Aspirin + Dipyridamole – Aggrenox

Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc AGGRENOX

Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng của Thuốc AGGRENOX (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

Nội dung chính

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Aspirin + Dipyridamole

Phân loại: Thuốc ức chế tập kết tiểu cầu. Dạng kết hợp

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): B01AC30.

Brand name: AGGRENOX.

Hãng sản xuất : Boehringer Ingelheim

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang phóng thích chậm : 200 mg + 25 mg

Thuốc tham khảo:

*AGGRENOX*
Mỗi viên nang phóng thích chậm có chứa:
Aspirin	………………………….	25 mg
Dipyridamole	………………………….	200 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

AGGRENOX được chỉ định để làm giảm nguy cơ đột quỵ ở các bệnh nhân đã có những cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc bị đột quỵ thiếu máu cục bộ do huyết khối.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Dùng đường uống.

Liều dùng:

Liều khuyến cáo là 1 viên nang/lần, 2 lần/ngày, uống 1 viên vào buổi sáng và 1 viên vào buổi tối, trước hoặc sau bữa ăn.

Cần phải nuốt nguyên viên thuốc với một cốc nước, không được nhai.

AGGRENOX không được khuyến cáo dùng cho trẻ em.

Chế độ liều trong trường hợp đau đầu không dung nạp:

Trong trường hợp nhức đầu không dung nạp trong giai đoạn đầu điều trị, hãy chuyển sang dùng 01 viên nang trước khi đi ngủ và liều thấp acetylsalicylic acid (ASA) vào buổi sáng. Vì chưa có dữ liệu kết quả cho chế độ liều dùng này và triệu chứng nhức đầu giảm dần khi tiếp tục điều trị, bệnh nhân nên trở lại chế độ điều trị thông thường càng sớm càng tốt, thường là trong vòng 1 tuần.

4.3. Chống chỉ định:

Quá mẫn cảm với salicylat hoặc bất cứ thành phần nào của chế phẩm.

Bệnh nhân loét dạ dày tá tràng tiến triển hoặc có rối loạn về chảy máu.

Phụ nữ có thai ba tháng cuối.

Thuốc cũng chống chỉ định ở một số ít bệnh nhân do đặc điểm di truyền, không dung nạp được các tá dược của thuốc (xem phần Lưu ý đặc biệt và thận trọng).

4.4 Thận trọng:

Ngoài những đặc tính chính, dipyridamole còn có tác dụng giãn mạch. Do vậy, cần sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có bệnh mạch vành nghiêm trọng, bao gồm cả đau thắt ngực không ổn định, mới bị cơn nhồi máu cơ tim, có sự cản trở tống máu thất trái hoặc huyết động không ổn định (ví dụ như trong bệnh suy tim mất bù).

Kinh nghiệm lâm sàng cho thấy ở những bệnh nhân cần tiến hành nghiệm pháp gây stress bằng thuốc với dipyridamole tiêm tĩnh mạch, nếu đang sử dụng dipyridamole đường uống thì phải ngừng thuốc này 24 giờ trước khi tiến hành nghiệm pháp, nếu không sẽ làm giảm độ nhạy cảm của nghiệm pháp.

Ở những bệnh nhân bị bệnh nhược cơ nặng, cần điều chỉnh trị liệu sau khi đã thay đổi liều lượng của dipyridamole (xem phần Tương tác thuốc).

Đã có báo cáo tìm thấy dipyridamole dạng không liên hợp trong thành phần sỏi mật ở một số bệnh nhân với tỉ lệ khác nhau (có thể chiếm tới 70% khối lượng sỏi). Đây là những bệnh nhân cao tuổi, bị viêm đường mật ngược dòng và có uống dipyridamole kéo dài nhiều năm. Không có bằng chứng để khẳng định dipyridamole là yếu tố khởi phát hình thành sỏi mật ở những bệnh nhân này. Cơ chế có thể cho việc dipyridamole có trong sỏi mật là do vi khuẩn đường mật tạo phản ứng khử glucuronides sản phẩm dipyridamole liên hợp.

Do có acetylsalicylic acid trong thành phần, AGGRENOX cần được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị hen, viêm mũi dị ứng, polyp mũi, bệnh dạ dày tá tràng mãn tính hoặc tái phát, bệnh nhân suy giảm chức năng gan hoặc thận hoặc thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD).

