Brentuximab – Adcetris

Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc Adcetris

Adcetris (Brentuximab) là thuốc phát minh do công ty Takeda sản xuất, thuốc có chứa thành phần chính là dược chất Brentuximab vedotin. Brentuximab vedotin được sử dụng ở người lớn để điều trị bệnh u lympho Hodgkin và u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến hoặc u lympho ở da tế bào T. Ngoài ra Brentuximab cũng có thể được sử dụng kết hợp với các phương pháp điều trị ung thư khác và một số bệnh khác mà không được liệt kê trong tờ hướng dẫn sử dụng này. Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng của Thuốc Adcetris (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…):

Nội dung chính

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Brentuximab (Brentuximab vedotin)

Phân loại: Thuốc chống ung thư > Kháng thể đơn dòng.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XC12.

Biệt dược gốc: Adcetris

Hãng sản xuất : BSP Pharmaceuticals S.p.A (Cở sở đóng gói và xuất xưởng : Takeda Austria GmbH. Đ/c: St.Peter Strasse 25, 4020 Linz – Austria).

Hãng đăng kí: Takeda Austria GmbH.

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Bột pha dung dịch tiêm truyền. Mỗi lọ: Brentuximab vedotin 50 mg.

Mỗi mL dung dịch hoàn nguyên: Brentuximab vedotin 5 mg.

Hình ảnh tham khảo:

*ADCETRIS*
Mỗi lọ bột có chứa:
Brentuximab	………………………….	50 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Thông tin dành cho người sử dụng:

3.1. Adcetris là thuốc gì?

3.2. Câu hỏi thường gặp phổ biến:

Adcetris có phải là thuốc hóa trị không?

Adcetris là một loại thuốc nhắm mục tiêu (đích) được sử dụng để điều trị ung thư nhưng không phải là thuốc hóa trị truyền thống. Adcetris bao gồm 3 phần:

-một kháng thể tìm protein CD30 trên tế bào ung thư

-thuốc chống ung thư (hóa trị) (gây chết tế bào)

-“chất liên kết” giúp gắn thuốc điều trị ung thư vào kháng thể để thuốc có thể được giải phóng bên trong tế bào ung thư.

Adcetris kết hợp kháng thể và thuốc điều trị ung thư, cho phép kháng thể hướng thuốc đến mục tiêu là tế bào ung thư u lympho được gọi là CD30. Thuốc điều trị ung thư là monomethyl auristatin E (MMAE), ức chế quá trình trùng hợp vi ống và dẫn đến chết tế bào.

Adcetris (Brentuximab) có nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam không?

Adcetris có chứa hoạt chất Brentuximab, thuốc này CHƯA nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam. Tuy nhiên với một số loại bảo hiểm khác vẫn có thể chi trả thuốc này nếu có trong điều khoản.

Tôi không thể mua được Adcetris, hiện tại có thuốc nào có thể mua thay thế được không?

Tính tới năm 2024, chỉ có duy nhất thương hiệu Adcetris có chứa thành phần Brentuximab vedotin. Vì vậy bạn nên hỏi lại bác sỹ để cân nhắc thay thế phương pháp điều trị khác trong trường hợp không thể mua được Adcetris.

4. Thông tin dành cho nhân viên y tế:

4.1. Chỉ định:

ADCETRIS được chỉ định điều trị cho bệnh nhân người lớn bị u lympho Hodgkin (HL) CD30+ tái phát hoặc kháng trị:

(1). sau ghép tế bào gốc tự thân (ASCT) hoặc

(2). sau ít nhất 2 liệu pháp trước đó khi ghép tế bào gốc tự thân hoặc hóa trị liệu đa thuốc không phải là một lựa chọn điều trị.

ADCETRIS được chỉ định điều trị cho bệnh nhân người lớn bị u lympho Hodgkin CD30+ có tăng nguy cơ tái phát hoặc tiến triển sau ghép tế bào gốc tự thân (xem phần Đặc tính dược lực học).

ADCETRIS được chỉ định điều trị cho bệnh nhân người lớn bị u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến (sALCL) tái phát hoặc kháng trị.

ADCETRIS được chỉ định điều trị cho bệnh nhân người lớn bị u lympho ở da tế bào T (CTCL) CD30+ sau ít nhất một liệu pháp toàn thân trước đó (xem phần Đặc tính dược lực học).

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Brentuximab vedotin cần được sử dụng với sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng thuốc chống ung thư.

Liều khuyến cáo của ADCETRIS được dùng truyền tĩnh mạch trong 30 phút.

Về hướng dẫn cách pha và pha loãng thuốc trước khi dùng, xem phần Thận trọng đặc biệt khi hủy bỏ và xử lý khác.

Không được dùng brentuximab vedotin dưới dạng tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc tiêm bolus tĩnh mạch. Brentuximab vedotin cần được dùng qua một đường truyền tĩnh mạch riêng và không được trộn lẫn với các thuốc khác (Xem phần Tương kỵ).

Thận trọng đặc biệt khi hủy bỏ và xử lý khác

*Thận trọng chung:

Cần xem xét các quy trình xử lý và hủy bỏ thuốc chống ung thư thích hợp. Cần tuân thủ kỹ thuật vô khuẩn thích hợp trong suốt quá trình xử lý thuốc này.

*Hướng dẫn cách pha:

Mỗi lọ sử dụng một lần phải được pha với 10,5 mL nước pha tiêm để đạt nồng độ cuối là 5 mg/mL. Mỗi lọ thuốc chứa một lượng thừa 10% cung cấp 55 mg thuốc ADCETRIS mỗi lọ và tổng thể tích đã pha là 11 mL.

(1). Hướng dòng chảy vào thành lọ thuốc và không hướng trực tiếp vào bánh thuốc hoặc bột thuốc.

(2). Xoay nhẹ lọ thuốc để giúp hòa tan. KHÔNG ĐƯỢC LẮC.

(3). Dung dịch đã pha trong lọ là dung dịch trong suốt đến hơi đục với pH cuối cùng là 6,6.

(4). Dung dịch đã pha cần được kiểm tra bằng mắt thường về bất kỳ tiểu phân ngoại lai và/hoặc đổi màu. Trong trường hợp quan sát thấy có bất thường thì loại bỏ thuốc.

*Chuẩn bị dung dịch truyền

Phải rút một lượng thích hợp ADCETRIS đã pha từ lọ thuốc và cho vào một túi truyền chứa dung dịch tiêm natri chloride 9 mg/mL (0,9%) để đạt nồng độ cuối của ADCETRIS là 0,4-1,2 mg/mL. Thể tích chất pha loãng khuyến cáo là 150 mL. ADCETRIS đã pha cũng có thể được pha loãng trong dung dịch tiêm dextrose 5% hoặc dung dịch tiêm Lactate Ringer.

Nhẹ nhàng đảo ngược túi để trộn dung dịch chứa ADCETRIS. KHÔNG ĐƯỢC LẮC.

Bất kỳ phần thuốc nào còn lại trong lọ sau khi đã rút thể tích cần pha loãng phải được loại bỏ theo đúng quy định của địa phương.

Không được pha thêm thuốc khác vào dung dịch truyền ADCETRIS đã được chuẩn bị hoặc vào bộ truyền tĩnh mạch. Đường truyền cần được giội rửa sạch sau khi sử dụng bằng dung dịch tiêm natri chloride 9 mg/mL (0,9%), dung dịch tiêm dextrose 5%, hoặc dung dịch tiêm Lactate Ringer. Sau khi pha loãng, truyền dung dịch ADCETRIS ngay với tốc độ truyền được khuyến cáo. Tổng thời gian bảo quản dung dịch từ khi pha đến khi truyền không được vượt quá 24 giờ.

*Xác định liều lượng:

Tính toán để xác định tổng liều ADCETRIS (mL) cần dùng để pha loãng thêm (xem phần Liều lượng và cách dùng):

[Liều ADCETRIS (mg/kg) x thể trọng của bệnh nhân (kg)] / Nồng độ lọ thuốc đã pha (5 mg/mL) = Tổng liều ADCETRIS (mL) cần dùng để pha loãng

Lưu ý: Nếu bệnh nhân cân nặng hơn 100 kg, cần sử dụng 100 kg để tính liều. Liều khuyến cáo tối đa là 180 mg.

*Tính toán để xác định tổng số lọ ADCETRIS cần dùng:

Tổng liều ADCETRIS (mL) cần dùng / Tổng thể tích mỗi lọ (10 mL/lọ) = Số lọ ADCETRIS cần dùng.

– xem Bảng 13.

Bảng 13. Tính toán mẫu cho bệnh nhân dùng liều khuyến cáo ADCETRIS 1,8 mg/kg với cân nặng trong khoảng từ 60 kg đến 120 kg
Cân nặng của bệnh nhân (kg)	Tổng liều = cân nặng của bệnh nhân x liều khuyến cáo (1,8 mg/kg^a)	Tổng thể tích cần dùng để pha loãng^b = tổng liều/ nồng độ lọ thuốc đã pha (5 mg/mL)	Số lọ thuốc cần dùng = tổng thể tích cần dùng để pha loãng/tổng thể tích mỗi lọ thuốc (10 ml/lọ)
60 kg	108 mg	21,6 mL	2,16 lọ
80 kg	144 mg	28,8 mL	2,88 lọ
100 kg	180 mg	36 mL	3,6 lọ
120 kg^c	180 mg^d	36 mL	3,6 lọ
a Khi cần giảm liều, sử dụng liều 1,2 mg/kg để tính. b Pha loãng trong 150 mL dung dịch pha loãng và truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 3 tuần. c Nếu cân nặng của bệnh nhân hơn 100 kg, cần sử dụng 100 kg để tính liều. d Liều khuyến cáo tối đa là 180 mg.

*Hủy bỏ

ADCETRIS chỉ sử dụng một lần.

Bất kỳ phần thuốc nào không dùng hoặc vật liệu thải đi phải được loại bỏ theo đúng quy định của địa phương.

Liều dùng:

Liều khuyến cáo là 1,8 mg/kg dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 3 tuần.

Liều khởi đầu khuyến cáo đối với việc tái điều trị ở bệnh nhân bị u lympho Hodgkin hoặc u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến tái phát hoặc kháng trị trước đây đã đáp ứng với điều trị bằng ADCETRIS là 1,8 mg/kg dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 3 tuần. Ngoài ra, có thể bắt đầu điều trị ở liều cuối cùng được dung nạp (xem phần Đặc tính dược lực học).

Suy thận

Liều khởi đầu khuyến cáo cho bệnh nhân suy thận nặng là 1,2 mg/kg dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 3 tuần. Cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân suy thận về các biến cố bất lợi (xem phần Đặc tính dược động học).

Suy gan

Liều khởi đầu khuyến cáo cho bệnh nhân suy gan là 1,2 mg/kg dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 3 tuần. Cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân suy gan về các biến cố bất lợi (xem phần Đặc tính dược động học).

Nếu bệnh nhân cân nặng hơn 100 kg, cần sử dụng 100 kg để tính liều (xem phần Thận trọng đặc biệt khi hủy bỏ và xử lý khác).

Cần theo dõi công thức máu toàn phần trước khi dùng mỗi liều của thuốc này (xem phần Cảnh báo và thận trọng).

Cần theo dõi bệnh nhân trong và sau khi truyền (xem phần Cảnh báo và thận trọng).

Cần tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được (xem phần Cảnh báo và thận trọng).

Bệnh nhân bị u lympho Hodgkin hoặc u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến tái phát hoặc kháng trị đạt được bệnh ổn định hoặc tốt hơn nên nhận được tối thiểu 8 chu kỳ và tối đa 16 chu kỳ (khoảng 1 năm) (xem phần Đặc tính dược lực học).

Đối với bệnh nhân bị u lympho Hodgkin có tăng nguy cơ tái phát hoặc tiến triển sau ghép tế bào gốc tự thân, việc điều trị bằng ADCETRIS nên bắt đầu sau khi hồi phục từ ghép tế bào gốc tự thân dựa trên đánh giá lâm sàng. Những bệnh nhân này nên nhận được đến 16 chu kỳ (xem phần Đặc tính dược lực học).

Bệnh nhân bị u lympho ở da tế bào T nên nhận được đến 16 chu kỳ (xem phần Đặc tính dược lực học).

Điều chỉnh liều

Giảm bạch cầu trung tính

Nếu giảm bạch cầu trung tính xuất hiện trong khi điều trị, nên xử trí bằng cách trì hoãn liều. Xem Bảng 10 dưới đây về khuyến cáo liều dùng thích hợp (xem thêm phần Cảnh báo và thận trọng).

– xem Bảng 10.

