạn này có thể điều trị khỏi mà không để lại di chứng gì sau khi ngưng thuốc nếu có điều chỉnh liều theo khuyến cáo (xem thêm Cảnh báo).
Những sang thương ngoài da do Erbitux có thể làm bệnh nhân dễ bị bội nhiễm (ví dụ bội nhiễm S.aureus), có thể dẫn đến những biến chứng tiếp theo như viêm mô tế bào, viêm tấy hoặc có khả năng dẫn đến tử vong, dẫn đến hội chứng chốc đầu do staphylococcus hoặc nhiễm trùng.
Điều trị phối hợp: Khi phối hợp điều trị Erbitux với các thuốc hóa trị, cần quan tâm đến thông tin sản phẩm của các thuốc hóa trị này.
Khi phối hợp điều trị Erbitux với phác đồ hóa trị có platinum, tần suất bị giảm bạch cầu nghiêm trọng hoặc giảm bạch cầu đa nhân trung tính nghiêm trọng tăng lên, và do đó có thể dẫn đến tỉ lệ mắc các biến chứng nhiễm trùng như giảm bạch cầu trung tính có sốt, viêm phổi và nhiễm trùng máu cao hơn so với chỉ hóa trị đơn thuần với phác đồ có platinum (xem thêm Cảnh báo).
Khi phối hợp điều trị Erbitux với fluoropyrimidines, tần suất bị thiếu máu cục bộ cơ tim kể cả nhồi máu cơ tim và suy tim sung huyết cũng như tần suất bị hội chứng tay-chân (lòng bàn tay, lòng bàn chân bị đỏ do loạn dưỡng) tăng hơn so với chỉ dùng fluoropyrimidines đơn thuần.
Khi phối hợp điều trị cetuximab với xạ trị tại chỗ vùng đầu cổ, ngoài tác dụng phụ của thuốc này còn có thể các tác dụng phụ của xạ trị tại chỗ (viêm mô tế bào, viêm da do xạ, khó nuốt hoặc giảm bạch cầu, mà chủ yếu là giảm bạch cầu lymphô). Trong một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng với 424 bệnh nhân, tỷ lệ viêm da do xạ cấp tính nghiêm trọng cũng như viêm da trễ do xạ ở những bệnh nhân được xạ trị phối hợp với Erbitux hơi cao hơn so với những bệnh nhân được xạ trị đơn thuần.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Khi phối hợp điều trị Erbitux với các phác đồ hóa trị có platinum, tần suất bị giảm bạch cầu nghiêm trọng hoặc giảm bạch cầu đa nhân trung tính nghiêm trọng tăng lên, và như thế sẽ đưa đến tỷ lệ bị các biến chứng nhiễm trùng như giảm bạch cầu có sột, viêm phổi và nhiễm trùng máu cao hơn so với chỉ hóa trị đơn thuần với phác đồ có platinum (xem thêm Cảnh báo).
Khi điều trị phối hợp Erbitux với fluoropyrimidines, tần suất bị thiếu máu cục bộ cơ tim kề cả nhồi máu cơ tim và suy tim sung huyết cũng như tần suất bị hội chứng tay-chân (lòng bàn tay, lòng bàn chân bị đỏ do loạn dưỡng) cũng tăng hơn so với chỉ dùng fluoropyrimidines đơn thuần.
Một nghiên cứu chính thức về tương tác thuốc với irinotecan ở người cho thấy không có sự thay đổi về dược động học ở cả 2 thuốc này. Những dữ liệu lâm sàng cho thấy không ảnh hưởng đến tính an toàn của Erbitux. Hiện tại chưa có nghiên cứu nào khác về tính tương tác ở người với thuốc Erbitux.
Kết hợp với capecitabine và oxaliplatin (XELOX) tần suất tiêu chảy nặng có thể tăng lên.
4.9 Quá liều và xử trí:
Cho đến nay, có ít kinh nghiệm khi sử dụng liều đơn > 400 mg/m2 bề mặt cơ thể hoặc liều dùng hàng tuần > 250 mg/m2 bề mặt cơ thể. Trong các nghiên cứu lâm sàng với liều lên đến 700mg/m2 dùng 2 tuần 1 lần dữ liệu an toàn phù hợp với dữ liệu được mô tả trong mục Tác dụng ngoại ý.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Trong cả thử nghiệm in vitro và in vivo, cetuximab ức chế sự tăng sinh tế bào bướu có biểu lộ EGFR ở người và gây ra sự chết tế bào theo lập trình. In vitro, cetuximab ức chế sản xuất các yếu tố sinh mạch và ức chế sự di cư các tế bào nội mô. In vivo, cetuximab ức chế biểu lộ yếu tố tăng sinh mạch do tế bào bướu và làm giảm sự thành lập các mạch máu mới và di căn.