Cần sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân quá mẫn cảm với thuốc chống viêm không steroid.

Liều lượng của acetylsalicylic acid trong chế phẩm AGGRENOX chưa được nghiên cứu trong phòng ngừa nhồi máu cơ tim thứ phát.

Cần thận trọng ở những bệnh nhân có sử dụng đồng thời các thuốc có thể làm tăng nguy cơ chảy máu như thuốc chống kết tập tiểu cầu (ví dụ clopidogrel, ticlopidine) hoặc thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI).

Có thể có liên quan giữa acetylsalicylic acid và hội chứng Reye khi dùng trên trẻ em. Do đó, không nên dùng AGGRENOX cho trẻ em và trẻ vị thành niên có các bệnh có triệu chứng sốt hoặc nhiễm virus có hoặc không sốt, do có nguy cơ xảy ra hội chứng Reye. Hội chứng Reye là một bệnh rất hiếm xảy ra, có ảnh hưởng tới não và gan, có thể gây tử vong.

Chế phẩm có chứa 106 mg lactose và 22,5 mg sucrose ở liều tối đa hàng ngày được khuyến cáo. Do vậy, không được dùng AGGRENOX cho những bệnh nhân có các vấn đề hiếm gặp về di truyền không dung nạp fructose và/hoặc galactose, ví dụ như chứng loạn chuyển hoá carbon hydrat bẩm sinh.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: C

US FDA pregnancy category: NA

Thời kỳ mang thai:

Chưa có đầy đủ bằng chứng về độ an toàn của dipyridamole và acetylsalicylic acid ở liều thấp trên phụ nữ có thai. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy không có nguy hại gì đối với thai nhi.

Thời kỳ cho con bú:

Dipyridamole và salicylate được bài tiết vào sữa.

AGGRENOX chỉ nên được sử dụng ở phụ nữ có thai thời kỳ đầu hoặc ở phụ nữ cho con bú nếu bác sĩ cân nhắc thấy lợi ích vượt trội nguy cơ. AGGRENOX chống chỉ định dùng cho phụ nữ có thai 3 tháng cuối.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Phản ứng quá mẫn bao gồm mẩn ngứa, mày đay, co thắt phế quản nghiêm trọng và phù mạch đã được báo cáo với cả dipyridamole và acetylsalicylic acid. Giảm số lượng tiểu cầu rất hiếm xảy ra khi dùng acetylsalicylic acid. Đã có vài ca báo cáo gặp giảm số lượng tiểu cầu khi dùng phối hợp dipyridamole và acetylsalicylic acid. Xuất huyết dưới da như thâm tím, bầm máu, khối tụ máu có thể xảy ra khi dùng AGGRENOX.

Các tác dụng bất lợi xảy ra ở liều điều trị của dipyridamole thường nhẹ và thoáng qua. Nôn, tiêu chảy và các triệu chứng như chóng mặt, buồn nôn, đau đầu, giống đau nửa đầu (đặc biệt là lúc bắt đầu điều trị) và đau cơ đã được báo cáo. Các triệu chứng này thường mất đi khi sử dụng dipyridamole kéo dài.

Do có đặc tính làm giãn mạch, dipyridamole có thể gây tụt huyết áp, nóng bừng và nhịp tim nhanh. Cũng đã có trường hợp, thuốc làm trầm trọng thêm các triệu chứng của bệnh mạch vành.Dipyridamole có gắn kết trong thành phần sỏi mật (Xem phần Lưu ý đặc biệt và thận trọng).

Acetylsalicylic acid làm kéo dài thời gian chảy máu. Rất hiếm trường hợp, dipyridamole có thể làm kéo dài thời gian chảy máu trong và sau phẫu thuật.

Acetylsalicylic acid có thể gây khó chịu ở thượng vị, nôn và buồn nôn, loét dạ dày tá tràng, viêm trợt dạ dày, có thể dẫn tới xuất huyết tiêu hoá nghiêm trọng.

