- Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Atorvastatin
Phân loại: Thuốc nhóm chất ức chế HMG-CoA reductase, nhóm statin.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): C10A A05.
Brand name: Lipitor.
Generic : Atorvastatin
- Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén bao phim 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg.
Thuốc tham khảo:
| LIPITOR 10mg | ||
| Mỗi viên nén có chứa: | ||
| Atorvastatin | …………………………. | 10 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
Tá dược: Calci carbonat, cellulose vi tinh thể, lactose monohydrat, croscarmellose natri, polysorbat 80, hydroxypropyl cellulose, magnesi stearat, vỏ bao (chứa hydroxypropyl methylcellulose, polyethylen glycol 8000, titan dioxid, talc), nhũ dịch simethicon (chứa simethicon, chất nhũ hóa stearat, chất ổn định, acid benzoic, acid sorbic, nước cất).
- Công thức sản xuất by Pharmog:
3.1. Danh mục tá dược:
| Hàm lượng (mg/viên) | STT | Tên hoạt chất / tá dược | Khối lượng/1000 Viên (g) |
| 11.00 | 1 | Atorvastatin calcium trihydrate | 11.00 |
| 36 | 2 | Calcium carbonate | 36 |
| 65 | 3 | Lactose monohydrate | 65 |
| 30 | 4 | Microcrystalline cellulose (Avicel PH 102) | 30 |
| 3 | 5 | Polyvinylpyrrolidone (Povidone K-30) | 3 |
| 0,4 | 6 | Polysorbate 80 (Tween 80) | 0,4 |
| 4 | 7 | Croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol) | 4 |
| 0,6 | 8 | Magnesium stearate | 0,6 |
| — | 9 | Purified water | Vđ |
3.2. Mô tả công thức :
| Hoạt chất chính: | Atorvastatin calcium trihydrate |
| Hoạt chất phụ: | 0 |
| Tá dược độn : | Lactose monohydrate , Calcium carbonate |
| Tá dược dính: | Microcrystalline cellulose (Avicel PH 102) |
| Tá dược rã: | Polyvinylpyrrolidone (Povidone K-30) , Croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol) |
| Tá dược trơn: | Magnesium stearate |
| Tá dược khác: | Polysorbate 80 (Tween 80) |
3.2. Phương thức bào chế :
Cách bào chế : Bào chế viên nén bằng phương pháp tạo hạt ướt.
- Rây atorvastatin canxi trihydrate, canxi cacbonat, monohydrat lactose và Avicel PH 102 qua rây inox cỡ 0,500 mm.
- Hòa tan PVP K-30 và Polysorbate-80 trong nước tinh khiết (50◦C) bằng cách khuấy chậm cho đến khi thấy có độ trong. Làm nguội dung dịch đến 30◦C. Đây là dung dịch để tạo hạt.
- Nhào hỗn hợp bột với dung dịch tạo hạt, sử dụng máy tạo hạt để tạo hạt.
- Làm khô hạt đến LOD mục tiêu là 2%.
- Cho các hạt đã sấy khô qua lưới cỡ # 16.
- Rây Ac-Di-Sol và magiê stearate qua rây cỡ 0,500mm.
- Cho các hạt đã rây từ bước 5 và bột từ bước 6 vào máy trộn phù hợp. Trộn trong 1 phút.
- Dập viên thành các viên 150 mg, sử dụng chày cối đường kính 12 mm. Đối với viên có hàm lượng 20 mg, nén viên 300 mg trong các chày cối đường kính 15 mm.
- Chuẩn bị dung dịch hypromellose và polyethylen glycol 4000 trong hỗn hợp nước tinh khiết và ethanol 95%. Giữ qua đêm cho gelatin hóa hoàn toàn.
- Thêm Talc và titan dioxide vào bước 9 và đồng nhất hóa để có lớp phủ đồng nhất.
- Phủ các viên thuốc bằng cách sử dụng máy phủ phân tán Accel Cota.