Bảng 10. Khuyến cáo liều dùng đối với giảm bạch cầu trung tính
Độ nặng của giảm bạch cầu trung tính (dấu hiệu và triệu chứng [Mô tả vắn tắt theo CTCAE3])	Điều chỉnh liều và lịch dùng thuốc
Độ 1 (< LLN – 1.500/mm³ < LLN -1,5 x 10⁹/L) hoặc Độ 2 (< 1.500 -1.000/mm³ < 1,5 – 1,0 x 10⁹/L)	Tiếp tục với cùng mức liều và lịch dùng thuốc
Độ 3 (< 1.000 -500/mm³ < 1,0 – 0,5 X 10⁹/L) hoặc Độ 4 (< 500/mm³ < 0,5 x 10⁹/L)	Ngưng liều cho đến khi độc tính trở về < độ 2 hoặc trở về độ ban đầu, sau đó bắt đầu điều trị lại với cùng mức liều và lịch dùng thuốcb. Xem xét sự hỗ trợ của yếu tố tăng trưởng (G-CSF hoặc GM-CSF) trong các chu kỳ tiếp theo đối với những bệnh nhân xuất hiện giảm bạch cầu trung tính độ 3 hoặc độ 4.
a Phân độ dựa trên Tiêu chuẩn Thuật ngữ chung về biến cố bất lợi (CTCAE) của Viện Ung thư quốc gia Mỹ (NCI) phiên bản 3.0; xem Bạch cầu trung tính/Bạch cầu hạt; LLN= giới hạn dưới của mức bình thường b Những bệnh nhân xuất hiện giảm bạch cầu lympho độ 3 hoặc độ 4 có thể tiếp tục điều trị mà không cần tạm ngưng liều.

Bệnh thần kinh ngoại biên

Nếu bệnh thần kinh ngoại biên cảm giác hoặc vận động mới xuất hiện hoặc nặng lên trong khi điều trị, xem Bảng 11 dưới đây về khuyến cáo liều dùng thích hợp (xem phần Cảnh báo và thận trọng).

– xem Bảng 11.

Bảng 11. Khuyến cáo liều dùng đối với bệnh thần kinh ngoại biên cảm giác hoặc vận động mới xuất hiện hoặc nặng lên
Độ nặng của bệnh thần kinh ngoại biên cảm giác hoặc vận động (dấu hiệu và triệu chứng [Mô tả vắn tắt theo CTCAE3])	Điều chỉnh liều và lịch dùng thuốc
Độ 1 (dị cảm và/hoặc mất phản xạ, không mất chức năng)	Tiếp tục với cùng mức liều và lịch dùng thuốc
Độ 2 (ảnh hưởng đến chức năng nhưng không ảnh hưởng đến hoạt động sống hàng ngày) hoặc Độ 3 (ảnh hưởng đến hoạt động sống hàng ngày)	Ngưng liều cho đến khi độc tính trở về < độ 1 hoặc trở về độ ban đầu, sau đó bắt đầu điều trị lại ở mức liều giảm xuống còn 1,2 mg/kg mỗi 3 tuần
Độ 4 (bệnh thần kinh cảm giác gây mất khả năng làm việc hoặc bệnh thần kinh vận động đe dọa tính mạng hoặc dẫn đến liệt)	Ngừng điều trị
a Phân độ dựa trên Tiêu chuẩn Thuật ngữ chung về biến cố bất lợi (CTCAE) của Viện Ung thư quốc gia Mỹ (NCI) phiên bản 3.0; xem bệnh thần kinh: vận động; bệnh thần kinh: cảm giác; và đau do bệnh thần kinh.

Người cao tuổi

Dựa trên phân tích dược động học quần thể (xem phần Đặc tính dược động học) và hồ sơ về an toàn ở bệnh nhân cao tuổi, đồng nhất với hồ sơ về an toàn ở bệnh nhân người lớn, khuyến cáo liều dùng đối với bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên cũng giống như đối với người lớn.

Nhóm bệnh nhi

Độ an toàn và hiệu quả ở bệnh nhi dưới 18 tuổi chưa được xác định. Dữ liệu hiện có được mô tả trong các phần Tác dụng không mong muốn, Đặc tính dược lực học và Đặc tính dược động học nhưng không có khuyến cáo nào về liều lượng có thể được đưa ra.

Trong các nghiên cứu phi lâm sàng, suy tuyến ức đã được quan sát thấy (xem phần Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).

4.3. Chống chỉ định:

Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong phần Thành phần.

Sử dụng kết hợp bleomycin và brentuximab vedotin gây độc tính trên phổi.

4.4 Thận trọng:

Bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển

Sự tái hoạt virus John Cunningham (JCV) dẫn đến bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML) và tử vong có thể xảy ra ở bệnh nhân được điều trị bằng brentuximab vedotin. Bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng thuốc này sau khi nhận được nhiều phác đồ hóa trị liệu trước đó. Bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển là một bệnh hủy myelin hiếm gặp của hệ thần kinh trung ương do sự tái hoạt virus John Cunningham tiềm tàng và thường gây tử vong.

Cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân đối với các dấu hiệu hoặc triệu chứng về thần kinh, nhận thức hoặc hành vi mới xuất hiện hoặc nặng thêm có thể gợi ý bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển. Tạm ngưng liều brentuximab vedotin đối với bất kỳ trường hợp nào nghi ngờ bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển. Đánh giá bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển được đề nghị bao gồm khám thần kinh, chụp cộng hưởng từ não tăng cường thuốc cản quang gadolinium và phân tích dịch não tủy tìm DNA của virus John Cunningham (JCV) bằng phản ứng chuỗi polymerase (PCR) hoặc sinh thiết não với bằng chứng về JCV. Kết quả JVC PCR âm tính không loại trừ được bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển. Tiếp tục theo dõi và đánh giá bổ sung nếu không có chẩn đoán nào khác có thể được thiết lập. Nên ngừng sử dụng brentuximab vedotin vĩnh viễn nếu đã chẩn đoán xác định bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển.

Bác sĩ cần đặc biệt cảnh giác với các triệu chứng gợi ý bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển mà bệnh nhân có thể không nhận thấy (ví dụ các triệu chứng về nhận thức, thần kinh hoặc tâm thần).

Viêm tụy

Viêm tụy cấp đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị bằng brentuximab vedotin. Một số trường hợp có kết cuộc tử vong đã được báo cáo.

Cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về triệu chứng đau bụng mới xuất hiện hoặc nặng hơn, gợi ý viêm tụy cấp. Việc đánh giá bệnh nhân có thể bao gồm khám thực thể, đánh giá xét nghiệm amylase và lipase huyết thanh, chụp hình ảnh ổ bụng như siêu âm và các biện pháp chẩn đoán thích hợp khác. Nên tạm ngưng brentuximab vedotin đối với bất kỳ trường hợp nào nghi ngờ viêm tụy cấp. Nên ngừng sử dụng brentuximab vedotin nếu đã chẩn đoán xác định viêm tụy cấp.

Độc tính trên phổi

Các trường hợp độc tính trên phổi, bao gồm viêm phổi, bệnh phổi kẽ và hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS), một số trường hợp có kết cuộc tử vong, đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng brentuximab vedotin. Mặc dù mối quan hệ nhân quả với brentuximab vedotin chưa được xác định, không thể loại trừ nguy cơ độc tính trên phổi. Trong trường hợp các triệu chứng mới trên phổi xuất hiện hoặc nặng thêm (ví dụ ho, khó thở), cần tiến hành đánh giá chẩn đoán ngay lập tức và nên điều trị thích hợp cho bệnh nhân. Xem xét tạm ngưng liều brentuximab vedotin trong khi đánh giá và cho đến khi cải thiện triệu chứng.

Nhiễm trùng nặng và nhiễm trùng cơ hội

Các nhiễm trùng nghiêm trọng như viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu (staphylococcus), nhiễm khuẩn huyết/sốc nhiễm khuẩn (bao gồm kết cuộc tử vong), nhiễm herpes zoster, cytomegalovirus (CMV) (tái hoạt) và các nhiễm trùng cơ hội như viêm phổi do Pneumocystis jiroveci và bệnh nấm Candida miệng đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng brentuximab vedotin. Cần theo dõi bệnh nhân cẩn thận trong khi điều trị trong trường hợp xuất hiện các nhiễm trùng nghiêm trọng và nhiễm trùng cơ hội có thể xảy ra.

Phản ứng liên quan đến tiêm truyền

Phản ứng liên quan đến tiêm truyền (IRR) tức thì hoặc chậm, cũng như phản ứng phản vệ đã được báo cáo.

Cần theo dõi bệnh nhân cẩn thận trong và sau khi tiêm truyền. Nếu xảy ra phản ứng phản vệ, phải ngừng sử dụng brentuximab vedotin ngay lập tức và vĩnh viễn và cần sử dụng điều trị nội khoa thích hợp.

Nếu xảy ra một phản ứng liên quan đến tiêm truyền, nên tạm ngừng truyền và tiến hành xử trí nội khoa thích hợp. Sau khi thuyên giảm triệu chứng, có thể bắt đầu truyền lại ở tốc độ chậm hơn. Những bệnh nhân đã từng có phản ứng liên quan đến tiêm truyền nên được dùng thuốc dự phòng trước các lần truyền tiếp theo. Thuốc dự phòng trước có thể bao gồm paracetamol, thuốc kháng histamin và corticosteroid.

Phản ứng liên quan đến tiêm truyền thường gặp hơn và nặng hơn ở những bệnh nhân có kháng thể kháng brentuximab vedotin (xem phần Tác dụng không mong muốn).

Hội chứng ly giải khối u

Hội chứng ly giải khối u (TLS) đã được báo cáo khi sử dụng brentuximab vedotin. Những bệnh nhân có khối u tăng sinh nhanh hoặc gánh nặng khối u lớn có nguy cơ bị hội chứng ly giải khối u. Cần theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân này và xử trí theo thực hành y khoa tốt nhất. Việc xử trí hội chứng ly giải khối u có thể bao gồm bù nước tích cực, theo dõi chức năng thận, hiệu chỉnh các bất thường về điện giải, điều trị chống tăng acid uric máu và điều trị hỗ trợ.

Bệnh thần kinh ngoại biên

Điều trị bằng brentuximab vedotin có thể gây ra bệnh thần kinh ngoại biên, cả cảm giác và vận động. Bệnh thần kinh ngoại biên do brentuximab vedotin thường là ảnh hưởng của sự sử dụng tích lũy thuốc này và có thể hồi phục trong hầu hết các trường hợp. Trong các thử nghiệm lâm sàng, đa số các bệnh nhân đã cải thiện hoặc thuyên giảm các triệu chứng (xem phần Tác dụng không mong muốn). Cần theo dõi bệnh nhân về các triệu chứng của bệnh thần kinh, như giảm cảm giác, tăng cảm giác, dị cảm, khó chịu, cảm giác bỏng rát, đau do bệnh thần kinh hoặc yếu. Những bệnh nhân mới bị bệnh thần kinh hoặc bệnh nặng thêm cần trì hoãn liều, giảm liều brentuximab vedotin hoặc ngừng điều trị (xem phần Liều lượng và cách dùng).

Độc tính trên huyết học

Thiếu máu độ 3 hoặc độ 4, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính độ 3 hoặc độ 4 kéo dài (≥ 1 tuần) có thể xảy ra khi sử dụng brentuximab vedotin. Cần theo dõi công thức máu toàn phần trước khi dùng mỗi liều. Nếu xuất hiện giảm bạch cầu trung tính độ 3 hoặc độ 4, tham khảo phần Liều lượng và cách dùng.

Giảm bạch cầu trung tính có sốt

Giảm bạch cầu trung tính có sốt (sốt không rõ nguyên nhân và không có nhiễm trùng được ghi nhận trên lâm sàng hoặc về mặt vi sinh vật học, với số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối < 1,0 x 109/lít, sốt ≥ 38,5oC; tham khảo CTCAE phiên bản 3) đã được báo cáo với việc điều trị bằng brentuximab vedotin. Cần theo dõi công thức máu toàn phần trước khi dùng mỗi liều của điều trị này. Cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về sốt và xử trí theo thực hành y khoa tốt nhất nếu xuất hiện giảm bạch cầu trung tính có sốt.

Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc

Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) đã được báo cáo khi sử dụng brentuximab vedotin. Các trường hợp có kết cuộc tử vong cũng đã được báo cáo. Nếu hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc xảy ra, phải ngừng điều trị bằng brentuximab vedotin và cần sử dụng điều trị nội khoa thích hợp.

Các biến chứng ở dạ dày ruột

Các biến chứng ở dạ dày ruột (GI) bao gồm tắc ruột, viêm tiểu-đại tràng, viêm đại tràng giảm bạch cầu trung tính, ăn mòn, loét, thủng và xuất huyết, một số trường hợp có kết cuộc tử vong, đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng brentuximab vedotin. Trong trường hợp có các triệu chứng ở dạ dày ruột mới hoặc xấu đi, cần thực hiện đánh giá chẩn đoán ngay lập tức và điều trị thích hợp.

Độc tính trên gan

Độc tính trên gan dưới dạng tăng alanine aminotransferase (ALT) và aspartate aminotransferase (AST) đã được báo cáo với brentuximab vedotin. Các trường hợp độc tính trên gan nghiêm trọng, bao gồm kết cuộc tử vong, cũng đã xảy ra. Bệnh gan có từ trước, bệnh đi kèm và thuốc dùng đồng thời cũng có thể làm tăng nguy cơ. Nên xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị và theo dõi thường xuyên ở những bệnh nhân dùng brentuximab vedotin. Những bệnh nhân bị độc tính trên gan có thể cần trì hoãn liều, thay đổi liều hoặc ngừng dùng brentuximab vedotin.

Tăng đường huyết

Tăng đường huyết đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể (BMI) cao có hoặc không có tiền sử bệnh đái tháo đường. Tuy nhiên, cần theo dõi chặt chẽ nồng độ glucse huyết thanh ở bất kỳ bệnh nhân nào đã từng có một biến cố tăng đường huyết. Nên sử dụng điều trị chống đái tháo đường khi thích hợp.