Thiếu máu thiếu sắt, hậu quả của việc mất máu đường tiêu hoá không nhìn thấy có thể xảy ra, đặc biệt là khi dùng acetylsalicylic acid dài ngày.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Khi sử dụng đồng thời dipyridamole và acetylsalicylic acid hoặc với warfarin, cần phải xem kỹ thông tin về thận trọng, lưu ý và dung nạp thuốc của các chế phẩm này.

Acetylsalicylic acid làm tăng tác dụng của các thuốc chống đông (dẫn chất coumarin và heparin), thuốc kháng tiểu cầu (clopidogrel, ticlopidine) và valproic acid, do vậy có thể làm tăng nguy cơ gây tác dụng phụ. Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) có thể làm tăng nguy cơ chảy máu. Tác dụng bất lợi trên đường tiêu hoá cũng tăng lên khi dùng đồng thời acetylsalicylic acid với các thuốc chống viêm không steroid khác, corticosteroids hoặc khi dùng cho người nghiện rượu. Dùng phối hợp dipyridamole với acetylsalicylic acid không làm tăng tỉ lệ gặp các sự cố chảy máu.

Dipyridamole làm tăng nồng độ adenosine trong huyết tương và tăng tác dụng trên tim mạch của thuốc này, cần xem xét việc điều chỉnh liều lượng của adenosine.

Khi dùng đồng thời dipyridamole với wafarin, mức độ và tỉ lệ chảy máu không tăng hơn so với khi dùng wafarin đơn độc.

Dipyridamole có thể làm tăng tác dụng của các thuốc hạ huyết áp và có thể đối kháng tác dụng kháng cholinesterase của các thuốc ức chế cholinesterase, do vậy làm trầm trọng thêm bệnh nhược cơ năng.

Acetylsalicylic acid khi sử dụng đồng thời có thể làm tăng tác dụng của các thuốc uống chống đái tháo đường và làm tăng độc tính của methotrexate.

Acetylsalicylic acid có thể làm giảm tác dụng tăng thải natri niệu của spironolactone và làm giảm tác dụng của các thuốc tăng thải acid uric (như probenecid, sulphinpyrazone).

Sử dụng đồng thời với ibuprofen ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch có thể làm giảm tác dụng có lợi của aspirin trên tim mạch. Tuy nhiên điều này không xảy ra với các NSAID khác hoặc paracetamol.

4.9 Quá liều và xử trí:

Triệu chứng:

Do tỉ lệ liều lượng phối hợp giữa dipyridamole và acetylsalicylic acid trong chế phẩm, khi quá liều thường gặp các dấu hiệu và triệu chứng quá liều của dipyridamole. Vì mới có một số rất ít các trường hợp quá liều được báo cáo, kinh nghiệm do dùng quá liều dipyridamole còn hạn chế. Các triệu chứng như cảm thấy nóng nực, nóng bừng, vã mồ hôi, bồn chồn, suy nhược, chóng mặt, khó chịu ở ngực có thể xảy ra. Bệnh nhân có thể bị tụt huyết áp và nhanh nhịp tim.

Các dấu hiệu quá liều cấp tính và nhẹ của acetylsalicylic acid bao gồm thở nhanh, ù tai, buồn nôn, nôn, giảm thị lực và thính lực, chóng mặt và lú lẫn.

Chóng mặt và ù tai có thể là triệu chứng do quá liều, đặc biệt là ở người già.

Điều trị:

Điều trị triệu chứng được khuyến cáo. Cân nhắc tiến hành rửa dạ dày. Sử dụng dẫn chất xanthin (ví dụ aminophylline) có thể giải quyết được tác dụng trên huyết động do dùng quá liều dipyridamole. Do thuốc được phân bố rộng rãi khắp các mô và được thải trừ chủ yếu qua gan, không có biện pháp hữu hiệu nào giúp loại trừ nhanh thuốc ra khỏi cơ thể.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Tác dụng chống tạo huyết khối của acetylsalicylic acid và dipyridamole liên quan đến một số cơ chế sinh hoá khác nhau.

Acetylsalicylic acid bất hoạt không hồi phục enzym cyclo-oxygenase ở tiểu cầu, ức chế sự tạo thành thromboxane A2 là một chất gây kết tập tiểu cầu mạnh và gây co mạch.