3.3. Tiêu chuẩn chất lượng (Theo DĐVN-V) :
Định nghĩa
Viên nén là dạng thuốc rắn, mỗi viên là một đơn vị phân liều, dùng để uống, nhai, ngậm, đặt hoặc hòa với nước để uống, để súc miệng, để rửa…. Viên nén chứa một hoặc nhiều dược chất, có thể thêm các tá dược độn, tá dược rã, tá dược dính, tá dược trơn, tá dược bao, tá dược màu… được nén thành khối hình trụ dẹt; thuôn (caplet) hoặc các hình dạng khác. Viên có thể được bao.
Yêu cầu kỹ thuật chung của thuốc viên nén
Tính chất
Viên rắn. mặt viên nhẵn hoặc lồi, trên mặt có thể có rãnh, chữ hoặc ký hiệu, cạnh và thành viên lành lặn. Viên không bị gãy vỡ, bờ vụn trong quá trình bảo quản, phân phối và vận chuyển.
Độ rã
Nếu không có chỉ dẫn gì khác, viên nén phải đạt yêu cầu về độ rã qui định, được thử theo Phụ lục 11.6 Phép thử độ rã của viên nén và nang. Viên nén và viên bao đã thử độ hòa tan với tất cả các dược chất có trong thành phần thì không phải thử độ rã.
Độ đồng đều khối lượng
Thử theo Phụ lục 11.3 Phép thử độ đồng đều khối lượng. Viên nén và viên bao đã thử độ đồng đều về hàm lượng với tất cả các dược chất có trong thành phần thì không phải thử độ đồng đều khối lượng.
[(Phụ lục 11.3) – Phương pháp 1: Cân riêng biệt 20 đơn vị lấy ngẫu nhiên, tính khối lượng trung bình. Không được có quá hai đơn vị có khối lượng nằm ngoài giới hạn chênh lệch số với khối lượng trung bình quy định trong Bảng 11.3.1 và không được có đơn vị nào có khối lựơng vượt gấp đôi giới hạn đó.]
Bộ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)
Nếu không có chỉ dẫn khác, viên nén có hàm lượng dược chất dưới 2 mg hoặc dưới 2 % (kl/kl) phải thử độ đồng đều hàm lượng. Đối với viên nén có từ 2 dược chất trở lên, chỉ áp dụng yêu cầu này với thành phần có hàm lượng nhỏ như qui định ở trên.
[(Phụ lục 11.2) – Phương pháp 2: Chế phẩm đạt yêu cầu phép thử, nếu hàm lượng của từng đơn vị nằm trong giới hạn từ 85 % đến 115 % của hàm lượng trung bình.
Chế phẩm không đạt yêu cầu phép thử, nếu có quá một đơn vị có hàm lượng nằm ngoài giới hạn từ 85 % đến 115 %, hoặc có một đơn vị có hàm lượng nằm ngoài giới hạn từ 75 % đến 125 % của hàm lượng trung bình.
Nếu có một đơn vị có hàm lượng nằm ngoài giới hạn từ 85 % đến 115 % của hàm lượng trung bình, thử lại trên 20 đơn vị khác lấy ngẫu nhiên. Chế phẩm đạt yêu cầu phép thử, nếu có không quá một trong tổng số 30 đơn vị đem thử có hàm lượng nằm ngoài giới hạn từ 85 % đến 105% và không có đơn vị nào có hàm lượng nằm ngoài giới hạn từ 75 % đến 125 % của hàm lượng trung bình.]
Độ hòa tan
Yêu cầu được chỉ ra trong chuyên luận riêng. Phương pháp thử được ghi trong chuyên luận. Phép thử độ hòa tan của dạng thuốc rắn phân liều ( Phụ lục 11.4).
Định lượng và các yêu cầu kỹ thuật khác
Thử theo qui định trong chuyên luận riêng.
Bảo quản – ghi nhãn
Thuốc viên nén phải đựng trong bao bì kín, chống ẩm và chống va chạm cơ học. Ghi nhãn theo qui định. Nếu là viên bao cần phải ghi rõ: Bao đường, bao phim hay bao tan trong ruột.
Viên bao
Viên bao là viên nén được bao bằng một hay nhiều lớp của hỗn hợp các chất bao khác nhau như các chất nhựa tự nhiên hoặc tổng hợp, gôm, gelatin, chất bao không có hoạt tính và không tan, đường, chất hóa dẻo, chống dinh, chất màu…. Tá dược bao thường được điều chế dưới dạng dung dịch hay hỗn dịch trong dung môi hay dẫn chất thích hợp. Sau khi bao, dung môi phải được loại bỏ khỏi viên. Khi viên nén có lớp bao là màng polymer rất mỏng thì gọi là viên nén bao phim.