Suy thận và suy gan

Kinh nghiệm còn hạn chế ở bệnh nhân suy thận và suy gan. Dữ liệu hiện có cho thấy độ thanh thải MMAE có thể bị ảnh hưởng bởi suy thận nặng, suy gan và bởi nồng độ albumin huyết thanh thấp (xem phần Đặc tính dược động học).

U lympho ở da tế bào T CD30+

Mức độ hiệu quả điều trị ở các subtype u lympho ở da tế bào T CD30+ khác ngoài u sùi dạng nấm (MF) và u lympho ở da tế bào lớn thoái biến tiên phát (pcALCL) không rõ ràng do thiếu bằng chứng cấp độ cao. Trong 2 nghiên cứu pha II ở 1 nhóm về brentuximab vedotin, hoạt động của bệnh đã được thể hiện ở các subtype mô học của hội chứng Sézary (SS), bệnh sần dạng u lympho (LyP) và u lympho ở da tế bào T hỗn hợp. Những dữ liệu này cho thấy rằng hiệu quả và độ an toàn có thể được ngoại suy cho các subtype của u lympho ở da tế bào T CD30+ khác.

Tuy nhiên, cần thận trọng khi sử dụng ADCETRIS ở những bệnh nhân bị u lympho ở da tế bào T CD30+ khác sau khi xem xét cẩn thận về lợi ích-nguy cơ tiềm ẩn trên cơ sở từng bệnh nhân (xem phần Đặc tính dược lực học).

Hàm lượng natri trong tá dược

Thuốc này chứa tối đa 2,1 mmol (hoặc 47 mg) natri mỗi liều. Điều này cần được xem xét đối với những bệnh nhân đang theo chế độ ăn kiểm soát natri.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Brentuximab vedotin có thể có ảnh hưởng nhẹ đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: B3

US FDA pregnancy category: NA

Thời kỳ mang thai:

Không có dữ liệu về việc sử dụng brentuximab vedotin ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính đối với sinh sản (xem phần Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).

Không nên sử dụng brentuximab vedotin trong thai kỳ trừ khi lợi ích đối với người mẹ lớn hơn nguy cơ tiềm tàng đối với thai nhi. Nếu một phụ nữ mang thai cần được điều trị, cần tư vấn rõ ràng cho bệnh nhân về nguy cơ tiềm tàng đối với thai nhi.

Xem phần khả năng sinh sản dưới đây để tư vấn cho phụ nữ có chồng đang điều trị bằng bentuximab vedotin.

Phụ nữ có khả năng mang thai:

Phụ nữ có khả năng mang thai nên sử dụng 2 biện pháp tránh thai có hiệu quả trong khi điều trị bằng brentuximab vedotin và cho đến 6 tháng sau khi điều trị.

Thời kỳ cho con bú:

Không có dữ liệu về việc liệu breduximab vedotin hoặc các chất chuyển hóa của nó được bài tiết vào sữa mẹ hay không.

Không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ sinh/trẻ nhỏ.

Cần quyết định liệu nên ngừng cho con bú hoặc ngừng/tránh dùng liệu pháp này, có tính đến nguy cơ tiềm tàng của việc cho con bú đối với trẻ bú mẹ và lợi ích điều trị đối với người mẹ.

Khả năng sinh sản

Trong các nghiên cứu phi lâm sàng, điều trị bằng brentuximab vedotin đã dẫn đến độc tính đối với tinh hoàn và có thể làm thay đổi khả năng sinh sản của giống đực. MMAE đã cho thấy có đặc tính gây lệch bội (xem phần Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Do đó, nên khuyên nam giới được điều trị bằng thuốc này nên có các mẫu tinh trùng được đông lạnh và lưu trữ trước khi bắt đầu điều trị. Cần khuyên nam giới được điều trị bằng thuốc này không nên có con trong khi điều trị và đến 6 tháng sau liều cuối cùng.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Tóm tắt hồ sơ về an toàn

Hồ sơ về an toàn của ADCETRIS dựa trên dữ liệu thử nghiệm lâm sàng hiện có, chương trình NPP (Named-Patient Program) và kinh nghiệm hậu mãi cho đến nay. Tần suất các phản ứng bất lợi được mô tả dưới đây và trong Bảng 12 đã được xác định dựa trên dữ liệu được tạo ra từ các nghiên cứu lâm sàng.

Trong bộ dữ liệu gộp của ADCETRIS dưới dạng đơn trị liệu của các nghiên cứu về u lympho Hodgkin, u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến và u lympho ở da tế bào T (SG035- 0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 và C25007, xem phần Đặc tính dược lực học), các phản ứng bất lợi thường gặp nhất (≥ 10%) là nhiễm trùng, bệnh thần kinh cảm giác ngoại biên, buồn nôn, mệt mỏi, tiêu chảy, sốt, nhiễm trùng đường hô hấp trên, giảm bạch cầu trung tính, phát ban, ho, nôn, đau khớp, bệnh thần kinh vận động ngoại biên, phản ứng liên quan đến tiêm truyền, ngứa, táo bón, khó thở, giảm cân, đau cơ và đau bụng.

Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng của thuốc đã xảy ra ở 12% bệnh nhân. Tần suất của các phản ứng bất lợi nghiêm trọng đặc biệt ≤ 1%.

Các biến cố bất lợi đã dẫn đến ngừng điều trị ở 24% bệnh nhân dùng brentuximab vedotin.

Dữ liệu về độ an toàn ở những bệnh nhân được tái điều trị bằng ADCETRIS (SGN35-006, xem phần Đặc tính dược lực học) phù hợp với những dữ liệu được quan sát thấy trong các nghiên cứu pha 2 then chốt kết hợp, ngoại trừ bệnh thần kinh vận động ngoại biên có tỷ lệ mắc cao hơn (28% so với 9% trong các nghiên cứu pha 2 then chốt) và chủ yếu là độ 2. Các bệnh nhân cũng có tỷ lệ đau khớp cao hơn, thiếu máu độ 3 và đau lưng so với những bệnh nhân được quan sát thấy trong các nghiên cứu pha 2 then chốt kết hợp.

Dữ liệu về độ an toàn ở những bệnh nhân bị u lympho Hodgkin tái phát hoặc kháng trị chưa được ghép tế bào gốc tự thân và được điều trị bằng liều khuyến cáo là 1,8 mg/kg mỗi 3 tuần trong một nghiên cứu pha 4 ở một nhóm (n = 60), trong các nghiên cứu pha 1 tăng liều, các nghiên cứu dược lý lâm sàng (n=15 bệnh nhân) và trong chương trình NPP (n=26 bệnh nhân) (xem phần Đặc tính dược lực học) đồng nhất với hồ sơ về an toàn của các nghiên cứu lâm sàng then chốt.

Bảng danh sách các phản ứng bất lợi

Các phản ứng bất lợi của ADCETRIS được liệt kê theo nhóm hệ cơ quan của MedDRA và thuật ngữ ưu tiên (xem Bảng 12). Trong mỗi nhóm hệ cơ quan, các phản ứng bất lợi được liệt kê theo loại tần suất: Rất thường gặp (≥ 1/10); Thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); Ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); Hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); Rất hiếm gặp (<1/10.000); không rõ (không thể ước tính từ các dữ liệu hiện có).

– xem Bảng 12.

Bảng 12. Phản ứng bất lợi của ADCETRIS
Nhóm hệ cơ quan	Phản ứng bất lợi
*Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng*
Rất thường gặp:	Nhiễm trùng^a, nhiễm trùng đường hô hấp trên
Thường gặp:	Nhiễm herpes zoster, viêm phổi, nhiễm herpes simplex, bệnh nấm Candida miệng
ít gặp:	Viêm phổi do Pneumocystis jiroveci, nhiễm tụ cầu khuẩn huyết, nhiễm cytomegalovirus hoặc tái hoạt cytomegalovirus, nhiễm khuẩn huyết/sốc nhiễm khuẩn
Tần suất không rõ:	Bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển
*Rối loạn máu và hệ bạch huyết*
Rất thường gặp:	Giảm bạch cầu trung tính
Thường gặp:	Thiếu máu, giảm tiểu cầu
ít gặp:	Giảm bạch cầu trung tính có sốt
*Rối loạn hệ miễn dịch*
ít gặp:	Phản ứng phản vệ
*Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng*
Thường gặp	Tăng đường huyết
ít gặp:	Hội chứng ly giải khối u
*Rối loạn hệ thần kinh*
Rất thường gặp:	Bệnh thần kinh cảm giác ngoại biên, bệnh thần kinh vận động ngoại biên
Thường gặp:	Chóng mặt
ít gặp:	Bệnh đa dây thần kinh hủy myelin
*Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất*
Rất thường gặp:	Ho, khó thở
*Rối loạn tiêu hóa*
Rất thường gặp:	Buồn nôn, tiêu chảy, nôn, táo bón, đau bụng
ít gặp:	Viêm tụy cấp
*Rối loạn gan mật*
Thường gặp:	Tăng alanine aminotransferase/aspartate aminotransterase (ALT/AST)
*Rối loạn da và mô dưới da*
Rất thường gặp:	Phát ban, ngứa
Thường gặp:	Rụng tóc
ít gặp:	Hội chứng Stevens-Johnson /hội chứng hoại tử biểu bì nhiễm độc
*Rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết*
Rất thường gặp:	Đau khớp, đau cơ
Thường gặp:	Đau lưng
*Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ tiêm truyền*
Rất thường gặp:	Mệt mỏi, sốt, phản ứng liên quan đến tiêm truyền^a
Thường gặp:	ớn lạnh
*Cận lâm sàng*
Rất thường gặp:	Giảm cân
^aĐại diện cho việc gộp các thuật ngữ ưu tiên.

Mô tả các phản ứng bất lợi chọn lọc

Giảm bạch cầu trung tính

Trong các thử nghiệm lâm sàng, giảm bạch cầu trung tính đã dẫn đến trì hoãn liều ở 14% bệnh nhân. Giảm bạch cầu trung tính độ 3 đã được báo cáo ở 13% bệnh nhân và giảm bạch cầu trung tính độ 4 đã được báo cáo ở 5% bệnh nhân. Không có bệnh nhân nào cần giảm liều hoặc ngừng điều trị do giảm bạch cầu trung tính.

Giảm bạch cầu trung tính nặng và kéo dài (≥ 1 tuần) có thể xảy ra với điều trị này, có thể làm tăng nguy cơ bệnh nhân xuất hiện các nhiễm trùng nghiêm trọng. Giảm bạch cầu trung tính có sốt được báo cáo ở <1% bệnh nhân (xem phần Liều lượng và cách dùng).

Ở nhóm bệnh nhân của nghiên cứu pha 2 then chốt (SG035-0003 và SG035-0004), thời gian trung vị giảm bạch cầu trung tính độ 3 hoặc độ 4 là có giới hạn (1 tuần); 2% số bệnh nhân có giảm bạch cầu trung tính độ 4 kéo dài ≥ 7 ngày. Dưới một nửa số bệnh nhân ở nhóm bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính độ 3 hoặc độ 4 của nghiên cứu then chốt pha 2 có các nhiễm trùng liên quan đến thời gian và đa số các nhiễm trùng liên quan đến thời gian là độ 1 hoặc độ 2.

Nhiễm trùng và nhiễm trùng cơ hội nghiêm trọng

Trong các thử nghiệm lâm sàng, nhiễm trùng và nhiễm trùng cơ hội nghiêm trọng xảy ra ở 10% bệnh nhân, nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn xảy ra ở <1% bệnh nhân. Nhiễm trùng cơ hội được báo cáo thường gặp nhất là nhiễm herpes zoster và herpes simplex.

Bệnh thần kinh ngoại biên

Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh thần kinh xuất hiện trong điều trị xảy ra ở 59% nhóm bệnh nhân nghiên cứu, bệnh thần kinh vận động ngoại biên xảy ra ở 14% bệnh nhân. Bệnh thần kinh ngoại biên dẫn đến ngừng điều trị ở 15% bệnh nhân, giảm liều ở 15% bệnh nhân và trì hoãn liều ở 17% bệnh nhân. Đối với những bệnh nhân bị bệnh thần kinh ngoại biên, thời gian trung vị khởi phát bệnh thần kinh ngoại biên là 12 tuần. Thời gian điều trị trung vị đối với bệnh nhân ngừng thuốc do bệnh thần kinh ngoại biên là 12 chu kỳ.

Ở những bệnh nhân bị bệnh thần kinh ngoại biên trong các nghiên cứu pha 2 then chốt (SG035-0003 và SG035-0004) và các nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên (SGN35-005 và C25001), thời gian theo dõi trung vị từ khi kết thúc điều trị cho đến lần đánh giá cuối cùng trong khoảng từ 48,9 đến 98 tuần. Tại thời điểm đánh giá cuối cùng, hầu hết các bệnh nhân (82-85%) bị bệnh thần kinh ngoại biên đã thuyên giảm hoặc cải thiện các triệu chứng bệnh thần kinh ngoại biên. Thời gian trung vị từ lúc khởi phát đến khi thuyên giảm hoặc cải thiện đối với tất cả các biến cố trong khoảng từ 16 đến 23,4 tuần.