Dipyridamole ức chế sự tái hấp thu adenosine vào hồng cầu, tiểu cầu và các tế bào nội mô in vitro và in vivo; thuốc có thể ức chế tái hấp thu tối đa khoảng 80% lượng adenosine và tác dụng này xảy ra ở các nồng độ điều trị (0,5-2 mcg/ml), phụ thuộc vào liều dùng. Kết quả là nồng độ của adenosine tại chỗ tác động lên thụ thể A2 của tiểu cầu tăng lên, kích thích enzym adenylate cyclase của tiểu cầu, do đó làm tăng AMP vòng của tiểu cầu.

Do vậy, sự kết tập tiểu cầu đáp ứng với các kích thích khác nhau như PAF, collagen và ADP sẽ bị ức chế. Giảm kết tập tiểu cầu sẽ làm giảm tiêu thụ tiểu cầu theo hướng trở về mức bình thường. Hơn nữa, adenosine còn có tác dụng giãn mạch, đây là một trong số các cơ chế giải thích tác dụng giãn mạch của dipyridamole.

Trên bệnh nhân đột quỵ, dipyridamole gây giảm mật độ protein bề mặt prothrombin (PAR-1: receptor thrombin) trên tiểu cầu cũng như làm giảm nồng độ proterin C phản ứng (CRP) và yếu tố von Willebrand (vWF). Các phát hiện trên in vitro chỉ ra rằng dipyridamole ức chế chọn lọc cytokine gây viêm (MCP-1 và MMP-9) do tương tác giữa tiểu cầu và bạch cầu đơn nhân.

Dipyridamole ức chế phosphodiesterase (PDE) ở các mô khác nhau.Trong khi tác dụng ức chế cAMP-PDE yếu, thuốc có tác dụng ức chế cGMP-PDE ở liều điều trị, do vậy tăng cường sự tăng cGMP tạo ra bởi EDRF (yếu tố thư giãn có nguồn gốc nội mô, được xác định là nitric oxide-NO).

Dipyridamole làm tăng phóng thích t-PA từ tế bào nội mô vi mạch và tăng cường đặc tính chống huyết khối của tế bào nội mô trong sự hình thành huyết khối tại lưới dưới nội mô theo cách phụ thuộc liều. Dipyridamole là chất khử gốc tự do mạnh như gốc oxy hóa và peroxy hóa.

Dipyridamole cũng kích thích quá trình sinh tổng hợp và phóng thích thuốc prostacyclin của nội mô.

Dipyridamole làm giảm tính đông máu của các cấu trúc dưới nội mô nhờ làm tăng nồng độ chất trung gian bảo vệ 13-HODE (13-hydroxyoctadecadienic acid).

Trong khi acetylsalicylic acid chỉ ức chế sự kết tập tiểu cầu, dipyridamole còn có thêm ức chế sự hoạt hoá và kết dính tiểu cầu. Do đó sự phối hợp hai thuốc này có thể cho tác dụng hiệp đồng.

Cơ chế tác dụng:

Dipyridamole ức chế sự tái hấp thu adenosine vào hồng cầu, tiểu cầu và các tế bào nội mô in vitro và in vivo.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Không có tương tác dược động học đáng kể nào giữa các vi nang (viên thuốc nhỏ) phóng thích chậm của dipyridamole và acetylsalicylic acid. Do vậy, đặc tính dược động học của AGGRENOX là sự thể hiện đặc tính dược động học của hai thành phần riêng biệt.

Dipyridamole

(Hầu hết các dữ liệu về dược động học của thuốc là thu được trên người tình nguyện khoẻ mạnh).

Với dipyridamole, có sự tuyến tính theo liều trong khoảng điều trị.

Để tiện dụng cho việc sử dụng dài ngày, viên nang dipyridamole phóng thích chậm đã được bào chế dưới dạng các viên thuốc nhỏ. Độ hòa tan của dipyridamole tùy thuộc vào độ pH và ở đoạn dưới đường tiêu hóa (nơi mà các chế phẩm phóng thích chậm vẫn phải còn phóng thích ra hoạt chất) độ hòa tan của thuốc bị giảm. Việc kết hợp với tartaric acid giúp cải thiện độ hòa tan tùy thuộc vào pH nhất là ở đoạn dưới đường tiêu hóa. Một màng thấm được phun vào các viên thuốc nhỏ giúp làm chậm sự phóng thích thuốc.