Ung thư đại-trực tràng
Xét nghiệm chẩn đoán hóa mô miễn dịch (EGFR pharmDxTM) được dùng để phát hiện sự biểu lộ EGFR trong các tế bào bướu. Một khối u được xem là có biểu lộ EGFR khi một tế bào được nhuộm có thể được xác định. Khoảng 75% bệnh nhân ung thư đại-trực tràng di căn được tầm soát trong các thử nghiệm lâm sàng có khối u biểu lộ EGFR và vì thế được xem là thích hợp để điều trị bằng cetuximab. Hiệu quả và an toàn của cetuximab trong điều trị các bệnh nhân có khối u chưa xác định tình trạng EGFR vẫn chưa được ghi nhận.
Các dữ liệu nghiên cứu cho thấy bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn thuộc type RAS đột biến không có khả năng có lợi cao khi được điều trị bằng cetuximab hoặc bằng cetuximab phối hợp với hóa trị và khi thêm vào FOLFOX4 đã cho thấy hiệu quả âm tính có ý nghĩa trên thời gian sống còn không tiến triển.
Đã có 5 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng và nhiều nghiên cứu hỗ trợ nghiên cứu sử dụng cetuximab đơn độc hoặc phối hợp với hóa trị. Năm nghiên cứu ngẫu nhiên này nghiên cứu tổng cộng 3734 bệnh nhân ung thư đại-trực tràng di căn, những bệnh nhân này đều có biểu lộ EGFR và có chỉ số hoạt động cơ năng ECOG ≤ 2. Đa số bệnh nhân có chỉ số hoạt động cơ năng ECOG ≤ 1. Trong tất cả các nghiên cứu, cetuximab được sử dụng như mô tả trong mục Liều lượng và Cách dùng.
Tình trạng KRAS được nhận thấy là một yếu tố tiên đoán để điều trị bằng cetuximab trong 4 nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006, và CA225025). Tình trạng đột biến gen KRAS xảy ra ở 2072 bệnh nhân. Các phân tích sâu hơn đã được thực hiện trên nghiên cứu EMR 62 202-047, trong đó tình trạng đột biến của các gen RAS (NRAS và KRAS) cũng được xác định hơn là chỉ xác định KRAS exon 2. Chỉ có trong nghiên cứu EMR 62 202-007 là không thể tiến hành phân tích.
Cetuximab phối hợp với hóa trị
Nghiên cứu EMR 62 202-013: Nghiên cứu ngẫu nhiên này bao gồm những bệnh nhân ung thư đại-trực tràng di căn mà trước đó chưa được điều trị tình trạng di căn. Nghiên cứu so sánh giữa sự phối hợp cetuximab & irinotecan 5 fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI) truyền tĩnh mạch (599 bệnh nhân) và chỉ dùng hóa trị đơn thuần với cùng phác đồ trên (599 bệnh nhân). Tỷ lệ bệnh nhân có khối bướu type KRAS tự nhiên từ dân số thử nghiệm chung là 63%.
Để đánh giá tình trạng RAS, các đột biến khác hơn là những đột biến trên exon 2 của gen KRAS đã được xác định từ tất cả những mẫu bướu có thể đánh giá được trong dân số KRAS tự nhiên. Dân số RAS đột biến bao gồm những bệnh nhân KRAS exon 2 đột biến đã biết và thêm những bệnh nhân được xác định RAS đột biến.
Các dữ liệu về hiệu quả điều trị từ nghiên cứu này được tóm tắt trong bảng dưới đây:
Nhóm dân số RAS tự nhiên được dùng kết hợp cetuximab với irinotecan và 5 fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI) truyền tĩnh mạch giúp cải thiện có ý nghĩa thời gian sống còn toàn bộ, thời gian sống bệnh không tiến triển và tỉ lệ đáp ứng khách quan.