Ở những bệnh nhân bị u lympho Hodgkin hoặc u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến được điều trị bằng brentuximab vedotin (SGN35-006) tái phát hoặc kháng trị, đa số bệnh nhân (80%) cũng đã cải thiện hoặc thuyên giảm các triệu chứng bệnh thần kinh ngoại biên tại thời điểm đánh giá cuối cùng.

Phản ứng liên quan đến tiêm truyền

Phản ứng liên quan đến tiêm truyền (IRR), như nhức đầu, phát ban, đau lưng, nôn, ớn lạnh, buồn nôn, khó thở, ngứa và ho đã được báo cáo ở 13% bệnh nhân. Phản ứng phản vệ đã được báo cáo (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Các triệu chứng của phản ứng phản vệ có thể bao gồm nhưng không giới hạn với nổi mề đay, phù mạch, hạ huyết áp và co thắt phế quản.

Tính sinh miễn dịch

Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân được xét nghiệm định kỳ về kháng thể kháng brentuximab vedotin bằng cách sử dụng xét nghiệm miễn dịch điện hóa phát quang nhạy. Tỷ lệ phản ứng liên quan đến tiêm truyền cao hơn đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân có kháng thể kháng brentuximab vedotin so với những bệnh nhân được xét nghiệm dương tính hoặc âm tính thoáng qua.

Sự hiện diện của kháng thể kháng brentuximab vedotin không tương quan với sự giảm nồng độ brentuximab vedotin trong huyết thanh có ý nghĩa lâm sàng và không dẫn đến giảm hiệu quả của brentuximab vedotin. Trong khi sự hiện diện của kháng thể kháng brentuximab vedotin không nhất thiết dự đoán sự phát triển phản ứng liên quan đến tiêm truyền, tỷ lệ các phản ứng liên quan đến tiêm truyền cao hơn ở những bệnh nhân có kháng thể kháng thuốc (ADA) dương tính kéo dài so với những bệnh nhân có kháng thể kháng thuốc dương tính thoáng qua và những bệnh nhân không bao giờ có kháng thể kháng thuốc dương tính. Có một xu hướng tăng độ thanh thải của brentuximab vedotin ở những bệnh nhi được xác định dương tính với kháng thể kháng thuốc. Không có bệnh nhân nào < 12 tuổi (0/11) và 2 bệnh nhân ≥ 12 tuổi (2/23) trở nên có kháng thể kháng thuốc dương tính kéo dài.

Nhóm bệnh nhi

Độ an toàn đã được đánh giá trong một nghiên cứu pha 1/2 ở những bệnh nhi từ 7-17 tuổi (n = 36) bị u lympho Hodgkin và u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến tái phát hoặc kháng trị (r/r) (xem phần Chỉ định). Trong nghiên cứu này ở 36 bệnh nhân, không có mối quan tâm về an toàn mới nào được báo cáo.

Báo cáo các phản ứng bất lợi nghi ngờ

Báo cáo các phản ứng bất lợi nghi ngờ sau khi có giấy phép lưu hành thuốc là điều quan trọng. Điều này cho phép theo dõi liên tục cân bằng lợi ích/nguy cơ của thuốc. Các chuyên viên y tế được yêu cầu báo cáo bất kỳ phản ứng bất lợi nghi ngờ nào qua hệ thống báo cáo quốc gia.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Tương tác với các thuốc chuyển hóa qua con đường CYP3A4 (thuốc ức chế/thuốc gây cảm ứng CYP3A4)

Sử dụng đồng thời brentuximab vedotin với ketoconazole, một thuốc ức chế mạnh CYP3A4 và P-gp, làm tăng nồng độ của MMAE là chất kháng vi cấu trúc hình ống khoảng 73%, và không làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của brentuximab vedotin. Do đó, sử dụng đồng thời brentuximab vedotin với thuốc ức chế mạnh CYP3A4 và P-gp có thể làm tăng tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính. Nếu xuất hiện giảm bạch cầu trung tính, tham khảo Bảng 10: Khuyến cáo liều dùng đối với giảm bạch cầu trung tính (xem phần Liều lượng và cách dùng).

Sử dụng đồng thời brentuximab vedotin với rifampicin, một thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4, không làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của brentuximab vedotin. Mặc dù dữ liệu dược động học còn hạn chế, nhưng việc sử dụng rifampicin đồng thời dường như làm giảm nồng độ trong huyết tương của các chất chuyển hóa MMAE có thể được xét nghiệm.

Sử dụng đồng thời midazolam, một cơ chất của CYP3A4 với brentuximab vedotin không làm thay đổi chuyển hóa của midazolam; do đó brentuximab vedotin không được dự kiến là làm thay đổi nồng độ của các thuốc được chuyển hóa bởi các enzyme CYP3A4.

4.9 Quá liều và xử trí:

Không có thuốc giải độc nào được biết đối với quá liều breduximab vedotin. Trong trường hợp quá liều, cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về các phản ứng bất lợi, đặc biệt là giảm bạch cầu trung tính và nên sử dụng điều trị hỗ trợ (xem phần Cảnh báo và thận trọng).

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc chống ung thư; các thuốc chống ung thư khác; kháng thể đơn dòng, mã ATC: L01XC12.

ADCETRIS là một liên hợp kháng thể-thuốc, cấu tạo bởi kháng thể đơn dòng tác động trực tiếp lên CD30 (globulin miễn dịch G1 [IgG1] dạng khảm (chimeric) tái tổ hợp, được sản xuất bằng công nghệ tái tổ hợp DNA trên tế bào buồng trứng của chuột Hamster Trung Quốc) liên kết đồng hóa trị với monomethylauristatin E (MMAE) là chất kháng vi cấu trúc hình ống.

Điện sinh lý tim

Bốn mươi sáu (46) bệnh nhân có các bệnh ác tính về huyết học biểu hiện CD30 đã được đánh giá trong số 52 bệnh nhân dùng brentuximab vedotin 1,8 mg/kg mỗi 3 tuần như là một phần của nghiên cứu pha 1, một nhóm, nhãn mở, đa trung tâm về độ an toàn trên tim. Mục tiêu chính là đánh giá hiệu quả của brentuximab vedotin đối với sự tái cực tâm thất của tim và phân tích chính được xác định trước là sự thay đổi khoảng QT hiệu chỉnh (QTc) so với ban đầu tại nhiều thời điểm của chu kỳ 1.

Giới hạn trên của khoảng tin cậy (CI) 90% đối với ảnh hưởng trung bình đến QTc là < 10 mili giây tại mỗi thời điểm của chu kỳ 1 và chu kỳ 3 sau lúc ban đầu. Các dữ liệu này cho thấy không có kéo dài khoảng QT có ý nghĩa lâm sàng do việc sử dụng brentuximab vedotin ở liều 1,8 mg/kg mỗi 3 tuần trên bệnh nhân bị các bệnh ác tính biểu hiện CD30.

Cơ chế tác dụng:

Brentuximab vedotin là một liên hợp kháng thể-thuốc (ADC) cung cấp một thuốc chống ung thư dẫn đến sự chết tế bào theo chương trình, chọn lọc trên các tế bào khối u biểu hiện CD30. Dữ liệu phi lâm sàng cho thấy hoạt tính sinh học của brentuximab vedotin là do một quá trình nhiều bước. Việc gắn kết của ADC vào CD30 trên bề mặt tế bào làm khởi phát sự đi vào trong của phức hợp ADC-CD30, phức hợp này sau đó di chuyển vào khoang lysosom. Trong tế bào, MMAE – một loại có hoạt tính đã xác định, được phóng thích thông qua phân cắt bằng thủy phân protein. MMAE gắn vào tubulin làm phá vỡ mạng vi cấu trúc hình ống trong tế bào, làm ngừng chu kỳ tế bào và dẫn đến sự chết tế bào theo chương trình của tế bào khối u biểu hiện CD30.

U lympho Hodgkin kinh điển, u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến và các subtype của u lympho ở da tế bào T (bao gồm u sùi dạng nấm và u lympho ở da tế bào lớn thoái biến tiên phát) biểu hiện CD30 như một kháng nguyên trên bề mặt của các tế bào ác tính. Sự biểu hiện này không phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, dòng điều trị hoặc tình trạng ghép. Những đặc điểm này làm cho CD30 trở thành đích cho can thiệp điều trị. Do cơ chế tác dụng nhắm đích CD30, brentuximab vedotin có khả năng vượt qua sự kháng hóa trị liệu vì CD30 được biểu hiện nhất quán ở những bệnh nhân kháng trị với hóa trị liệu đa thuốc, bất kể tình trạng ghép trước đó. Cơ chế tác dụng nhắm đích CD30 của brentuximab vedotin, biểu hiện nhất quán của CD30 trong suốt các bệnh u lympho Hodgkin kinh điển, u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến, u lympho ở da tế bào T CD30+, phổ trị liệu phổ trị liệu và bằng chứng lâm sàng trong các bệnh ác tính CD30 dương tính sau khi đã sử dụng nhiều dòng điều trị cung cấp một lý do sinh học để sử dụng brentuximab vedotin ở bệnh nhân bị u lympho Hodgkin kinh điển, u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến tái phát hoặc kháng trị có hoặc không có ghép tế bào gốc tự thân trước đó và u lympho ở da tế bào T CD30+ sau ít nhất một liệu pháp toàn thân trước đó.

Không loại trừ sự góp phần của các chức năng liên quan đến kháng thể khác vào cơ chế tác dụng.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Dược động học của brentuximab vedotin đã được đánh giá trong các nghiên cứu pha 1 và trong phân tích dược động học quần thể dữ liệu từ 314 bệnh nhân. Trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng, brentuximab vedotin được dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch.

Nồng độ tối đa của brentuximab vedotin ADC thường được quan sát vào lúc kết thúc việc truyền hoặc lấy mẫu gần nhất với lúc kết thúc việc truyền. Sự giảm theo dạng đa hàm mũ về nồng độ ADC trong huyết thanh đã được quan sát thấy với thời gian bán hủy pha cuối khoảng từ 4 đến 6 ngày. Nồng độ xấp xỉ tỷ lệ với liều. Sự tích lũy tối thiểu hoặc tích lũy ADC đã được quan sát thấy với nhiều liều ở lịch dùng thuốc mỗi 3 tuần, phù hợp với ước tính thời gian bán hủy pha cuối. Cmax và AUC điển hình của ADC sau khi dùng một liều đơn 1,8 mg/kg trong một nghiên cứu pha 1 theo thứ tự khoảng 31,98 μg/mL và 79,41 μg/mL x ngày.

MMAE là chất chuyển hóa chính của brentuximab vedotin. Cmax, AUC và Tmax trung vị của MMAE sau khi dùng một liều đơn ADC 1,8 mg/kg trong một nghiên cứu pha 1 theo thứ tự khoảng 4,97 ng/mL, 37,03 ng/mL x ngày và 2,09 ngày. Nồng độ MMAE giảm sau khi dùng nhiều liều brentuximab vedotin với khoảng 50% đến 80% nồng độ của liều đầu tiên được quan sát thấy ở liều tiếp theo. MMAE được chuyển hóa chủ yếu thành một chất chuyển hóa mạnh tương đương; tuy nhiên, nồng độ của chất chuyển hóa ở mức thấp hơn so với MMAE. Vì vậy, nó không có khả năng có bất kỳ sự góp phần đáng kể nào vào tác dụng toàn thân của MMAE.

Trong chu kỳ đầu tiên, nồng độ MMAE cao hơn có liên quan đến sự giảm số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối.

Phân bố

In vitro, sự gắn kết của MMAE với protein huyết tương huyết thanh người trong khoảng từ 68-82%. MMAE không chắc thay thế hoặc bị thay thế bởi các thuốc gắn kết mạnh với protein. In vitro, MMAE là cơ chất của P-gp và không phải là chất ức chế P-gp ở nồng độ lâm sàng.

Ở người, thể tích phân bố trung bình của ADC ở trạng thái ổn định là khoảng 6-10 lít. Dựa trên ước tính dược động học quần thể, thể tích phân bố biểu kiến điển hình (VM và VMP) của MMAE theo thứ tự là 7,37 lít và 36,4 lít.

Chuyển hóa

ADC được dự kiến là sẽ được dị hóa dưới dạng protein với các acid amin cấu thành được tái sử dụng hoặc thải trừ.

Dữ liệu in vivo ở động vật và người cho thấy rằng chỉ có một phần nhỏ MMAE phóng thích từ brentuximab vedotin được chuyển hóa. Nồng độ của chất chuyển hóa MMAE chưa được đo trong huyết tương người. Ít nhất có một chất chuyển hóa của MMAE đã cho thấy là có hoạt tính in vitro.

MMAE là cơ chất của CYP3A4 và có thể của CYP2D6. Dữ liệu in vitro cho thấy sự chuyển hóa của MMAE xảy ra chủ yếu qua quá trình oxy hóa bởi CYP3A4/5. Các nghiên cứu in vitro sử dụng microsom gan người cho thấy MMAE chỉ ức chế CYP3A4/5 ở mức nồng độ cao hơn rất nhiều so với mức nồng độ đạt được trong sử dụng lâm sàng. MMAE không ức chế các isoform khác.

MMAE không gây cảm ứng bất kỳ enzym CYP450 chính nào trong nuôi cấy sơ cấp tế bào gan người.