Tính chất
Viên bao có bề mặt nhẵn, có thể có màu, được đánh bóng. Khi bẻ viên có thể quan sát thấy lớp bao.
Độ rã
Viên bao phải đáp ứng yêu cầu về độ rã qui định trong chuyên luận Phép thử độ rã của viên nén và nang (Phụ lục 11.6). Dùng nước làm môi trường thử, cho đĩa vào mỗi Ống thử. Nếu không có chỉ dẫn khác, viên bao phim phải rã trong 30 min, viên bao khác phải rã trong 60 min. Nếu có viên nào không rã thi thử lại với 6 viên khác, thay nước bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT). Nếu phép thử không đạt yêu cầu do viên bị dính vào đĩa thì thử lại với 6 viên khác không dùng đĩa. Viên nén nhai có bao không phải thử độ rã.
Các yêu cầu kỹ thuật khác
Theo yêu cầu kỹ thuật chung của thuốc viên nén và theo chuyên luận riêng.
Chuyên luận riêng:
Là viên nén hoặc viên nén bao phim chứa atorvastatin.
Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1,20) và các yêu cầu sau:
Hàm lượng atorvastatin, C33H35FN205, từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.
Định tính
- Lấy lượng bột viên tương ứng 10 mg atorvastatin, thêm 50 ml methanol (TT), lắc kỹ, ly tâm. Lấy 2,5 ml dịch trong pha loãng với methanol (TT) vừa đù 50 ml. Phổ hấp thu tử ngoại (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được phải có cực đại trong khoảng bước sóng từ 244 nm đến 248 nm.
- Trong phần Định lượng, pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu của pic atorvastatin trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.
Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)
Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.
Mói tncờng hòa tan: 900 ml nước.
Tốc độ quay: 75 r/min.
Thời gian: 30 min.
Cách tiến hành:
Dung dịch thử: Sau thời gian hòa tan quy định, lấy dịch hòa tan, lọc. Pha loãng dịch lọc với nước nếu cần để được dung dịch có nồng độ atorvastatin khoảng 6 mg/ml.
Dung dịch chuẩn: Cân chính xác một lượng atorvastatin calci chuẩn tương tương với 30 mg atorvastatin, hòa tan trong 100,0 ml methanol (TT). Hút chính xác 5 ml dung dịch thu được và pha loãng thành 250,0 ml bằng nước.
Định lượng dược chất hòa tan bằng phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với pha động, điều kiện sắc ký tương tư phần Định lượng.
Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch chuẩn và dung dịch thử.
Tính lượng atorvastatin, C33H35FN205, trong mỗi viên đã hòa tan dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, đung dịch chuẩn và hàm lượng C33H35FN205 trong atorvastatin calci chuẩn.
Yêu cầu: Không được ít hơn 75 % (Q) lượng atorvastatin, C33H35FN2O5 , so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 30 min.
Tạp chất liên quan
Phương pháp sác ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động A: Acetonitril – tetrahydrofuran (92,5 : 7,5).
Pha động B: Dung dịch amoni dihydrophosphat 0,05 M – pha động A (58 : 42).
Pha động C: Dung dịch amoni dihydrophosphat 0,05 M – pha động A – methanol (20 : 20 : 60).
Hỗn hợp dung môi: Acetonitril – nước (40 : 60).
Dung dịch thử: Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng 50 mg atorvastatin, hòa trong 10 ml methanol (TT), thêm 20 ml hỗn hợp dung môi, lắc siêu âm để hòa tan (nếu cần), thêm hỗn hợp dung môi vừa đù 100,0 ml. Lọc.
Dung dịch đối chiếu (1): Cân chính xác một lượng atorvastatin calci chuẩn tương đương với 25 mg atorvastatin, hòa tan trong 5 ml methanol (TT) và pha loãng thành 50,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (25 cm X 4,6 mm), nhồi pha tĩnh c (5 µm).
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 246 nm.
Thể tích tiêm: 20 µl.