Bệnh nhân có khối u dạng KRAS tự nhiên và chỉ số hoạt động cơ năng ECOG > 2 hoặc những người ≥ 65 tuổi, khi sử dụng kết hợp cetuximab với FOLFIRI, không thấy có lợi ích trong thời gian sống còn toàn bộ.
Nghiên cứu EMR 62 202-047: Nghiên cứu ngẫu nhiên này bao gồm những bệnh nhân ung thư đại-trực tràng di căn mà trước đó chưa được điều trị tình trạng di căn. Nghiên cứu này so sánh giữa sự phối hợp cetuximab với oxaliplatin 5 fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4) truyền tĩnh mạch liên tục (169 bệnh nhân) và chỉ dùng hóa trị đơn thuần với cùng phác đồ trên (168 bệnh nhân). Tỷ lệ bệnh nhân có khối bướu type KRAS tự nhiên từ dân số chung là 57%.
Để đánh giá tình trạng RAS, các đột biến khác hơn là những đột biến trên exon 2 của gen KRAS đã được xác định từ tất cả những mẫu bướu có thể đánh giá được trong dân số KRAS exon 2 tự nhiên. Dân số RAS đột biến bao gồm những bệnh nhân KRAS đột biến đã biết và thêm những bệnh nhân được xác định RAS đột biến.
Các dữ liệu về hiệu quả điều trị từ nghiên cứu này được tóm tắt trong bảng dưới đây:
Đặc biệt tác động tiêu cực của việc sử dụng thêm cetuximab trong dân số có RAS đột biến đã được quan sát.
FIRE-3 (Điều trị bước một phối hợp cetuximab với FOLFIRI): Thử nghiệm FIRE-3 là một thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm pha 3, đối đầu dùng 5-FU, folinic acid và irinotecan (FOLFIRI) phối hợp với cetuximab hoặc bevacizumab trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn với KRAS exon 2 tự nhiên. Tình trạng RAS có thể đánh giá được trên mẫu bướu của 407 bệnh nhân KRAS exon 2 tự nhiên phản ánh 69% trên tổng dân số bệnh nhân KRAS exon 2 tự nhiên (592 bệnh nhân). Trong số đó, 342 bệnh nhân có bướu RAS tự nhiên trong khi RAS đột biến được phát hiện ở 65 bệnh nhân. Dân số RAS đột biến bao gồm 65 bệnh nhân này cùng với 113 bệnh nhân bướu KRAS exon 2 đột biến được điều trị trước khi việc tuyển bệnh của nghiên cứu được giới hạn ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn KRAS exon 2 tự nhiên.
Các dữ liệu về hiệu quả điều trị từ nghiên cứu này được tóm tắt trong bảng dưới đây:
Nghiên cứu CA225006: Nghiên cứu ngẫu nhiên này bao gồm những bệnh nhân ung thư đại-trực tràng di căn đã được điều trị tình trạng di căn ngay từ đầu bằng phối hợp oxaliplatin fluoropyrimidine, so sánh phối hợp Cetuximab và irinotecan (648 bệnh nhân) với điều trị bằng irinotecan đơn thuần (650 bệnh nhân). Sau khi bệnh tiến triển, việc điều trị bằng thuốc kháng thụ thể EGFR được sử dụng cho 50% bệnh nhân phối hợp trong phác đồ irinotecan đơn thuần.
Ở nhóm dân số thử nghiệm chung, không kể tình trạng KRAS, kết quả được báo cáo đối với cetuximab irinotecan (648 bệnh nhân) so với dùng đơn thuần irrinotecan (650 bệnh nhân) là: trung vị thời gian sống còn toàn bộ (OS) là 10,71 so với 9,99 tháng (HR 0,98), trung vị thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) 4,0 so với 2,6 tháng (HR 0,69) và tỉ lệ đáp ứng khách quan (ORR) 16,4% so với 4,2%.
Với tình trạng KRAS, mẫu bướu chỉ có từ 23% bệnh nhân (300/1298). Từ dân số được đánh giá KRAS 64% bệnh nhân (192) có khối bướu type KRAS tự nhiên và 108 bệnh nhân có gen KRAS đột biến. Dựa trên dữ liệu này và vì sự xem xét độc lập về các dữ liệu chẩn đoán hình ảnh không được tiến hành nên các kết quả liên quan đến tình trạng đột biến KRAS cần được xem là không lý giải được.