Rất nhiều các nghiên cứu dược động học ở trạng thái cân bằng đã cho thấy các thông số dược động học đặc trưng của chế phẩm dipyridamole phóng thích chậm dùng 2 lần/ngày thường tương tự hoặc phần nào đó được cải thiện hơn so với khi dùng viên nén dipyridamole 3 lần hoặc 4 lần/ngày: Sinh khả dụng của thuốc cao hơn chút ít, nồng độ đỉnh thường tương đương, nồng độ đáy cao hơn đáng kể và dao động nồng độ đáy-đỉnh được giảm thiểu.

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc khoảng 70%. Hiệu ứng qua gan lần đầu làm mất khoảng 1/3 lượng thuốc dùng. Khi uống viên nang AGGRENOX phóng thích chậm, có thể coi như thuốc được hấp thu hoàn toàn.

Nồng độ tối đa trong máu của dipyridamole khi dùng AGGRENOX với liều hàng ngày 400mg (200 mg/lần, 2 lần/ngày) đạt được sau khi uống 2-3h. Nồng độ đỉnh trung bình ở trạng thái cân bằng là 1,98 mcg/ml (khoảng dao động từ 1,01 – 3,99 mcg/ml) và nồng độ đáy là 0,53 mcg/ml (khoảng dao động 0,18 – l,01 mcg/ml).

Thức ăn không làm thay đổi đặc tính dược động học của dipyridamole có trong thành phần viên nang AGGRENOX phóng thích chậm.

Phân bố

Do có ái tính cao với lipid, log P 3,92 (n-octanol/0,1n, NaOH), dipyridamole phân bố rộng khắp vào các cơ quan trong cơ thể.

Ở động vật, thuốc phân bố nhiều nhất ở gan, rồi đến phổi, thận, lách và tim.

Pha phân bố nhanh khi dùng đường tiêm tĩnh mạch không thể thấy được khi dùng thuốc đường uống.

Thể tích phân bố biểu kiến của ngăn trung tâm (Vc) khoảng 5 lít (tương đương thể tích huyết tương). Thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái cân bằng khoảng 100 lít, chứng tỏ thuốc được phân bố rộng khắp các mô của cơ thể.

Thuốc qua hàng rào máu não không đáng kể.

Lượng dipyridamole qua được rau thai cũng rất ít. Ở cơ thể phụ nữ, nồng độ thuốc tìm thấy trong sữa bằng khoảng 1/17 nồng độ thuốc trong máu.

Tỉ lệ liên kết protein huyết thanh của dipyridamole là 97-99%, chủ yếu là gắn với á1-acid glycoprotein và albumin.

Chuyển hoá

Diparidamole được chuyển hoá tại gan. Thuốc chuyển hoá chủ yếu theo con đường liên hợp với glucuronic acid, tạo ra sản phẩm chính là monoglucuronide và một lượng nhỏ là diglucuronide. Trong huyết thanh, khoảng 80% tổng lượng thuốc tồn tại ở nguyên dạng ban đầu, 20% ở dạng monoglucuronide. Hoạt tính dược lực học của các dẫn chất dipyridamole glucuronide thấp hơn đáng kể so với dipyridamole.

Thải trừ

Thời gian bán thải của thuốc khi dùng đường uống cũng như tiêm tĩnh mạch khoảng 40 phút.

Hợp chất gốc ban đầu được thải trừ không đáng kể qua nước tiểu (<0,5%). Các chất chuyển hoá glucuronide cũng được thải trừ qua thận ít (5%), các chất chuyển hoá chủ yếu được bài tiết qua mật, thải trừ qua phân (khoảng 95%), và có một phần tham gia vào chu trình gan- ruột.

Hệ số thanh thải tổng cộng của thuốc xấp xỉ 250 ml/phút và thời gian lưu trung bình khoảng 11 giờ (thời gian lưu trung bình nội tại khoảng 6,4 giờ và thời gian hấp thu trung bình là 4,6 giờ).