Thải trừ

ADC được thải trừ qua sự dị hóa với độ thanh thải và thời gian bán hủy ước tính điển hình theo thứ tự là 1,457 lít/ngày và 4-6 ngày.

Sự thải trừ MMAE bị giới hạn bởi tốc độ phóng thích từ ADC, độ thanh thải và thời gian bán hủy biểu kiến điển hình của MMAE theo thứ tự là 19,99 lít/ngày và 3-4 ngày.

Một nghiên cứu về sự thải trừ đã được thực hiện ở những bệnh nhân dùng brentuximab vedotin với liều 1,8 mg/kg. Khoảng 24% của tổng lượng MMAE đã dùng như một phần của ADC trong khi truyền brentuximab vedotin đã được thu hồi trong cả nước tiểu và phân trong thời gian 1 tuần. Trong số lượng MMAE được thu hồi, khoảng 72% được thu hồi trong phân. Một lượng MMAE nhỏ hơn (28%) được thải trừ trong nước tiểu.

Dược động học ở các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Phân tích dược động học quần thể cho thấy nồng độ albumin huyết thanh ban đầu là đồng biến số có ý nghĩa đối với độ thanh thải MMAE. Phân tích cho thấy độ thanh thải MMAE thấp hơn 2 lần ở bệnh nhân có nồng độ albumin huyết thanh thấp < 3,0 g/lít so với bệnh nhân có nồng độ albumin huyết thanh trong phạm vi bình thường.

Suy gan

Một nghiên cứu đã đánh giá dược động học của brentuximab vedotin và MMAE sau khi dùng ADCETRIS 1,2 mg/kg trên bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh A; n = 1), trung bình (Child-Pugh B; n = 5) và nặng (Child-Pugh C; n = 1). So với bệnh nhân có chức năng gan bình thường, nồng độ MMAE tăng khoảng 2,3 lần (khoảng tin cậy 90% 1,27-4,12 lần) ở bệnh nhân suy gan.

Suy thận

Một nghiên cứu đã đánh giá dược động học của brentuximab vedotin và MMAE sau khi dùng ADCETRIS 1,2 mg/kg trên bệnh nhân suy thận nhẹ (n=4), trung bình (n=3) và nặng (n=3).

So với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nồng độ MMAE tăng khoảng 1,9 lần (khoảng tin cậy 90% 0,85-4,21 lần) trên bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút). Không quan sát thấy ảnh hưởng đến bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình.

Người cao tuổi

Dược động học quần thể của brentuximab vedotin đã được khảo sát từ một số nghiên cứu, bao gồm dữ liệu từ 380 bệnh nhân lên đến 87 tuổi (34 bệnh nhân ≥ 65- < 75 tuổi và 17 bệnh nhân ≥ 75 tuổi). Ảnh hưởng của tuổi đến dược động học đã được nghiên cứu và nó không phải là một đồng biến số có ý nghĩa (xem phần Liều lượng và cách dùng).

Nhóm bệnh nhi

Dược động học của brentuximab vedotin ADC và MMAE sau khi truyền tĩnh mạch BV trong 30 phút với liều 1,4 mg/kg hoặc 1,8 mg/kg mỗi 3 tuần đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng pha 1/2 ở 36 bệnh nhi (7-17 tuổi) bị u lympho Hodgkin và u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến tái phát hoặc kháng trị (trẻ em từ 7-11 tuổi, n = 12 và thiếu niên từ 12-17 tuổi, n = 24) (xem phần Đặc tính dược lực học). Cmax của ADC thường được quan sát vào lúc kết thúc việc truyền hoặc lấy mẫu gần nhất với lúc kết thúc việc truyền. Sự giảm theo dạng đa hàm mũ về nồng độ ADC trong huyết thanh đã được quan sát thấy với thời gian bán hủy pha cuối khoảng từ 4 đến 5 ngày. Nồng độ xấp xỉ tỷ lệ với liều với một xu hướng được quan sát thấy về nồng độ ADC thấp hơn ở tuổi/thể trọng thấp hơn trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu. AUC trung vị của ADC ở trẻ em và thiếu niên từ nghiên cứu này thấp hơn theo thứ tự khoảng 14% và 3% ở bệnh nhân người lớn, trong khi nồng độ MMAE cao hơn theo thứ tự là 53% và 13% ở bệnh nhân người lớn. Cmax và AUC trung vị của ADC sau khi dùng một liều đơn 1,8 mg/kg theo thứ tự là 29,8 µg/mL và 67,9 µg*ngày/mL ở bệnh nhân < 12 tuổi và 34,4 µg/mL và 77,8 µg*ngày/mL ở bệnh nhân ≥ 12 tuổi. Cmax, AUC và Tmax trung vị của MMAE sau khi dùng một liều đơn 1,8 mg/kg theo thứ tự là 3,73 ng/mL, 17,3 ng*ngày/mL và 1,92 ngày ở bệnh nhân < 12 tuổi và theo thứ tự là 6,33 ng/mL, 42,3 ng*ngày/mL và 1,82 ngày ở bệnh nhân ≥ 12 tuổi. Có một xu hướng tăng độ thanh thải của brentuximab vedotin ở bệnh nhi đã được xác định dương tính với kháng thể kháng thuốc. Không có bệnh nhân nào < 12 tuổi (0/11) và 2 bệnh nhân ≥ 12 tuổi (2/23) trở nên dương tính với kháng thể kháng thuốc.

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

U lympho Hodgkin

* Nghiên cứu SG035-0003

Hiệu quả và độ an toàn của brentuximab vedotin dưới dạng một thuốc đơn độc đã được đánh giá trong một nghiên cứu then chốt nhãn mở, một nhóm, đa trung tâm ở 102 bệnh nhân bị u lympho Hodgkin tái phát hoặc kháng trị. Xem Bảng 1 về tóm tắt các đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm bệnh ban đầu.

– xem Bảng 1.

Bảng 1. Tóm tắt các đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm bệnh ban đầu trong nghiên cứu pha 2 về u lympho Hodgkin tái phát hoặc kháng trị
Đặc điểm bệnh nhân	N = 102
Tuổi trung vị, năm (khoảng)	31 tuổi (15-77)
Giới tính	48 nam (47%)/ 54 nữ (53%)
Tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm của ECOG (Nhóm hợp tác ung thư Đông Âu) 0 1	42 (41%) 60 (59%)
Ghép tế bào gốc tự thân trước đó	102 (100%)
Phác đồ hóa trị liệu trước đó	3,5 (1-13)
Thời gian từ khi ghép tế bào gốc tự thân đến khi tái phát lần đầu tiên sau ghép	6,7 tháng (0-131)
Bệnh có biểu hiện CD30 được xác định bằng mô học	102 (100%)
Đặc điểm bệnh
Kháng trị tiên phát với liệu pháp đầu tay^a	72 (71%)
Kháng trị với liệu pháp gần nhất	43 (42%)
Triệu chứng B ban đầu	35 (33%)
Giai đoạn III tại lần chẩn đoán đầu tiên	27 (26%)
Giai đoạn IV tại lần chẩn đoán đầu tiên	20 (20%)
^a u lympho Hodgkin kháng trị tiên phát được định nghĩa là thất bại trong việc đạt được lui bệnh hoàn toàn, hoặc tiến triển trong vòng 3 tháng sau khi hoàn thành liệu pháp đầu tay.

Mười tám (18) bệnh nhân (18%) nhận được 16 chu kỳ brentuximab vedotin; và số chu kỳ trung vị nhận được là 9 (trong khoảng từ 1 đến 16).

Đáp ứng với điều trị bằng brentuximab vedotin đã được đánh giá bởi Cơ quan đánh giá độc lập (IRF) sử dụng Tiêu chuẩn đáp ứng sửa đổi đối với u lympho ác tính (Cheson, 2007). Đáp ứng điều trị được đánh giá bằng chụp cắt lớp vi tính (CT) xoắn ốc ngực, cổ, bụng và xương chậu; chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) và dữ liệu lâm sàng. Đánh giá về đáp ứng được thực hiện tại các chu kỳ 2, 4, 7, 10, 13 và 16 với PET ở chu kỳ 4 và 7.

Tỷ lệ đáp ứng mục tiêu theo đánh giá của Cơ quan đánh giá độc lập (IRF) là 75% (76 trong số 102 bệnh nhân ở nhóm theo ý định điều trị [ITT]) và giảm khối u đã đạt được ở 94% bệnh nhân. Lui bệnh hoàn toàn (CR) là 33% (34 trong số 102 bệnh nhân ở nhóm ITT). Thời gian sống còn toàn bộ (OS) trung vị là 40,5 tháng (thời gian quan sát trung vị (thời gian cho đến khi tử vong hoặc lần tiếp xúc cuối cùng) từ liều đầu tiên là 35,1 tháng (trong khoảng từ 1,8 đến 72,9 tháng trở lên). Tỷ lệ sống còn toàn bộ ước tính lúc 5 năm là 41% (Khoảng tin cậy 95% [31%, 51%]). Đánh giá của nhà nghiên cứu nói chung phù hợp với đánh giá độc lập về các hình ảnh chụp. Trong số những bệnh nhân được điều trị, 8 bệnh nhân đáp ứng đã tiếp tục được ghép tế bào gốc cùng loài. Để biết kết quả về hiệu quả thêm, xem Bảng 2.

– xem Bảng 2.

Bảng 2. Kết quả về hiệu quả ở bệnh nhân bị u lympho Hodgkin tái phát hoặc kháng trị được điều trị bằng brentuximab vedotin 1,8 mg/kg mỗi 3 tuần
Đáp ứng lâm sàng tốt nhất (N =102)	Cơ quan đánh giá độc lập (IRF) N (%)	Khoảng tin cậy CI 95%
Tỷ lệ đáp ứng mục tiêu (CR + PR)	76 (75)	64,9, 82,6
Lui bệnh hoàn toàn (CR)	34 (33)	24,3, 43,4
Lui bệnh một phần (PR)	42 (41)	NA (không áp dụng)
Tỷ lệ kiểm soat bệnh (CR + PR + SD)	98 (96)	90,3, 98,9
Thời gian đáp ứng	Giá trị trung vị theo cơ quan đánh giá độc lập	Khoảng tin cậy CI 95%
Đáp ứng mục tiêu (CR + PR)^a	6,7 tháng	3,6, 14,8
Lui bệnh hoàn toàn (CR)	27,9 tháng	10,8, NE^b
Thời gian sống còn toàn bộ		Khoảng tin cậy 95%
Trung vị	40,5 tháng	28,7, 61,9
Tỷ lệ sống còn toàn bộ 5 năm ước tính	41%	31%, 51%
a Khoảng thời gian đáp ứng (DOR) là từ 1,2 tháng trở lên đến 43 tháng trở lên và thời gian theo dõi trung vị từ liều đầu tiên đối với những bệnh nhân đạt được đáp ứng mục tiêu (OR) theo Cơ quan đánh giá độc lập (IRF) là 9 tháng. b Không thể ước tính được

Một phân tích thăm dò trên cùng một bệnh nhân cho thấy khoảng 64% bệnh nhân bị u lympho Hodgkin được điều trị bằng brentuximab vedotin như là một phần của nghiên cứu lâm sàng SG035-0003 đã có cải thiện về lợi ích lâm sàng như được đánh giá bằng thời gian sống còn bệnh không tiến triển (PFS) dài hơn so với hầu hết dòng điều trị gần nhất trước đó của họ.

Trong số 35 bệnh nhân (33%) có triệu chứng B lúc ban đầu, 27 bệnh nhân (77%) đã có thuyên giảm tất cả triệu chứng B trong thời gian trung vị từ khi bắt đầu dùng brentuximab vedotin là 0,7 tháng.

Dữ liệu ở bệnh nhân bị u lympho Hodgkin không phải là đối tượng cho việc ghép tế bào gốc (SCT)

* Nghiên cứu C25007

Một nghiên cứu pha 4 ở một nhóm đã được tiến hành ở những bệnh nhân bị u lympho Hodgkin tái phát hoặc kháng trị (n = 60) đã nhận được ít nhất một phác đồ hóa trị liệu trước đó và tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng brentuximab vedotin đã không được xem là đối tượng cho việc ghép tế bào gốc hoặc hóa trị liệu đa thuốc. Số chu kỳ trung vị là 7 (trong khoảng từ 1 đến 16 chu kỳ). Các bệnh nhân được điều trị bằng brentuximab vedotin 1,8 mg/kg mỗi 3 tuần. Theo Cơ quan đánh giá độc lập (IRF), tỷ lệ đáp ứng mục tiêu (ORR) ở nhóm bệnh nhân theo ý định điều trị (ITT) là 50% (khoảng tin cậy 95%, 37; 63%). Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ tốt nhất về lui bệnh hoàn toàn (CR) được báo cáo ở 7 bệnh nhân (12%); lui bệnh một phần (PR) được báo cáo ở 23 bệnh nhân (38%). Ở 30 bệnh nhân này, thời gian trung vị đến khi đáp ứng, được định nghĩa là thời gian từ liều đầu tiên đến khi lui bệnh hoàn toàn hoặc lui bệnh một phần sớm nhất, là 6 tuần (trong khoảng từ 5 đến 39 tuần). Thời gian trung vị đến khi có đáp ứng toàn bộ tốt nhất, được định nghĩa là thời gian từ liều đầu tiên cho đến khi đáp ứng lâm sàng tốt nhất về lui bệnh hoàn toàn hoặc lui bệnh một phần, là 11 tuần (trong khoảng từ 5 đến 60 tuần). Hai mươi tám bệnh nhân (47%) tiếp tục được ghép tế bào gốc sau trung vị 7 chu kỳ (trong khoảng từ 4 đến 16 chu kỳ) điều trị bằng brentuximab vedotin. 32 bệnh nhân (53%) không được ghép tế bào gốc sau đó cũng được dùng brentuximab vedotin trong trung vị 7 chu kỳ (trong khoảng từ 1 đến 16 chu kỳ).