Nghiên cứu EMR 62 202-007: Nghiên cứu ngẫu nhiên này bao gồm những bệnh nhân ung thư đại-trực tràng di căn sau khi điều trị thất bại tình trạng di căn với phác đồ có irinotecan như là điều trị sau cùng trước khi tham gia vào nghiên cứu. Nghiên cứu này so sánh phác đồ phối hợp cetuximab irinotecan (218 bệnh nhân) với phác đồ cetuximab đơn trị (111 bệnh nhân).
Phác đồ phối hợp cetuximab irinotecan so với phác đồ dùng cetuximab đơn thuần làm giảm tỷ lệ nguy cơ toàn bộ tiến triển bệnh còn 46% và làm tăng đáng kể tỷ lệ đáp ứng khách quan. Trong nghiên cứu ngẫu nhiên này, việc cải thiện thời gian sống còn toàn bộ không có ý nghĩa thống kê; tuy nhiên, trong điều trị theo dõi, gần 50% bệnh nhân dùng phác đồ đơn thuần cetuximab được điều trị tiếp bằng phác đồ cetuximab irinotecan sau khi bệnh tiến triển có thể có ảnh hưởng đến thời gian sống còn toàn bộ.
Cetuximab đơn trị
Nghiên cứu CA225025: Nghiên cứu ngẫu nhiên trên những bệnh nhân ung thư đại-trực tràng di căn đã được điều trị trước đó tình trạng di căn bằng phác đồ có oxaliplatin, irinotecan và fluoropyrimidine nhằm so sánh việc điều trị bằng cetuximab đơn thuần phối hợp với chăm sóc nâng đỡ tích cực (287 bệnh nhân) và việc chỉ chăm sóc nâng đỡ tích cực (285 bệnh nhân). Tỷ lệ bệnh nhân có bướu type KRAS tự nhiên trong dân số bệnh nhân là 58%.
Dữ liệu về hiệu quả của nghiên cứu này được tóm tắt theo bảng dưới đây:
Ung thư tế bào vảy của vùng đầu và cổ
Người ta không thực hiện các xét nghiệm hóa mô miễn dịch để phát hiện sự biểu lộ EGFR bởi vì hơn 90% bệnh nhân ung thư tế bào vảy của vùng đầu và cổ có biểu lộ EGFR.
Cetuximab phối hợp với xạ trị để điều trị bệnh ở giai đoạn tiến triển tại chỗ
Nghiên cứu EMR 62 202-006: Nghiên cứu ngẫu nhiên này nhằm so sánh sự phối hợp cetuximab và xạ trị (211 bệnh nhân) với xạ trị đơn thuần (213 bệnh nhân) ở những bệnh nhân ung thư tế bào vảy tiến triển tại chỗ của vùng đầu & cổ.
Cetuximab bắt đầu được điều trị 1 tuần trước khi xạ trị và tiếp tục dùng theo liều được mô tả trong mục Liều lượng và Cách dùng cho đến khi kết thúc đợt xạ trị.
Các dữ liệu về hiệu quả điều trị từ nghiên cứu này được tóm tắt trong bảng dưới đây:
Những bệnh nhân có tiên lượng tốt biểu thị bằng giai đoạn bướu, tình trạng cơ năng Karnofsky (KPS) và tuổi bệnh nhân sẽ có nhiều lợi ích hơn khi được điều trị cetuximab phối hợp với xạ trị. Không thấy lợi ích lâm sàng khi dùng sự phối hợp này cho những bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên có KPS ≤ 80.
Cho đến nay, chưa có nghiên cứu đầy đủ nào về việc dùng cetuximab phối hợp với hóa-xạ trị. Vì thế tỷ số lợi ích-nguy cơ của sự phối hợp này chưa được xác lập.
Cetuximab phối hợp với phác đồ hóa trị có platinum trong điều trị bệnh tái phát và/hoặc di căn
Nghiên cứu EMR 62 202-002: Nghiên cứu ngẫu nhiên này bao gồm những bệnh nhân ung thư tế bào vảy vùng đầu và cổ tái phát và/hoặc di căn mà chưa được hóa trị trước đó nhằm so sánh sự phối hợp cetuximab và cisplatin hoặc carboplatin 5-fluorouracil truyền tĩnh mạch (222 bệnh nhân) với việc điều trị chỉ dùng phương pháp hóa trị (220 bệnh nhân). Phác đồ điều trị với cetuximab bao gồm tối đa là 6 chu kỳ hóa trị có platinum phối hợp với cetuximab, sau đó duy trì bằng cetuximab cho đến khi bệnh tiến triển.