Cũng như với dùng đường tiêm tĩnh mạch, thời gian bán thải của thuốc kéo dài khoảng 13 giờ. Pha thải trừ này tương đối ít quan trọng vì nó chỉ chiếm một tỉ lệ nhỏ trong toàn bộ diện tích dưới đường cong (AUC). Điều này được chứng minh bởi thực tế là khi dùng viên nang phóng thích chậm, 2 lần/ngày, trạng thái cân bằng sẽ đạt được trong vòng 2 ngày. Khi dùng liều lặp lại, thuốc tích luỹ không đáng kể.

Động học ở người già

Nồng độ dipyridamole trong huyết tương (được xác định bằng AUC) ở người già (> 65 tuổi) khi điều trị bằng viên nén cao hơn 50% so với ở người trẻ tuổi (<55 tuổi), và cao hơn khoảng 30% khi điều trị bằng viên nang AGGRENOX phóng thích chậm. Sự khác biệt này chủ yếu là kết quả của giảm độ thanh thải, vì sự hấp thu tương tự nhau.

Nghiên cứu ESPS2 đã cho thấy có sự tăng nồng độ thuốc trong máu ở người già tương tự nhau khi dùng viên nang phóng thích chậm Persantin và AGGRENOX.

Động học ở người suy chức năng thận

Vì thuốc thải trừ rất ít qua thận (5%), dược động học của thuốc không thay đổi khi dùng cho người suy giảm chức năng thận. Cũng trong nghiên cứu ESPS2, ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine từ khoảng 15 ml/phút tới > 100ml/phút, sau khi đã điều chỉnh các số liệu tùy theo độ tuổi, nhận thấy không có sự khác biệt về dược động học của dipyridamole và các chất chuyển hoá glucuronide.

Động học ở người suy chức năng gan

Ở người suy gan, không có sự thay đổi nồng độ dipyridamole trong huyết tương, tuy nhiên có sự tăng nồng độ của các chất chuyển hoá glucuronide (các chất này có hoạt tính dược lực yếu). Điều này cho thấy không cần thay đổi liều dipyridamole nếu không có bằng chứng lâm sàng chứng tỏ bệnh nhân bị suy gan.

Acetylsalicylic acid

Hấp thu

Sau khi uống, Acetylsalicylic acid được hấp thu nhanh và hoàn toàn trong dạ dày và ruột. Khoảng 30% liều acetylsalicylic acid trước khi vào vòng tuần hoàn, bị thuỷ phân thành acid salycylic. Nồng độ tối đa trong huyết tương sau khi dùng liều hàng ngày AGGRENOX chứa 50 mg acetylsalicylic acid (uống 25 mg/lần, 2 lần/ngày) đạt được 30 phút sau khi dùng thuốc, nồng độ đỉnh trong huyết tương ở trạng thái cân bằng là khoảng 360ng/ml tính cho acetylsalicylic acid; nồng độ tối đa của salicylic acid đạt được sau 60-90 phút và đạt khoảng 1100 ng/ml.

Tác dụng dược lý của acetylsalicylic acid trong thành phần AGGRENOX không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Phân bố

Acetylsalicylic acid nhanh chóng chuyển thành salicylate nhưng vẫn là dạng chủ yếu của thuốc trong huyết tương trong vòng 20 phút đầu sau khi uống thuốc.

Nồng độ acetylsalicylic acid huyết tương giảm nhanh chóng sau thời gian bán thải khoảng 15 phút.

Chất chuyển hoá của nó là salicylic acid thì lại liên kết nhiều với protein huyết tương, tuy nhiên sự liên kết này phụ thuộc nồng độ (không tuyến tính). Ở nồng độ thấp (<100 mcg/mL), khoảng 90% salicylic acid liên kết với albumin. Salicylic acid được phân bố rộng rãi đến tất cả các mô và dịch trong cơ thể, bao gồm cả hệ thống thần kinh trung ương, sữa và các mô của thai nhi.

Chuyển hoá

Acetylsalicylic acid được chuyển hoá nhanh chóng bởi các esterase không đặc hiệu thành salicylic acid.