Trong số 60 bệnh nhân của nghiên cứu, 49 bệnh nhân (82%) đã nhận được > 1 điều trị liên quan đến ung thư trước đó và 11 bệnh nhân (18%) đã nhận được 1 điều trị liên quan đến ung thư trước đó. Theo Cơ quan đánh giá độc lập (IRF), tỷ lệ đáp ứng mục tiêu là 51% (khoảng tin cậy 95% [36%, 66%]) đối với những bệnh nhân đã nhận được > 1 điều trị liên quan đến ung thư trước đó và 45% (Khoảng tin cậy 95% [17%, 77%]) đối với những bệnh nhân đã nhận được 1 điều trị liên quan đến ung thư trước đó. Đối với những bệnh nhân đã nhận được > 1 điều trị liên quan đến ung thư trước đó, đáp ứng toàn bộ tốt nhất về lui bệnh hoàn toàn được báo cáo ở 6 bệnh nhân (12%); lui bệnh một phần được báo cáo ở 19 bệnh nhân (39%). Đối với những bệnh nhân đã nhận được 1 điều trị liên quan đến ung thư, lui bệnh hoàn toàn đã được báo cáo ở 1 bệnh nhân (9%) và lui bệnh một phần đã được báo cáo ở 4 bệnh nhân (36%). Trong số 49 bệnh nhân đã nhận được > 1 dòng điều trị trước đó, 22 bệnh nhân (45%) đã được ghép tế bào gốc sau đó; trong số 11 bệnh nhân đã nhận được 1 điều trị trước đó, 6 bệnh nhân (55%) đã được ghép tế bào gốc sau đó.

Dữ liệu cũng được thu thập từ những bệnh nhân (n = 15) trong các nghiên cứu pha 1 tăng liều và các nghiên cứu về dược lý lâm sàng, và từ những bệnh nhân (n = 26) trong chương trình NPP (Named-Patient Program) bị u lympho Hodgkin tái phát hoặc kháng trị không được ghép tế bào gốc tự thân, và những người được điều trị bằng brentuximab vedotin 1,8 mg/kg mỗi 3 tuần.

Đặc điểm bệnh nhân ban đầu cho thấy thất bại với nhiều phác đồ hóa trị liệu trước đó (trung vị là 3, trong khoảng từ 1 đến 7) trước khi dùng brentuximab vedotin lần đầu tiên. Năm mươi chín phần trăm (59%) bệnh nhân có bệnh giai đoạn tiến triển (giai đoạn III hoặc IV) lúc chẩn đoán ban đầu.

Kết quả từ những nghiên cứu pha 1 này và từ kinh nghiệm của chương trình NPP cho thấy ở những bệnh nhân bị u lympho Hodgkin tái phát hoặc kháng trị mà không được ghép tế bào gốc tự thân trước đó, các đáp ứng có ý nghĩa lâm sàng có thể đạt được như được chứng minh theo đánh giá của một nhà nghiên cứu, tỷ lệ đáp ứng mục tiêu là 54% và tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn là 22% sau trung vị 5 chu kỳ brentuximab vedotin.

* Nghiên cứu SGN35-005

Hiệu quả và độ an toàn của brentuximab vedotin đã được đánh giá trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược, 2 nhóm, đa trung tâm ở 329 bệnh nhân bị u lympho Hodgkin có nguy cơ tái phát hoặc tiến triển sau ghép tế bào gốc tự thân. Những bệnh nhân đã biết bị bệnh não/màng não, bao gồm tiền sử bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển đã được loại trừ khỏi nghiên cứu. Xem Bảng 3 về đặc điểm bệnh nhân. Trong số 329 bệnh nhân, 165 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị và 164 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng giả dược. Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân được nhận liều đầu tiên sau khi hồi phục từ ghép tế bào gốc tự thân (từ ngày 30-45 sau ghép tế bào gốc tự thân). Các bệnh nhân được điều trị bằng ADCETRIS 1,8 mg/kg hoặc giả dược phù hợp truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 3 tuần cho đến 16 chu kỳ.

Những bệnh nhân đủ điều kiện được yêu cầu phải có ít nhất một trong các yếu tố nguy cơ sau đây:

– U lympho Hodgkin kháng trị với điều trị đầu tay

– U lympho Hodgkin tái phát hoặc tiến triển xảy ra < 12 tháng từ lúc kết thúc điều trị đầu tay

– Sự tham gia ngoài hạch bạch huyết tại thời điểm tái phát trước khi ghép tế bào gốc tự thân, bao gồm sự lan rộng ngoài hạch bạch huyết của các khối u hạch bạch huyết vào các cơ quan sống còn lân cận

– xem Bảng 3.

Bảng 3. Tóm tắt các đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm bệnh ban đầu trong nghiên cứu pha 3 về u lympho Hodgkin sau ghép tế bào gốc tự thân
Đặc điểm bệnh nhân	Brentuximab vedotin N = 165	Giả dược N = 164
Tuổi trung vị, năm (khoảng)	33 tuổi (18-71)	32 tuổi (18-76)
Giới tính	76 nam (46%)/89 nữ (54%)	97 nam (59%)/67 nữ (41%)
Tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm của ECOG
0	87 (53%)	97 (59%)
1	77 (47%)	67 (41%)
2	1 (1%)	0
Đặc điểm bệnh
Số lượng trung vị các phác đồ hóa trị liệu trước đó (khoảng)	2 (2-8)	2 (2-7)
Thời gian trung vị từ lúc chẩn đoán u lympho Hodgkin đến liều đầu tiên (khoảng)	18,7 tháng (6,1-204,0)	18,8 tháng (7,4-180,8)
Giai đoạn bệnh lúc chẩn đoán u lympho Hodgkin ban đầu
Giai đoạn I	1 (1%)	5 (3%)
Giai đoạn II	73 (44%)	61 (37%)
Giai đoạn III	48 (29%)	45 (27%)
Giai đoạn IV	43 (26%)	51 (31%)
Không rõ	0	2 (1%)
Tình trạng chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) trước khi ghép tế bào gốc tự thân
FDG-AVID	64 (39%)	51 (31%)
FDG-ÂM TÍNH	56 (34%)	57 (35%)
KHÔNG ĐƯỢC THỰC HIỆN	45 (27%)	56 (34%)
Sự tham gia ngoài hạch bạch huyết tại thời điểm tái phát trước khi ghép tế bào gốc tự thân	54 (33%)	53 (32%)
Triệu chứng Ba	47 (28%)	40 (24%)
Đáp ứng tốt nhất với điều trị cứu nguy trước khi ghép tế bào gốc tự thân^b
Đáp ứng hoàn toàn	61 (37%)	62 (38%)
Đáp ứng một phần	57 (35%)	56 (34%)
Đáp ứng bền vững	47 (28%)	46 (28%)
Tình trạng u lympho Hodgkin sau khi kết thúc hóa trị liệu chuẩn đầu tay^b
Kháng trị	99 (60%)	97 (59%)
Kháng trị xảy ra <12 tháng	53 (32%)	54 (33%)
Tái phát xảy ra >12 tháng	13 (8%)	13(8%)
a Đối với bệnh kháng trị, hoặc khi tiến triển hoặc tái phát sau liệu pháp đầu tay. b Các yếu tố phân tầng lúc phân ngẫu nhiên.

Kết quả về hiệu quả được thể hiện ở Bảng 4. Tiêu chí đánh giá chính về thời gian sống còn bệnh không tiến triển (PFS) đã được đáp ứng và cho thấy sự khác biệt về thời gian sống còn bệnh không tiến triển trung vị 18,8 tháng có lợi cho nhóm điều trị.

– xem Bảng 4.

Bảng 4. Kết quả về hiệu quả ở bệnh nhân bị u lympho Hodgkin có tăng nguy cơ tái phát hoặc tiến triển sau ghép tế bào gốc tự thân được điều trị bằng brentuximab vedotin 1,8 mg/kg mỗi 3 tuần
	Brentuximab vedotin N = 165	Giả dược N = 164	Tỷ số nguy cơ phân tầng
Thời gian sống còn bệnh không tiến triển^a	Giá trị trung vị theo Cơ quan đánh giá độc lập (IRF)
	42,9 tháng (Khoảng tin cây 95% [30,4, 42,9])	24,1 tháng (Khoảng tin cây 95% [11,5, -])	0,57 (Khoảng tin cây 95% [0,40, 0,81]) Kiểm định log-rank phân tầng p=0,001
	Giá trị trung vị theo Nhà nghiên cứu
	Không đạt được (Khoảng tin cây 95% [26,4, -])	15,8 tháng (Khoảng tin cây 95% [8,5, -])	0,5 (Khoảng tin cây 95% [0,36, 0,70])^b
Sống còn toàn bộ	Số trường hợp tử vong (%)
	28(17)	25 (15)	1,15 (Khoảng tin cậy 95% [0,67, 1,97])
a Tại thời điểm phân tích ban đầu, thời gian theo dõi trung vị đối với cả hai nhóm là 30 tháng [trong khoảng từ 0 đến 50]. b Kiểm định log-rank phân tầng đã không được thực hiện về thời gian sống còn bệnh không tiến triển theo Nhà nghiên cứu.

Phân tích các phân nhóm được xác định trước về thời gian sống còn bệnh không tiến triển theo Cơ quan đánh giá độc lập (IRF) đã được thực hiện theo đáp ứng tốt nhất của bệnh nhân đối với liệu pháp cứu nguy trước khi ghép tế bào gốc tự thân, tình trạng u lympho Hodgkin sau liệu pháp đầu tay, tuổi, giới tính, cân nặng ban đầu, tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm của OCOG ban đầu, số lượng các điều trị trước khi ghép tế bào gốc tự thân, vùng địa lý, tình trạng chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) trước khi ghép tế bào gốc tự thân, tình trạng triệu chứng B sau thất bại của liệu pháp đầu tay và tình trạng bệnh ngoài hạch bạch huyết trước khi ghép tế bào gốc tự thân. Các phân tích đã cho thấy một xu hướng đồng nhất hướng đến lợi ích cho những bệnh nhân dùng brentuximab vedotin so với bệnh nhân dùng giả dược ngoại trừ bệnh nhân ≥ 65 tuổi (n = 8).

Không quan sát thấy sự khác biệt về chất lượng cuộc sống giữa nhóm điều trị và nhóm dùng giả dược. Phân tích sử dụng nguồn lực y tế (MRU) cho thấy số lần nhập viện và số lần khám ngoại trú, cũng như số ngày làm việc/các hoạt động khác bị bỏ qua của bệnh nhân và người chăm sóc thấp hơn với brentuximab vedotin so với giả dược ở những bệnh nhân bị u lympho Hodgkin có tăng nguy cơ tái phát.

Một phân tích cập nhật được tiến hành sau 3 năm theo dõi đã cho thấy sự cải thiện bền vững về thời gian sống còn bệnh không tiến triển theo Cơ quan đánh giá độc lập (IRF) (Tỷ số nguy cơ (HR) = 0,58 [Khoảng tin cậy 95% (0,41, 0,81)]).

Phân tích hậu kiểm (post-hoc) các yếu tố nguy cơ

Các phân tích hậu kiểm đã được thực hiện để đánh giá ảnh hưởng của sự tăng nguy cơ (Số yếu tố nguy cơ) đối với lợi ích lâm sàng (Bảng 5). Các yếu tố nguy cơ đại diện cho các phân tích này là:

– U lympho Hodgkin xảy ra < 12 tháng hoặc u lympho Hodgkin kháng trị với liệu pháp đầu tay

– Đáp ứng tốt nhất về lui bệnh một phần (PR) hoặc bệnh ổn định (SD) với liệu pháp cứu nguy gần nhất được xác định bằng chụp cắt lớp vi tính (CT) và/hoặc chụp cắt lớp phát xạ positron (PET)

– Bệnh ngoài hạch bạch huyết lúc tái phát trước khi ghép tế bào gốc tự thân

– Triệu chứng B lúc tái phát trước khi ghép tế bào gốc tự thân

– Hai hoặc nhiều liệu pháp cứu nguy trước đó.

Kết quả của các phân tích hậu kiểm này cho thấy lợi ích lâm sàng tăng lên đối với những bệnh nhân có hai hoặc nhiều yếu tố nguy cơ nhưng không có sự khác biệt dựa trên bất kỳ yếu tố nguy cơ nào. Không quan sát thấy lợi ích về sống còn bệnh không tiến triển hoặc sống còn toàn bộ ở những bệnh nhân có một yếu tố nguy cơ về tái phát hoặc tiến triển.

– xem Bảng 5.

Bảng 5. Tóm tắt về sống còn bệnh không tiến triển theo Cơ quan đánh giá độc lập (IRF) và sống còn toàn bộ theo số yếu tố nguy cơ trong nghiên cứu pha 3 về u lympho Hodgkin sau ghép tế bào gốc tự thân
Sống còn bệnh không tiến triển theo Cơ quan đánh giá độc lập (IRF)
	Số yếu tố nguy cơ = 1		Số yếu tố nguy cơ > 2		Số yếu tố nguy cơ > 3
	Brentuximab vedotin N = 21	Giả dược N = 28	Brentuximab vedotin N = 144	Giả dược N = 136	Brentuximab vedotin N = 82	Giả dược N = 84
Số bệnh nhân tiến triển bệnh hoặc tử vong^a(%)	9(43)	7(25)	51 (35)	68 (50)	32 (39)	49 (58)
Tỷ số nguy cơ phân tầng	1,65 (Khoảng tin cây 95% [0,60, 4,55])b		0,49 (Khoảng tin cây 95% [0,34, 0,71])		0,43 (Khoảng tin cây 95% [0,27, 0,68])
Sống còn toàn bộ
	Số yếu tố nguy cơ = 1		Số yếu tố nguy cơ > 2		Số yếu tố nguy cơ > 3
	Brentuximab vedotin N = 21	Giả dược N = 28	Brentuximab vedotin N = 144	Giả dược N = 136	Brentuximab vedotin N = 82	Giả dược N = 84
Số tử vong^c(%)	5(24)	1 (4)	23(16)	24(18)	15 (18)	16 (19)
Tỷ số nguy cơ phân tầng	7,94 (Khoảng tin cậy 95% [0,93, 68,06])^b		0,94 (Khoảng tin cây 95% [0,53, 1,67])		0,92 (Khoảng tin cây 95% [0,45, 1,88])
a Tử vong mà không có tiến triển trước đó hoặc hơn một lần thăm khám đánh giá bị bỏ qua. b Chỉ ra kết quả từ phân tích không phân tầng. c Biến cố là tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào.

Tại thời điểm phân tích hậu kiểm (3 năm theo dõi) đối với những bệnh nhân có từ 2 yếu tố nguy cơ trở lên, tỷ số nguy cơ đối với thời gian sống còn bệnh không tiến triển theo Cơ quan đánh giá độc lập (IRF) là 0,49 (Khoảng tin cậy 95% [0,34, 0,71]) và tỷ số nguy cơ đối với thời gian sống còn bệnh không tiến triển theo nhà nghiên cứu là 0,41 (Khoảng tin cậy 95% [0,29, 0,58]).

– xem Hình 1 và 2.

* Nghiên cứu SGN35-006 (Nghiên cứu tái điều trị)

Hiệu quả của việc tái điều trị ở những bệnh nhân trước đây đã đáp ứng (lui bệnh hoàn toàn (CR) hoặc lui bệnh một phần (CR)) với điều trị bằng brentuximab vedotin đã được đánh giá trong một thử nghiệm pha 2, nhãn mở, đa trung tâm. Hai mươi bệnh nhân bị u lympho Hodgkin tái phát hoặc kháng trị được dùng liều khởi đầu 1,8 mg/kg và một bệnh nhân được dùng liều khởi đầu 1,2 mg/kg ADCETRIS truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 3 tuần. Số chu kỳ trung vị là 7 (trong khoảng từ 2 đến 37 chu kỳ). Trong số 20 bệnh nhân bị u lympho Hodgkin có thể đánh giá được, 6 bệnh nhân (30%) đạt được lui bệnh hoàn toàn và 6 bệnh nhân (30%) đạt được lui bệnh một phần với việc tái điều trị bằng brentuximab vedotin, với tỷ lệ đáp ứng mục tiêu (ORR) là 60%. Thời gian đáp ứng trung vị là 9,2 tháng ở những bệnh nhân đạt được đáp ứng mục tiêu (lui bệnh hoàn toàn + lui bệnh một phần) và 9,4 tháng ở những bệnh nhân đạt được lui bệnh hoàn toàn.

U lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến

* Nghiên cứu SG035-0004

Hiệu quả và độ an toàn của brentuximab vedotin dưới dạng một thuốc đơn độc đã được đánh giá trong một nghiên cứu nhãn mở, một nhóm, đa trung tâm ở 58 bệnh nhân bị u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến tái phát hoặc kháng trị. Xem Bảng 6 dưới đây về tóm tắt đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm bệnh ban đầu.

– xem Bảng 6.

Bảng 6. Tóm tắt đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm bệnh ban đầu trong nghiên cứu pha 2 về u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến tái phát hoặc kháng trị
Đặc điểm bệnh nhân	N = 58
Tuổi trung vị, năm (khoảng)	52 tuổi (14-76)
Giới tính	33 nam (57%)/25 nữ (43%)
Tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm của ECOG^a
0	19 (33%)
1	38 (66%)
Ghép tế bào gốc tự thân trước đó	15(26%)
Phác đồ hóa trị liệu trước đó (khoảng)	2 (1-6)
Bệnh có biểu hiện CD30 được xác định bằng mô học	57 (98%)
Bệnh có kinase u lympho thoái biến (ALK) âm tính	42 (72%)
Đặc điểm bệnh
Kháng trị tiên phát với liệu pháp đầu tay^b	36 (62%)
Kháng trị với liệu pháp gần nhất	29 (50%)
Tái phát với liệu pháp gần nhất	29 (50%)
Triệu chứng B ban đầu	17 (29%)
Giai đoạn III tại lần chẩn đoán đầu tiên	8 (14%)
Giai đoạn IV tại lần chẩn đoán đầu tiên	21 (36%)
a Một bệnh nhân có tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm của ECOG ban đầu là 2, bị cấm bởi đề cương nghiên cứu và được ghi lại dưới dạng Tiêu chuẩn thu nhận không được đáp ứng. b u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến kháng trị tiên phát được định nghĩa là thất bại trong việc đạt được lui bệnh hoàn toàn, hoặc tiến triển trong vòng 3 tháng sau khi hoàn thành liệu pháp đầu tay.

Thời gian trung vị từ khi chẩn đoán u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến ban đầu đến khi dùng liều đầu tiên bằng brentuximab vedotin là 16,8 tháng.

Mười (10) bệnh nhân (17%) nhận được 16 chu kỳ brentuximab vedotin; số chu kỳ trung vị nhận được là 7 (trong khoảng từ 1 đến 16).

Tỷ lệ đáp ứng mục tiêu theo đánh giá của Cơ quan đánh giá độc lập (IRF) là 86% (50 trong số 58 bệnh nhân ở nhóm ITT). Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn là 59% (34 trong số 58 bệnh nhân ở nhóm ITT) và giảm khối u (ở mọi mức độ) đã đạt được ở 97% bệnh nhân. Tỷ lệ sống còn toàn bộ ước tính lúc 5 năm là 60% (khoảng tin cậy 95% [47%, 73%]). Thời gian quan sát trung vị (thời gian cho đến khi tử vong hoặc lần tiếp xúc cuối cùng) từ liều đầu tiên là 71,4 tháng. Đánh giá của nhà nghiên cứu nói chung phù hợp với đánh giá độc lập về các hình ảnh chụp. Trong số những bệnh nhân được điều trị, 9 bệnh nhân đáp ứng đã tiếp tục nhận được ghép tế bào gốc (SCT) cùng loài và 9 bệnh nhân đáp ứng đã tiếp tục được ghép tế bào gốc tự thân. Để biết kết quả về hiệu quả thêm, xem Bảng 7 và Hình 3.

– xem Bảng 7 và Hình 3.

Bảng 7. Kết quả về hiệu quả ở bệnh nhân bị u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến tái phát hoặc kháng trị được điều trị bằng brentuximab vedotin 1,8 mg/kg mỗi 3 tuần
Đáp ứng lâm sàng tốt nhất (N = 58 )	Cơ quan đánh giá độc lập (IRF) N (%)	Khoảng tin cậy CI 95%
Tỷ lệ đáp ứng mục tiêu (CR + PR)	50 (86)	74,6, 93,9
Lui bệnh hoàn toàn (CR)	34 (59)	44,9, 71,4
Lui bệnh một phần (PR)	16(28)	NA
Tỷ lệ kiểm soát bệnh (CR + PR + SD)	52 (90)	78,8, 96,1
Thời gian đáp ứng	Giá trị trung vị theo Cơ quan đánh giá độc lập	Khoảng tin cậy CI 95%
Đáp ứng mục tiêu (CR + PR)^a	13,2	5,7, 26,3
Lui bệnh hoàn toàn (CR)	26,3	13,2, NE^b
Thời gian sống còn bệnh không tiến triển	Giá trị trung vị theo Cơ quan đánh giá độc lập	Khoảng tin cậy 95%
Trung vị	14,6	6,9, 20,6
Thời gian sống còn toàn bộ	Trung vị	Khoảng tin cậy 95%
Trung vị	Không đạt được	21,3, NE^b
a. Khoảng thời gian đáp ứng (DOR) là từ 0,1 tháng đến 39,1 tháng trở lên và thời gian theo dõi trung vị từ liều đầu tiên đối với những bệnh nhân đạt được đáp ứng mục tiêu (OR) theo Cơ quan đánh giá độc lập (IRF) là 15,5 tháng. b. Không thể ước tính được.

Một phân tích thăm dò trên cùng một bệnh nhân cho thấy khoảng 69% bệnh nhân bị u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến được điều trị bằng brentuximab vedotin như là một phần của nghiên cứu lâm sàng SG035-0004 đã có cải thiện về lợi ích lâm sàng như được đánh giá bằng thời gian sống còn bệnh không tiến triển (PFS) dài hơn so với hầu hết dòng điều trị gần nhất trước đó của họ.

Trong số 17 bệnh nhân (29%) có triệu chứng B lúc ban đầu, 14 bệnh nhân (82%) đã có thuyên giảm tất cả triệu chứng B trong thời gian trung vị từ khi bắt đầu dùng brentuximab vedotin là 0,7 tháng.

* Nghiên cứu SGN35-006 (Nghiên cứu tái điều trị)

Hiệu quả của việc tái điều trị ở những bệnh nhân trước đây đã đáp ứng (lui bệnh hoàn toàn (CR) hoặc lui bệnh một phần (CR)) với điều trị bằng brentuximab vedotin đã được đánh giá trong một thử nghiệm pha 2, nhãn mở, đa trung tâm. Bảy bệnh nhân bị u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến tái phát được dùng liều khởi đầu 1,8 mg/kg và một bệnh nhân được dùng liều khởi đầu 1,2 mg/kg ADCETRIS truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 3 tuần. Số chu kỳ trung vị là 8,5 (trong khoảng từ 2 đến 30 chu kỳ). Trong số 8 bệnh nhân bị u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến, 3 bệnh nhân đã được tái điều trị 2 lần trong tổng số 11 lần tái điều trị. Tái điều trị bằng brentuximab vedotin dẫn đến 6 bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn (55%) và 4 bệnh nhân lui bệnh một phần (36%), với tỷ lệ đáp ứng mục tiêu (ORR) là 91%. Thời gian đáp ứng trung vị là 8,8 tháng ở những bệnh nhân đạt được đáp ứng mục tiêu (lui bệnh hoàn toàn + lui bệnh một phần) và 12,3 tháng ở những bệnh nhân đạt được lui bệnh hoàn toàn.

U lympho ở da tế bào T

* Nghiên cứu C25001

Hiệu quả và độ an toàn của brentuximab vedotin dưới dạng một thuốc đơn độc đã được đánh giá trong một nghiên cứu then chốt pha 3, nhãn mở, ngẫu nhiên, đa trung tâm ở 128 bệnh nhân bị u lympho ở da tế bào T CD30+ đã được xác định bằng mô học. CD30 dương tính được định nghĩa là ≥10% tế bào dạng lympho mục tiêu thể hiện mô hình nhuộm màng tế bào, tế bào chất và/hoặc Golgi dựa trên xét nghiệm hóa mô miễn dịch (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). Những bệnh nhân có chẩn đoán u sùi dạng nấm [MF] hoặc u lympho ở da tế bào lớn thoái biến tiên phát [pcALCL] được xem là đủ điều kiện cho nghiên cứu. Các bệnh nhân được phân tầng theo các loại bệnh này và được phân ngẫu nhiên 1:1 dùng brentuximab vedotin hoặc theo lựa chọn của bác sĩ dùng methotrexate hoặc bexarotene. Các bệnh nhân bị u lympho ở da tế bào lớn thoái biến tiên phát được xạ trị trước đó hoặc được dùng ít nhất một liệu pháp toàn thân trước đó và các bệnh nhân bị u sùi dạng nấm được dùng ít nhất một liệu pháp toàn thân trước đó. Các bệnh nhân có chẩn đoán đồng thời về u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến, hội chứng Sezary và u lympho không Hodgkin khác (ngoại trừ bệnh sần dạng u lympho [LyP]) đã được loại trừ khỏi nghiên cứu này. Các bệnh nhân được điều trị bằng brentuximab vedotin 1,8 mg/kg truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 3 tuần cho đến 16 chu kỳ hoặc theo lựa chọn của bác sĩ cho đến 48 tuần. Số chu kỳ trung vị vào khoảng 12 chu kỳ ở nhóm điều trị bằng brentuximab vedotin. Ở nhóm theo lựa chọn của bác sĩ, thời gian điều trị trung vị (số chu kỳ) đối với bệnh nhân đang dùng bexarotene vào khoảng 16 tuần (5,5 chu kỳ) và 11 tuần (3 chu kỳ) đối với bệnh nhân dùng methotrexate. Bảng 8 cung cấp tóm tắt đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm bệnh.