Các dữ liệu có giá trị từ cuộc nghiên cứu này được tóm tắt trong bảng dưới đây:
Những bệnh nhân có tiên lượng tốt biểu thị giai đoạn bướu, tình trạng cơ năng Karnofsky (KPS) và tuổi sẽ có nhiều lợi ích hơn khi được điều trị cetuximab phối hợp với phác đồ hóa trị có platinum. Ngược lại với thời gian sống còn không bệnh tiến triển, không thấy lợi ích về thời gian sống còn toàn bộ khi dùng sự phối hợp này cho những bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên có KPS ≤ 80.
Tính sinh miễn dịch
Sự phát triển của các kháng thể kháng lai người (HACA) là tác dụng chuyên biệt cho loài của các kháng thể lai đơn dòng. Dữ liệu hiện tại về sự phát triển của HACAs bị giới hạn. HACA đo lường được tiến triển trong khoảng 3.4% số bệnh nhân được nghiên cứu, với tỷ lệ dao động từ 0% tới 9,6% trong nhóm chỉ định đích. Cho đến nay, không có thông số kết luận về tác dụng trung hòa của HACAs trên cetuximab. Sự hiện diện của HACA không liên quan đến sự cố bị phản ứng quá mẫn hoặc bất cứ tác dụng phụ nào của cetuximab.
Cơ chế tác dụng:
Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là một phần trong đường dẫn truyền tín hiệu liên quan đến việc kiểm soát sự sinh tồn tế bào, sự tiến triển chu trình tế bào, sự sinh mạch, sự di cư và sự xâm lấn hoặc di căn tế bào. Cetuximab là một kháng thể đơn dòng khảm IgG1, có tác dụng đặc hiệu kháng EGFR. Thuốc này có ái lực gắn với EGFR cao hơn khoảng 5-10 lần so với các liên kết nội sinh và ức chế chức năng của thụ thể này. Cetuximab gây ra nội bào hóa & do đó có thể dẫn đến điều hòa giảm EGFR. Cetuximab cũng nhắm vào các tế bào có chức năng miễn dịch gây độc tế bào hướng đến các tế bào bướu biểu lộ EGFR (cơ chế gây độc qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể – ADCC).
Cetuximab không gắn vào các thụ thể khác thuộc nhóm HER.
Sản phẩm protein của tiền oncogen RAS (bệnh sarcôm ở chuột) là một chất dẫn truyền tín hiệu về trung tâm của EGFR. Trong các bướu, sự hoạt hóa protein RAS do EGFR có liên quan đến sự tăng sinh bướu qua trung gian EGFR, đến sự sinh tồn bướu và sự sinh sản các yếu tố tiền sinh mạch.
RAS là một trong những gia đình oncogen thường bị hoạt hóa nhất trong các ung thư ở người. Sự đột biến của các gen RAS tại điểm nào đó trên exon 2,3 và 4 gây ra sự hoạt hóa cơ bản các protein RAS mà không phụ thuộc vào quá trình dẫn truyền tín hiệu EGFR.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Dược động học của cetuximab được nghiên cứu khi dùng đơn trị cetuximab hoặc kết hợp với hóa trị đồng thời hoặc với xạ trị trong các nghiên cứu lâm sàng. Truyền tĩnh mạch cetuximab cho thấy dược động học phụ thuộc liều với liều hàng tuần thay đổi từ 5-500 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể. Khi sử dụng cetuximab với liều khởi đầu 400 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, thể tích phân bố trung bình đạt mức tương đương với không gian mạch máu (2.9 l/m2, thay đổi từ 1.5-6.2 l/m2). Cmax trung bình (± độ lệch chuẩn) là 185 ± 55 microgam/ml. Độ thanh thải trung bình là 0.022 l/giờ/m2 bề mặt cơ thể. Cetuximab có thời gian bán thải dài với giá trị thay đổi từ 70-100 giờ với liều đích.