Thời gian chờ tiêm: 10 min.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký với chương trình dung môi như sau:
| Thời gian (phút) | Tốc độ dòng (ml/phút) | Pha động B (%tt/tt) | Pha động C (%tt/tt) |
| 0-20 | 1,8 | 100 | 0 |
| 20-35 | 1,8 | 100 à 25 | 0 à 75 |
| 35-40 | 1,5 | 25 | 75 |
| 40-55 | 1,5 | 25 à 0 | 75 à 100 |
| 55-60 | 1,8 | 0 à 100 | 100 à 0 |
Tiêm dung dịch đối chiếu (1): Phép thử có giá trị khi hiệu lực cột không ít hơn 5000 đĩa lý thuyết, hệ số đối xứng của pic atorvastatin không lớn hơn 1,5.
Tiêm dung địch đối chiếu (2) và dung dịch thử: Trên sắc ký đồ của đung dịch thử, diện tích của bất cứ pic phụ nào cũng không được lớn hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) ( 1,0 %) và tổng diện tích của tất cả các pic phụ không được lớn hơn 4 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (4,0 %). Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn 0,05 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %).
Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)
Áp dụng đối với viên có hàm lượng atovastatin bằng hoặc nhỏ hơn 10 mg;
Xác định hàm lượng atorvastatin trong mỗi viên bằng phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với pha động, dung dịch chuẩn, điều kiện sắc ký tương tự trong phần Định lượng.
Dung dịch thử: Cho một viên vào bình định mức 50 ml, thêm 3 ml nước, để viên rã và phân tán trong nước, thêm 20 ml methanol(TT), lắc siêu âm, thêm methanol (TT) đến vạch, lắc đều và lọc. Pha loãng 10,0 ml dịch lọc thành 25,0 ml bằng dung môi pha mẫu.
Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động A: Acetonitril – tetrahydrofuran (92,5 : 7,5).
Dung dịch đệm: Hòa tan 1,54 g amoni acetat (TT) trong 1000 ml nước, điều chỉnh đến pH 4,0 bang acid acetic (TT).
Pha động: Dung dịch đệm – pha độngA (50 : 50).
Dung môi pha mẫu: Hòa tan 6,8 g kali dihydrophosphat (TT) và 0,9 g natri hydroxyd (TT) trong 1000 ml nước, điều chỉnh pH dung dịch đến 6,8 bằng acid phosphoric (TT) hoặc dung dịch natri hydroxyd 0,2 M (TT).
Dung dịch thử: Cần 20 viên, xác định khối lượng trung bình viên, nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng 40 mg atorvastatin cho vào bình định mức 50 ml, thêm 40 ml methanol (TT), lắc kỳ, siêu âm để hòa tan, để nguội, thêm methanol (TT) vừa đủ đến vạch. Lọc. Pha loãng 5,0 ml dịch lọc thành 50,0 ml bằng dung môi pha mẫu.
Dung dịch chuẩn: Cân một lượng atorvastatin calci chuẩn tương đương với 40 mg atorvastatin cho vào bình định mức 50 ml, hòa tan trong methanol (TT) vừa đủ đến vạch, lấy 5,0 ml dung dịch thu được pha loãng thành 50,0 ml bằng dung môi pha mẫu.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (25 cm X 4,6 mm), nhồi pha tĩnh c (5 µm).
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 246 nm.
Tốc độ dòng: 2 ml/min.
Thể tích tiêm: 20 µl.
Cách tiến hành:
Tiêm dung dịch chuẩn. Phép thử có giá trị khi hiệu lực cột không nhỏ hơn 2000 đĩa lý thuyết, hệ số đối xứng không lớn hơn 1,5; độ lệch chuẩn tương đối của pic atorvastatin không lớn hơn 2,0 %.
Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch chuẩn và dung dịch thử.
Tính hàm lượng atorvastatin, C33H35FN205, trong chế phẩm dựa vào vào diện tích pic thu đuợc trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng C33H35FN203 trong atorvastatin calci chuẩn.
Bảo quản
Trong bao bì kín ờ nhiệt độ từ 15 °C đến 30 °C.
3.4 Tài liệu tham khảo:
Dược điển Việt Nam V
—————————————————————————————–
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