Salicylic acid được chuyển hóa thành acid salicyluric, salicyl phenolic glucuronide, salicylic acyl glucuronide, và một phần nhỏ thành acid gentisic và acid gentisuric. Sự tạo thành các chất chuyển hóa chính là acid salicyluric và salicylic phenolic glucuronide dễ bão hoà tuân theo động học Michaelis-Menten, các cách chuyển hóa khác theo quá trình bậc 1.

Thải trừ

Acetylsalicylic acid có thời gian bán thải khoảng 15-20 phút trong huyết tương; chất chuyển hoá chính salicylic acid có thời gian bán thải khoảng 2-3 giờ ở liều thấp (ví dụ: 325mg), có thể tăng lên thành 30 giờ khi dùng liều cao hơn do không tuyến tính trong chuyển hóa và liên kết với protein huyết tương. Hơn 90% acetylsalicylic acid được thải trừ qua thận dưới dạng các chất chuyển hoá.

Tỉ lệ salicylic acid được bài tiết ở nguyên dạng qua nước tiểu tăng khi tăng liều và độ thanh thải qua thận của tổng lượng salicylate cũng tăng khi pH nước tiểu tăng.

Động học ở bệnh nhân suy thận

Suy thận: Không dùng acetylsalicylic acid cho bệnh nhân suy thận nặng (tốc độ lọc cầu thận <10 mL/phút).

Hiện tượng tăng tổng nồng độ trong huyết tương và tăng phần salicylic acid không liên kết đã được báo cáo.

Thời gian bán thải kéo dài gấp 2-3 lần ở bệnh nhân có bệnh thận đã được báo cáo.

Động học ở bệnh nhân suy gan

Suy gan: Không dùng acetylsalicylic acid cho bệnh nhân suy gan nặng. Sự tăng nồng độ salicylic acid không liên kết đã được báo cáo.

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

AGGRENOX được nghiên cứu trong một nghiên cứu dài 24 tháng, mù đôi, có kiểm soát với giả dược (Nghiên cứu phòng tránh đột quỵ tại Châu Âu 2 – ESPS2). Trong nghiên cứu này, 6602 bệnh nhân có đột quỵ thiếu máu cục bộ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua (TIA) trong vòng 3 tháng trước khi nghiên cứu. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 4 nhóm điều trị: AGGRENOX (ASA/dipyridamole phóng thích chậm) 25mg/200mg, dipyridamole phóng thích chậm (ER-DP) 200 mg đơn lẻ; ASA 25 mg đơn lẻ;hoặc giả dược. Bệnh nhân được uống 1 viên/lần, 2 lần/ngày (sáng và tối). Đánh giá hiệu quả bằng phân tích đột quỵ (gây tử vong hoặc không tử vong) và tử vong (do mọi nguyên nhân) và được xác định bởi nhóm chuyên gia đánh giá về tỉ lệ tử vong và tai biến. Trong nghiên cứu ESPS-2, AGGRENOX làm giảm nguy cơ đột quỵ xuống 22,1% so với nhóm dùng ASA 50 mg/ngày (p=0,008) và giảm nguy cơ đột quỵ khoảng 24,4% so với nhóm dùng dipyridamole phóng thích chậm 400 mg/ngày đơn lẻ (P=0,002). AGGRENOX giảm nguy cơ đột quỵ khoảng 36,8% so với nhóm dùng giả dược (p<0,001).

Kết quả của nghiên cứu ESPS-2 được làm rõ hơn bằng nghiên cứu phòng tránh đột quỵ do thiếu máu cục bộ có hồi phục tại Châu Âu và Australia (ESPRIT) nghiên cứu điều trị kết hợp giữa dipyridamole 400mg mỗi ngày (83% bệnh nhân điều trị bằng công thức dipyridamole giải phóng kéo dài) và ASA 30-325 mg mỗi ngày. Tổng số 2739 bệnh nhân sau đột quỵ thiếu máu cục bộ có nguồn gốc từ động mạch được dùng ASA đơn lẻ (n=1376) và kết hợp ASA với dipyridamole (n=1363). Tiêu chí đánh giá chính là tiêu chí gộp của tử vong do các nguyên nhân mạch máu, đột quỵ không gây tử vong, nhồi máu cơ tim (MI) không gây tử vong hoặc các biến chứng chảy máu chính. Bệnh nhân thuộc nhóm ASA kết hợp với dipyridamole cho thấy giảm được 20% nguy cơ (p<0,05) cho tiêu chí gộp chính so với nhóm dùng ASA đơn lẻ (12,7% so với 15,7% tỉ lệ rủi ro là 0,80, 95% CI 0,66-0,98).