Nồng độ cetuximab trong huyết thanh đạt đến mức ổn định sau 3 tuần điều trị cetuximab đơn thuần. Nồng độ đỉnh trung bình của cetuximab là 155.8 microgam/ml trong tuần thứ 3 và 151.6 microgam/ml vào tuần thứ 8, trong khi đó nồng độ dưới đường cong trung bình tương ứng là 41.3 và 55.4 microgam/ml. Trong một nghiên cứu điều trị cetuximab phối hợp với irinotecan, nồng độ dưới đường cong trung bình của cetuximab là 50.0 microgam/ml trong tuần 12 và 49.4 microgam/ml trong tuần 36.
Có nhiều con đường được mô tả là góp phần chuyển hóa các kháng thể. Tất cả các con đường này đều liên quan đến sự sinh thoái biến các kháng thể thành các phân tử nhỏ hơn, như các peptide nhỏ hoặc các amino acid.
Dược động học trong nhóm bệnh nhân đặc biệt: Một phân tích tổng hợp tất cả các nghiên cứu lâm sàng cho thấy rằng các đặc điểm dược động học của cetuximab không bị ảnh hưởng bởi chủng tộc, tuổi tác, giới tính và tình trạng gan hoặc thận.
Cho đến nay, các nghiên cứu chỉ được thực hiện ở những bệnh nhân có chức năng gan, thận tốt (creatinine huyết thanh ≤ 1,5 lần, các enzyme vận chuyển ≤ 5 lần và bilirubin trong máu ≤ 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường).
Nhóm bệnh nhân nhi: Trong nghiên cứu phase I trên bệnh nhi (1-18 tuổi) bị u đặc kháng trị, điều trị bằng cetuximab kết hợp với irinotecan. Kết quả dược động học có thể so sánh được với người lớn.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Sodium chloride, Glycine, Polysorbate 80, Citric acid monohydrate, Sodium hydroxide , Water for injections
6.2. Tương kỵ :
Không được pha trộn Erbitux với những thuốc tiêm truyền tĩnh mạch khác ngoại trừ những thuốc được đề cập đến trong mục “Hướng dẫn sử dụng và xử lý”. Phải sử dụng một đường truyền riêng biệt cho Erbitux.
6.3. Bảo quản:
Bảo quản trong tủ lạnh (2oC-8oC).
Độ ổn định:
Nếu dung dịch đã pha như đã mô tả ở phần trên, độ ổn định hóa học và vật lý khi sử dụng của dung dịch Erbitux được chứng minh trong 48 giờ ở 25oC.
Erbitux không chưa bất kỳ chất bảo quản kháng khuẩn hoặc kìm khuẩn. Sử dụng ngay sau khi mở lọ thuốc ra. Nếu không sử dụng ngay, thời gian và điều kiện bảo quản trước khi sử dụng là trách nhiệm của người sử dụng; thông thường không nên để kéo dài hơn 24 giờ ở nhiệt độ 2oC-8oC.
6.4. Thông tin khác :
An toàn tiền lâm sàng
Những biến đổi ngoài da phụ thuộc liều, bắt đầu xuất hiện ở nồng độ liều tương đương với ở người, là những biểu hiện chủ yếu trong các nghiên cứu độc tính trên khỉ Cynomolgus (một nghiên cứu độc tính liều lặp lại mạn tính và một nghiên cứu phát triển trên phôi thai).
Một nghiên cứu độc tính trên phôi thai được tiến hành ở khỉ Cynomolgus cho thấy không có dấu hiệu gây quái thai. Tuy nhiên các tác giả thấy có sự tăng tỷ lệ sẩy thai phụ thuộc liều.
Các dữ liệu tiền lâm sàng về tính gây độc cho gen và tính dung nạp tại chỗ kể cả những tai biến về đường truyền tĩnh mạch cho thấy không có nguy hại đặc biệt nào ở người.
Hiện tại chưa có các nghiên cứu chính thức nào thực hiện trên động vật nhằm xác định tiềm năng gây ung thư của cetuximab hoặc xác định tính gây vô sinh ở nam và nữ ở thuốc này.
Nghiên cứu độc tính khi dùng cùng lúc cetuximab với các thuốc hóa trị cũng chưa được thực hiện.
Hiện tại cũng chưa có các dữ liệu tiền lâm sàng về tác dụng của cetuximab đến sự lành vết thương. Tuy nhiên, các thí nghiệm về sự lành vết thương tiền lâm sàng cho thấy các thuốc ức chế tyrosine kinase chọn lọc EGFR có làm chậm lành vết thương.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