– xem Bảng 8.

Bảng 8. Tóm tắt đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm bệnh ban đầu trong nghiên cứu pha 3 về u lympho ở da tế bào T (nhóm bệnh nhân ITT)
Đặc điểm bệnh nhân	Brentuximab vedotin N = 64	Lựa chọn của bác sĩ (Methotrexate hoặc Bexarotene) N= 64
Tuổi trung vị (khoảng)	62 tuổi (22-83)	58,5 tuổi (22-83)
Bệnh nhân > 65 tuổi n (%)	28 (44%)	24 (38%)
Giới tính n (%)	33 nam (52%)/31 nữ (48%)	37 nam (58%)/27 nữ (42%)
Tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm của ECOG n (%)
0	43 (67)	46 (72)
1	18 (28)	16 (25)
2	3 (5)	2 (3)
Đặc điểm bệnh
Số lượng trung vị của các liệu pháp trước đó (khoảng)	4(0-13)	3,5(1-15)
Số lượng trung vị của liệu pháp điều trị da (khoảng)	1 (0-6)	1 (0-9)
Số lượng trung vị của liệu pháp toàn thân (khoảng)	2 (0-11)	2 (1-8)
u sùi dạng nấm, n (%)	48 (75)	49 (77)
Giai đoạn sớm (IA-IIA)	15 (31)	18 (37)
Tiến triển (IIB-IVB3)	32 (67)	30 (61)
U lympho ở da tế bào lớn thoái biến tiên phát, n (%)	16 (25)	15 (23)
Chỉ ở da	9 (56)	11 (73)
Bệnh ngoài da	7(44)	4(27)
a Một bệnh nhân trong mỗi nhóm có dữ liệu định giai đoạn không đầy đủ và không được bao gồm trong bảng

Các liệu pháp điều trị da thông thường nhất trước đây ở nhóm bệnh nhân ITT là xạ trị (64%), liệu pháp ánh sáng (48%) và steroid dùng tại chỗ (17%). Các liệu pháp toàn thân thông thường nhất trước đây ở nhóm bệnh nhân ITT là hóa trị liệu (71%), liệu pháp miễn dịch (43%) và bexarotene (38%).

Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ đáp ứng mục tiêu kéo dài ít nhất 4 tháng (ORR4) (thời gian từ đáp ứng đầu tiên đến đáp ứng cuối cùng ≥ 4 tháng), được xác định bởi một đánh giá độc lập về Điểm số đáp ứng toàn bộ (GRS) bao gồm đánh giá về da (công cụ đánh giá có trọng số về mức độ nặng đã sửa đổi [mSWAT] được đánh giá theo nhà nghiên cứu), đánh giá bằng chụp X-quang hạch bạch huyết và nội tạng, và phát hiện các tế bào Sézary tuần hoàn (Olsen 2011). Bảng 9 bao gồm các kết quả về ORR4 và các tiêu chí phụ chủ yếu khác.

– xem Bảng 9.

Bảng 9. Kết quả về hiệu quả ở bệnh nhân bị u lympho ở da tế bào T được điều trị bằng brentuximab vedotin 1,8 mg/kg mỗi 3 tuần (nhóm bệnh nhân ITT)
.	Brentuximab vedotin N=64	.	Lựa chọn của bác sĩ (Methotrexate hoặc Bexarotene) N=64
Tỷ lệ đáp ứng mục tiêu kéo dài ít nhất 4 tháng (ORR4) theo Cơ quan đánh giá độc lập (IRF)
N (%)	36 (56,3)		8(12,5)
Phần trăm khác biệt (Khoảng tin cậy 95%)		43,8 (29,1,58,4)
Giá trị p		<0,001
Đáp ứng hoàn toàn (CR) theo IRF
N (%)	10(15,6)		1 (1,6)
Phần trăm khác biệt (Khoảng tin cậy 95%)		14,1 (-4,0,31,5)
Giá trị p điều chỉnh^a		0,0046
Thời gian sống còn bệnh không tiến triển (PFS) theo cơ quan đánh giá độc lập (IRF)
Trung vị (tháng)	16,7		3,5
Tỷ số nguy cơ		0,27
Khoảng tin cậy 95%		(0,17, 0,43)
Giá trị p điều chỉnh^a		<0,001
a Được tính từ quy trình của Holm có trọng số

Phân tích các phân nhóm được xác định trước về tỷ lệ đáp ứng mục tiêu kéo dài ít nhất 4 tháng theo Cơ quan đánh giá độc lập (IRF) đã được thực hiện theo subtype u lympho ở da tế bào T của bệnh nhân, lựa chọn điều trị của bác sĩ, tình trạng hoạt động cơ thể theo đánh giá của ECOG ban đầu, tuổi, giới tính và vùng địa lý. Các phân tích đã cho thấy một xu hướng đồng nhất hướng đến lợi ích cho những bệnh nhân dùng brentuximab vedotin so với bệnh nhân được điều trị theo lựa chọn của bác sĩ. Tỷ lệ đáp ứng mục tiêu kéo dài ít nhất 4 tháng theo thứ tự là 50% và 75% ở nhóm dùng brentuximab vedotin so với 10,2% và 20% ở nhóm theo lựa chọn của bác sĩ về u sùi dạng nấm (MF) và u lympho ở da tế bào lớn thoái biến tiên phát (pcALCL).

Không quan sát thấy sự khác biệt có ý nghĩa về chất lượng cuộc sống (được đánh giá bằng bảng câu hỏi 5 khía cạnh EuroQol [EQ-5D] và Đánh giá chức năng về điều trị ung thư-tổng quát [FACT-G]) giữa các nhóm điều trị.

Hiệu quả và độ an toàn của ADCETRIS đã được đánh giá trong hai nghiên cứu bổ sung nhãn mở ở 108 bệnh nhân bị u lympho ở da tế bào T CD30+ tái phát (bao gồm mô học về u sùi dạng nấm và u lympho ở da tế bào lớn thoái biến tiên phát cũng như hội chứng Sézary (SS), bệnh sần dạng u lympho (LyP) và u lympho ở da tế bào T hỗn hợp), bất kể mức biểu hiện CD30. Các bệnh nhân được điều trị bằng ADCETRIS 1,8 mg/kg truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 3 tuần cho đến 16 chu kỳ. Kết quả về độ an toàn và hiệu quả trong các nghiên cứu này phù hợp với kết quả trong nghiên cứu C25001. Tỷ lệ đáp ứng tổng thể đối với u sùi dạng nấm là 54-66%; u lympho ở da tế bào lớn thoái biến tiên phát là 67%; hội chứng Sézary là 50%; bệnh sần dạng u lympho là 92%; và mô học u lympho ở da tế bào T hỗn hợp là 82-85%.

Nhóm bệnh nhi

Độ an toàn, dược động học và hoạt tính chống khối u của brentuximab vedotin ở 36 bệnh nhi (7-17 tuổi) bị u lympho Hodgkin và u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến tái phát hoặc kháng trị (trẻ em từ 7-11 tuổi, n = 12 và thiếu niên từ 12 đến 17 tuổi, n = 24) đã được đánh giá trong một nghiên cứu pha 1/2 nhãn mở, một thuốc đơn độc, tăng liều, đa trung tâm (C25002). Pha 1 của nghiên cứu đánh giá hồ sơ về an toàn (xem phần Tác dụng không mong muốn), xác định liều tối đa được dung nạp đối với trẻ em (MTD) và/hoặc liều khuyến cáo pha 2 (RP2D), và đánh giá dược động học của brentuximab vedotin (xem phần Dược động học). Pha 1 bao gồm những bệnh nhân bị u lympho Hodgkin tái phát hoặc kháng trị được điều trị với liều 1,4 mg/kg và 9 bệnh nhân (7 bệnh nhân bị u lympho Hodgkin và 2 bệnh nhân bị u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến tái phát hoặc kháng trị) được điều trị với liều 1,8 mg/kg. Liều tối đa được dung nạp (MTD) không đạt được. Liều khuyến cáo pha 2 được xác định là 1,8 mg/kg. Trong nghiên cứu, tổng cộng có 16 bệnh nhân bị u lympho Hodgkin tái phát hoặc kháng trị và 17 bệnh nhân bị u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến tái phát hoặc kháng trị, trong đó 10 bệnh nhân tái phát lần đầu tiên, được điều trị bằng brentuximab vedotin 1,8 mg/kg. Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) theo Cơ quan đánh giá độc lập (IRF) được phân tích trong cả hai pha nghiên cứu ở liều khuyến cáo pha 2. Trong số 33 bệnh nhân dùng liều khuyến cáo pha 2, 32 bệnh nhân được đánh giá là có đáp ứng. Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 47% ở bệnh nhân bị u lympho Hodgkin tái phát hoặc kháng trị có thể đánh giá đáp ứng, 53% ở những bệnh nhân bị u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến tái phát hoặc kháng trị và 60% ở bệnh nhân bị u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến trong lần tái phát đầu tiên. Tám bệnh nhân bị u lympho Hodgkin và 9 bệnh nhân bị u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến tiếp tục được ghép tế bào gốc sau khi điều trị bằng brentuximab vedotin.

Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu đã hoãn lại nghĩa vụ đệ trình kết quả nghiên cứu với ADCETRIS ở một hoặc nhiều phân nhóm bệnh nhi trong điều trị u lympho Hodgkin và u lympho tế bào lớn thoái biến (xem phần Đặc tính dược động học để biết thông tin về việc sử dụng cho trẻ em).

Thuốc này đã được cấp phép lưu hành theo một kế hoạch gọi là ‘phê duyệt có điều kiện’. Điều này có nghĩa là các bằng chứng thêm về thuốc này đang được chờ đợi.

Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu sẽ xem xét thông tin mới về thuốc này ít nhất là mỗi năm và Tóm tắt đặc tính sản phẩm (SmPC) này sẽ được cập nhật khi cần thiết.

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

MMAE đã cho thấy là có đặc tính gây lệch bội trong một nghiên cứu về nhân nhỏ ở tủy xương chuột cống in vivo. Kết quả này phù hợp với tác dụng dược lý của MMAE trên bộ máy phân bào (phá vỡ mạng lưới vi cấu trúc hình ống) trong tế bào.

Ảnh hưởng của brentuximab vedotin đến chức năng sinh sản của nam và nữ ở người chưa được nghiên cứu. Tuy nhiên, kết quả của các nghiên cứu độc tính liều lặp lại trên chuột cống cho thấy có khả năng brentuximab vedotin làm suy giảm chức năng sinh sản và khả năng sinh sản ở chuột đực. Teo tinh hoàn và thoái hóa tinh hoàn có thể hồi phục một phần sau một thời gian ngừng điều trị 16 tuần.

Brentuximab vedotin gây chết phôi-thai trên chuột cái mang thai.

Trong các nghiên cứu phi lâm sàng, giảm tế bào dạng lympho và giảm trọng lượng tuyến ức đã được quan sát thấy, phù hợp với sự phá hủy vi cấu trúc hình ống do tác dụng dược lý, gây ra bởi MMAE có nguồn gốc từ brentuximab vedotin.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Tá dược: Acid citric monohydrate, natri citrate dihydrate, α,α-trehalose dehydrate, polysorbate 80.

6.2. Tương kỵ :

Khi không có nghiên cứu về sự tương hợp, không được trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác ngoại trừ những sản phẩm được đề cập trong phần Thận trọng đặc biệt khi hủy bỏ và xử lý khác.

6.3. Bảo quản:

Bảo quản trong tủ lạnh (2°C-8°C). Không để đông lạnh.

Giữ lọ thuốc trong hộp carton gốc để tránh ánh sáng.

Sau khi pha/pha loãng, theo quan điểm vi sinh học, nên sử dụng thuốc ngay. Tuy nhiên, độ ổn định về lý hóa trong khi sử dụng đã được chứng minh trong 24 giờ ở nhiệt độ 2°C-8°C.

6.4. Thông tin khác :

Mô tả:

Dạng bánh hoặc bột màu trắng đến trắng nhạt.

6.5 Tài liệu tham khảo:

HDSD Thuốc Adcetris do BSP Pharmaceuticals S.p.A. sản xuất (2023).

Ngân hàng dữ liệu ngành Dược.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM

Brentuximab – Adcetris

Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc Adcetris

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

3. Thông tin dành cho người sử dụng:

3.1. Adcetris là thuốc gì?

3.2. Câu hỏi thường gặp phổ biến:

4. Thông tin dành cho nhân viên y tế:

4.1. Chỉ định:

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

4.3. Chống chỉ định:

4.4 Thận trọng:

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

4.9 Quá liều và xử trí:

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

5.2. Dược động học:

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

6.2. Tương kỵ :

6.3. Bảo quản:

6.4. Thông tin khác :

6.5 Tài liệu tham khảo:

7. Người đăng tải /Tác giả:

Biệt dược gốc mới cập nhật

Biệt dược ngẫu nhiên

Nội dung chính

Nội dung

Điều khoản