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

ĐỘC TÍNH

Trong các nghiên cứu độc tính với liều đơn dipyridamole phối hợp acetylsalicylic acid dùng đường uống, độc tính cấp xảy ra với liều vài gam/kg ở loài gặm nhấm và 900 mg/kg ở chó. Điều này tương ứng với lượng acetylsalicylic acid có trong hỗn hợp. Lượng dipyridamole không gây ra thêm tác dụng hiệp đồng nào nữa cho dù được phối hợp với các tỉ lệ khác nhau (dipyridamole:acetylsalicylic acid = 1:0,125 hoặc 1:4 tới 1:6). Không xác định được độc tính trên cơ quan đích và nguyên nhân tử vong được coi là do truỵ tim mạch.

Trong các nghiên cứu dùng liều lặp lại với tỷ lệ dipyridamole:acetylsalicylic acid là 1:4 tới 1:5, dùng kéo dài tối đa tới 6 tháng, liều tối đa tới 400 mg/kg đã được sử dụng trên chuột và chó. Chuột dung nạp được các liều này mà không có dấu hiệu nhiễm độc đáng kể nào.

Liều 200 mg/kg và cao hơn đã gây độc ở chó. Thành phần acetylsalicylic acid 320 mg/kg gây ra những rối loạn ở đường tiêu hoá và thành phần dipyridamole 40 mg/kg gây ra những rối loạn cho cơ tim và nội tâm mạc. Những rối loạn tương tự cũng gặp khi dùng riêng rẽ từng thuốc ở liều tương đương. Vì vậy có thể kết luận là phối hợp 2 thuốc không hiệp đồng hoặc làm trầm trọng thêm độc tính.

Nghiên cứu về sinh quái thai đã được tiến hành trên chuột và thỏ ở liều gây độc cho mẹ với tỉ lệ phối hợp dipyridamole: acetylsalicylic acid là 1:5,4. Tiến hành nghiên cứu song song một nhóm chỉ dùng aspirin đơn độc tương ứng với mức liều cao nhất. Ở phối hợp liều cao gây độc tính cho mẹ (405 mg/kg ở chuột, 135 mg/kg ở thỏ), người ta thấy tỉ lệ hấp thu cao đạt tới 100% ở chuột, và giảm trọng lượng của lứa chuột con được sinh ra. Hiện tượng quái thai chỉ gặp ở nhóm dùng acetylsalicylic acid đơn độc mà không thấy ở nhóm dùng phối hợp dipyridamole/ acetylsalicylic acid.

Các nghiên cứu về khả năng thụ tinh và các nghiên cứu trong giai đoạn trước và sau sanh mới chỉ được tiến hành với từng thuốc riêng lẻ. Không thấy thuốc có tác dụng làm giảm khả năng thụ tinh. Do tác dụng đã biết của acetylsalicylic acid khi dùng ở giai đoạn muộn của thai kỳ, chỉ dùng cặp phối hợp dipyridamole và acetylsalicylic acid khi thực sự cần thiết.

Đặc biệt, chống chỉ định dùng dipyridamole phối hợp acetylsalicylic acid cho bà mẹ mang thai ba tháng cuối. Cả hai thuốc đều phân bố vào sữa mẹ, mặc dù với nồng độ thấp, vì vậy không khuyên dùng thuốc ở phụ nữ đang cho con bú.

Các nghiên cứu đáng tin cậy in-vitro và in-vivo cho thấy thuốc không gây đột biến gen.

Khả năng gây ung thư đã được nghiên cứu trên chuột và chuột nhắt với liều tối đa tới 450 mg/kg, tương ứng với 75 mg/kg dipyridamole và 375 mg/kg acetylsalicylic acid. Không có bằng chứng cho thấy thuốc gây ung thư.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

….

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

6.4. Thông tin khác :

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

6.5 Tài liệu tham khảo:

MIMS Việt Nam

HDSD Thuốc.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM