DS Bùi Công Khanh
Ngày 14/11 FDA đăng tin: “The U.S. Food and Drug Administration today approved Fetroja (cefiderocol), an antibacterial drug for treatment of patients 18 years of age or older with complicated urinary tract infections (cUTI), including kidney infections…Cefiderocol is a siderophore cephalosporin…”.
Việc FDA chấp thuận một thuốc mới cũng chẳng có gì đáng nói nếu chữ “siderophore” không làm mình tò mò. Siderophore là cái gì và tại sao lại gọi cefiderocol là một “siderophore cephalosporin”. Thử tìm hiểu thì mới thấy có nhiều thứ rất lạ, rất hay ho ngoài sức tưởng tượng (và tất nhiên, ngoài chương trình học).
Câu chuyện về cuộc chiến thành Troy trong thần thoại Hy Lạp đã quá quen thuộc và nổi tiếng ở cả văn chương lẫn điện ảnh, và có lẽ cũng không cần phải nhắc lại nhiều. Sau mười năm ròng rã chiến đấu, quân đội Hy Lạp vẫn không thể chiến thắng quân đội thành Troy. Cuối cùng, họ đã nghĩ ra cách sử dụng một con ngựa gỗ khổng lồ, mang ra chiến trường và rút quân, khiến quân thành Troy tưởng đó là một chiến lợi phẩm nên mang vào thành. Thực chất trong con ngựa gỗ chứa đầy binh lính. Khi quân thành Troy no say sau bữa tiệc mừng chiến thắng, quân Hy Lạp trong ngựa gỗ đã thoát ra ngoài, mở cổng thành cho quân đội phục sẵn ở bên ngoài tràn vào thành và cuối cùng giành được chiến thắng. Từ đó, khái niệm “Con ngựa thành Troy” ra đời.
Màng tế bào vi khuẩn Gram âm, ngoài lớp màng tế bào chất (cytoplasmic membrane) và thành tế bào (cell wall – bản chất là peptidoglycan, đích tác động chính của các kháng sinh nhóm β-lactam) giống vi khuẩn Gram dương, thì nó còn có thêm một lớp màng thứ hai bao quanh, gọi là màng ngoài (outer membrane). Khoảng không gian nằm giữa màng tế bào chất và màng ngoài, chứa thành tế bào, được gọi là không gian chu chất (periplasmic space).
Lớp màng ngoài này là một cơ chế bảo vệ vi khuẩn đối với nhiều tác nhân bên ngoài, đồng thời nó cũng là một cơ chế đề kháng tự nhiên của vi khuẩn Gram âm đối với nhiều kháng sinh nhóm β-lactam (như các cephalosporin thế hệ I, II), bởi vì kháng sinh không thể ”gặp” và tác động lên peptidoglycan để phát huy tác dụng của mình. Do đó, các cephalosporin thế hệ I, II tác dụng chủ yếu lên vi khuẩn Gram dương và có ít tác dụng lên vi khuẩn Gram âm. Tuy vậy, trên lớp màng ngoài cũng có những kênh hay lỗ trống, gọi là các porins, để vi khuẩn có thể lấy được những chất cần thiết từ môi trường. Và sự ra đời của các cephalosporin thế hệ III, IV là kết quả từ sự biến đổi về cấu trúc hóa học để tăng ái lực với các porin, giúp cho kháng sinh có thể được vận chuyển thụ động (passive transport) qua các porin này, vào khoảng chu chất và “gặp” peptidoglycan để phát huy tác dụng. Bởi vậy, so với các cephalosporin thế hệ I, II, thì các cephalosporin thế hệ III, IV có tác dụng mạnh hơn nhiều trên vi khuẩn Gram âm. Và một trong những cơ chế đề kháng kháng sinh quan trọng của vi khuẩn Gram âm là đột biến làm thay đổi các porin, do đó, các kháng sinh không thể dễ dàng đi qua porin nữa. Khi đó, lớp màng ngoài này thực sự đã trở thành một Thành Troy kiên cố bảo vệ cho vi khuẩn.
Như đã nói ở trên, lớp màng ngoài của vi khuẩn Gram âm, tuy để bảo vệ, nhưng cũng làm hạn chế khả năng lấy các chất cần thiết của vi khuẩn từ môi trường bên ngoài, đặc biệt khi các chất đó hiện diện ở một nồng độ thấp, một trong số đó là ion sắt. Vì vậy, để lấy được ion sắt từ môi trường, vi khuẩn Gram âm tiết ra một nhóm các chất hóa học, gọi chung là các siderophore, để tạo phức hợp với sắt; rồi sau đó phức hợp siderophore-sắt sẽ được một “hệ vận chuyển sắt chủ động” (active iron transport systems) đưa qua lớp màng ngoài vào khoảng chu chất. Cho đến nay đã có hàng trăm loại siderophore được phát hiện, do các vi khuẩn Gram âm tiết ra. Ví dụ, E. coli tiết ra Enterobactin hay các loài Salmonella tiết ra Salmochelin…Xét về cấu trúc, các siderophore có thể chia thành 3 nhóm chính, đó là catecholate (hay phenolate), hydroxamate và carboxylate.
Quay lại với cefiderocol, kháng sinh mới này có cấu trúc khá giống với ceftazidime (ở chuỗi bên C-7) và cefepime (ở chuỗi bên C-3), tăng tác dụng lên vi khuẩn Gram âm và kháng với các β-lactamase. Nhưng điểm đặc biệt nằm ở chuỗi bên C-3 của cefiderocol, khi có gắn thêm một catechol là 2-chloro-3,4-dihydroxybenzoic acid (hình 1). Chính chuỗi bên có dạng catechol này đã giúp cefiderocol trở thành một “siderophore”, tạo phức chelat với ion sắt tự do trong môi trường, trở thành một phức hợp cefiderocol-sắt, khiến vi khuẩn “tưởng nhầm” là một phức hợp siderophore-sắt của nó và được vận chuyển chủ động thông qua “hệ vận chuyển sắt” đã nói ở trên, qua màng ngoài và vào không gian chu chất. Tại đây, ion sắt tách ra và cefiderocol tác dụng lên peptidoglycan như chúng ta đã biết để tạo ra tác dụng diệt khuẩn của nhóm β-lactam. (hình 2)
Cơ chế vận chuyển kháng sinh qua màng ngoài vi khuẩn Gram âm bằng cách “bắt chước” siderophore như vậy, được các nhà khoa học liên tưởng và gọi là “chiến lược con ngựa thành Troy” (Trojan horse strategy). Vi khuẩn, giống như quân đội thành Troy, đã bị “đánh lừa” rằng phức hợp cefiderocol-sắt là một “chiến lợi phẩm” của nó và nó thực sự đã tự dẫn quân địch vào thành. Viết đến đây phải nói là phục sát đất cái sức sáng tạo và khả năng tưởng tượng của các nhà khoa học đã phát minh ra thuốc cefiderocol này. Và cái tên “cefiderocol” có phải được cấu thành từ: CEF (tiền tố chung của nhóm cephalosporin) + IDERO (từ chữ siderophore) và COL (từ chữ catechol) ???
Trong nghiên cứu trên 371 bệnh nhân nhiễm trùng tiết niệu phức tạp (252 bệnh nhân điều trị với cefiderocol và 119 bệnh nhân điều trị với imipenem-cilastatin), cho thấy tỷ lệ đáp ứng hỗn hợp (tức là bao gồm cả đáp ứng về mặt vi sinh và về mặt lâm sàng) của cefiderocol đạt 72.6%, cao hơn so với 54.6% ở nhóm điều trị imipenem-cilastatin, với P=0.0004. Nếu chỉ xét riêng về đáp ứng lâm sàng thì 2 nhóm là tương đương nhau (89.7% với nhóm cefiderocol và 87.4% với nhóm imipenem-cilastatin).
Tuy nhiên, điều đáng tiếc là trong những nghiên cứu gần đây, cefiderocol lại cho thấy làm tăng tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (all-cause mortality) ở đối tượng bệnh nhân điều trị viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy và nhiễm trùng huyết, so với nhóm sử dụng một chế độ điều trị khác (hầu hết bệnh nhân ở nhóm khác này có sử dụng colistin). Nguyên nhân của sự gia tăng tỷ lệ tử vong này vẫn chưa được hiểu rõ. Do đó, FDA chỉ mới chấp thuận cefiderocol trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp, bao gồm viêm thận bể thận, ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên khi không còn chế độ điều trị nào khác.
Lướt qua nhiều bài báo trên các tạp chí Y học lớn, thấy đâu đó vẫn còn những tranh luận về hiệu quả và giá trị thực sự của cefiderocol. Dù sao đi nữa, hướng tiếp cận độc đáo để phát minh ra cefiderocol đã đạt được thành công bước đầu với sự chấp thuận của FDA. Điều này sẽ tiếp thêm niềm tin cho giới khoa học nói riêng và loài người nói chung, rằng chúng ta không bao giờ bỏ cuộc trong cuộc chiến dài hơi chống lại vi khuẩn đa kháng thuốc, giống như quân đội Hy Lạp đã mất ròng rã 10 năm để chiến thắng cuộc chiến thành Troy bằng một sáng tạo mới làm thay đổi cục diện trận đấu.
Tài liệu tham khảo:
[1] Zhanel G.G., Golden A.R., Zelenitsky S., Wiebe K., Lawrence C.K., Adam H.J., Idowu T., Domalaon R., Schweizer F., Zhanel M.A., et al. Cefiderocol: A Siderophore Cephalosporin with Activity Against Carbapenem-Resistant and Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacilli. Drugs. 2019;79:271–289. doi: 10.1007/s40265-019-1055-2.
[2] Portsmouth S, van Veenhuyzen D, Echols R, et al. : Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2018;18(12):1319–28.
[3] Thông tin kê toa của Fetroja: https://www.shionogi.com/wp-content/themes/pdfs/fetroja.pdf
