Afatinib – Giotrif (Biệt dược gốc)

Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc Giotrif

Giotrif là một loại thuốc biệt dược gốc trị ung thư có tác dụng cản trở sự phát triển và lan rộng của các tế bào ung thư trong cơ thể. Giotrif được sử dụng để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ đã di căn sang các bộ phận khác của cơ thể. Thuốc chỉ được sử dụng nếu ung thư có đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR). Giotrif cũng được sử dụng để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ dạng vảy đã di căn sau khi đã thử dùng các loại thuốc điều trị ung thư khác mà không thành công.. Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng của Thuốc Giotrif (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…):

Nội dung chính

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Afatinib

Phân loại: Thuốc chống ung thư > Thuốc ức chế men Tyinine kinase

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XE13.

Biệt dược gốc: Giotrif

Hãng sản xuất : Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Hãng tiếp thị : Công Ty TNHH Boehringer Ingelheim Việt Nam

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim. Mỗi viên chứa: Afatinib (dạng base tự do) 50 mg, 40 mg, 30 mg, 20 mg tương ứng với afatinib dimaleat 73,9 mg, 59,12 mg, 44,34 mg, hoặc 29,56 mg.

Hình ảnh tham khảo:

*GIOTRIF 40*
Mỗi viên nén bao phim có chứa:
Afatinib	………………………….	40 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Thông tin dành cho người sử dụng:

3.1. Giotrif là thuốc gì?

3.2. Câu hỏi thường gặp phổ biến:

Afatinib có phải là thuốc hóa trị không??

Afatinib là một loại thuốc hóa trị được sử dụng để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) do gen hoặc các gen thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) bất thường gây ra. Afatinib là một loại hóa trị liệu nhắm đích vì nó nhắm mục tiêu và ngăn chặn EGFR một cách cụ thể. Afatinib khác với các loại thuốc hóa trị liệu thế hệ cũ, các thuốc hóa trị liệu thế hệ cũ thường tấn công tất cả các tế bào đang phân chia, làm tổn hại cả các tế bào khỏe mạnh cũng như các tế bào ung thư.

Thông thường phải sử dụng Afatinib trong thời gian bao lâu ?

Thông thường thì Bệnh nhân dùng Afatinib trong khoảng trên dưới 1 năm (11 đến 13 tháng), thời gian điều trị sẽ thay đổi tùy theo từng người và do bác sỹ chỉ định.

Afatinib có nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam không?

Afatinib, tính tới năm 2024 thuốc này CÓ nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam. Tuy nhiên do giá thành cao, nên bảo hiểm y tế chỉ thanh toán 50% giá trị thuốc, phần còn lại người bệnh phải thanh toán.

4. Thông tin dành cho nhân viên y tế:

4.1. Chỉ định:

Giotrif đơn trị liệu được chỉ định điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại chỗ hoặc di căn có đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) cho bệnh nhân trưởng thành chưa được điều trị trước đó bằng thuốc ức chế EGFR Tyrosine Kinase.

Giotrif được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), thuộc loại ung thư phổi tế bào vảy, tiến triển tại chỗ hoặc di căn, đang hoặc đã được hóa trị liệu bằng các dẫn chất của platin.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Nuốt trọn viên thuốc với nước. Không uống cùng thức ăn. Không ăn ít nhất 3 giờ trước hoặc ít nhất 1 giờ sau khi uống.

Nếu không thể uống nguyên viên: bỏ viên thuốc vào khoảng 100mL nước không chứa carbonat (không được nghiền viên, không sử dụng dung dịch khác), thỉnh thoảng khuấy trong 15 phút đến khi viên rã thành những hạt rất nhỏ và uống ngay; tráng cốc bằng 100mL nước và uống luôn sau đó; có thể dùng dung dịch này qua ống thông dạ dày. Nếu quên một liều, uống trong ngày ngay khi nhớ ra; bỏ qua liều bị quên nếu liều kế tiếp theo lịch trình sẽ uống trong vòng 8 giờ.

Liều dùng:

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)

Liều Afatinib khuyến cáo là 40 mg uống một lần mỗi ngày đối với điều trị bước một hoặc đối với những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó bằng thuốc ức chế EGFR Tyrosine Kinase (bệnh nhân chưa bao giờ dùng EGFR TKI).

Nên điều trị bằng Afatinib liên tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân không còn dung nạp được thuốc (xem Bảng 2).

Tăng liều

Có thể cân nhắc tăng đến liều tối đa là 50 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân chưa bao giờ dùng EGFR TKI mà dung nạp được liều 40 mg mỗi ngày (tức là không bị tiêu chảy, nổi ban, viêm miệng và các biến cố khác liên quan đến thuốc với Mức độ >1 theo CTCAE) trong 3 tuần đầu tiên. Không nên tăng liều ở những bệnh nhân đã giảm liều trước đó.

Trong bất kỳ trường hợp nào, liều tối đa mỗi ngày là 50 mg.

Điều chỉnh liều do phản ứng bất lợi

Phản ứng bất lợi gây triệu chứng liên quan đến thuốc (như tiêu chảy nặng/kéo dài hoặc phản ứng ngoại ý biểu hiện trên da) có thể được xử trí tốt bằng cách tạm ngừng điều trị và giảm liều Afatinib như nêu trong Bảng 2.

Bảng 2. Thông tin về điều chỉnh liều do phản ứng bất lợi
Biến cố ngoại ý do thuốc theo CTCAE*	Liều Afatinib khuyến cáo
Mức độ 1 hoặc Mức độ 2	Không ngừng thuốc^b	Không điều chỉnh liều
Mức độ 2 (kéo dài^c hoặc không thể dung nạp) hoặc Mức độ >3	Ngừng thuốc cho đến khi về Mức độ 0/1^b	Tiếp tục điều trị nhưng giảm liều 10 mg
a Thuật ngữ chung cho Tiêu chí về biến cố ngoại ỷ của NCI (Viện Ung Thư Quốc gia) phiên bản 3.0
b Trong trường hợp tiêu chảy, nên uống ngay các thuốc chống tiêu chảy (như Loperamid) và nếu vẫn còn tiêu chảy thì uống tiếp tục cho đến khi hết phân lỏng
c Tiêu chảy >48 giờ và/hoặc phát ban >7 ngày
d Nếu bệnh nhân không dung nạp được liều 20 mg mỗi ngày thì nên cân nhắc ngừng Afatinib vĩnh viễn.

Nên nghĩ đến bệnh phổi mô kẽ (ILD) nếu một bệnh nhân có các triệu chứng hô hấp cấp tính hoặc xấu đi, trường hợp này nên tạm ngừng Afatinib trong khi chờ đánh giá. Nếu được chẩn đoán ILD thì nên ngừng Afatinib và tiến hành điều trị thích hợp.

Quên thuốc:

Nếu quên một liều Afatinib thì nên uống trong ngày ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, bỏ qua liều bị quên nếu liều kế tiếp theo lịch trình sẽ uống trong vòng 8 giờ.

Bệnh nhân suy thận

Nồng độ afatinib được quan sát thấy tăng lên ở bệnh nhân suy thận trung bình hoặc nặng. Không cần thiết phải điều chỉnh liều khởi đầu ở bệnh nhân suy thận nhẹ (eGFR 60-89 mL/phút/1,73m2), trung bình (eGFR 30-59 mL/phút/1,73m2) hoặc nặng (eGFR 15-29 mL/phút/1,73m2). Theo dõi bệnh nhân suy thận nặng (eGFR 15-29 mL/phút/1,73m2) và điều chỉnh liều Afatinib nếu không dung nạp.

Không khuyến cáo điều trị Afatinib ở bệnh nhân có eGFR < 15 mL/phút/1,73m2 hoặc lọc máu.

Bệnh nhân suy gan:

Nồng độ thuốc theo thời gian của afatinib không thay đổi đáng kể ở những bệnh nhân suy gan nhẹ (Child Pugh A) hoặc trung bình (Child Pugh B) . Không cần điều chỉnh liều khởi đầu ở những bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình. Chưa nghiên cứu Afatinib ở những bệnh nhân suy gan nặng (Child Pugh C). Không khuyến cáo dùng Afatinib cho nhóm bệnh nhân này.

Tuổi, chủng tộc, giới tính:

Không cần điều chỉnh liều theo yếu tố tuổi, chủng tộc hoặc giới tính.

Trẻ em:

Tính an toàn và hiệu quả của Afatinib chưa được nghiên cứu trên trẻ em. Do đó, không khuyến cáo dùng Afatinib cho trẻ em hoặc thanh thiếu niên.

Sử dụng chất ức chế P-glycoprotein (P-gp):

Nếu cần phải sử dụng các thuốc ức chế P-gp, nên dùng so le với Afatinib, ví dụ dùng liều thuốc ức chế P-gp cách ra xa nhất có thể về thời gian so với liều Afatinib. Điều này có nghĩa là nên dùng thuốc ức chế P-gp cách 6 giờ (đối với thuốc ức chế P-gp dùng hai lần một ngày) hoặc 12 giờ (đối với thuốc ức chế P-gp dùng một lần một ngày) so với Afatinib.

4.3. Chống chỉ định:

Chống chỉ định dùng Giotrif cho những bệnh nhân quá mẫn với afatinib hoặc với bất kỳ tá dược nào.

4.4 Thận trọng:

Đánh giá tình trạng đột biến EGFR: Khi đánh giá tình trạng đột biến EGFR ở một bệnh nhân, điều quan trọng là lựa chọn một phương pháp chính xác và đã được thẩm định kỹ để tránh kết quả âm tính giả hoặc dương tính giả.

Tiêu chảy:

Tiêu chảy, kể cả tiêu chảy nặng, đã được báo cáo trong thời gian điều trị với Giotrif (xem ”Tác dụng ngoại ý”). Tiêu chảy có thể dẫn đến mất nước kèm hoặc không kèm suy thận, trong những trường hợp hiếm có thể dẫn đến tử vong. Tiêu chảy thường xuất hiện trong 2 tuần điều trị đầu tiên. Tiêu chảy mức độ 3 thường xuất hiện trong 6 tuần điều trị đầu tiên. Điều quan trọng là nên chủ động xử trí tiêu chảy bao gồm bù đủ nước kết hợp với thuốc chống tiêu chảy trong 6 tuần điều trị đầu tiên và nên bắt đầu ngay khi có những dấu hiệu tiêu chảy đầu tiên. Nên sử dụng thuốc chống tiêu chảy (như loperamid) và nếu cần nên tăng liều đến liều khuyến cáo cao nhất đã được phê duyệt. Nên có sẵn các thuốc chống tiêu chảy để bệnh nhân có thể được điều trị khi có dấu hiệu tiêu chảy đầu tiên và nên điều trị liên tục cho đến khi đã hết phân lỏng được 12 giờ. Bệnh nhân tiêu chảy nặng có thể cần tạm ngừng thuốc và giảm liều hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị với Giotrif (xem “Liều lượng và Cách dùng”). Bệnh nhân mất nước có thể cần được truyền tĩnh mạch dịch và điện giải.

Biến cố ngoại ý trên da

Đã có báo cáo phát ban/mụn trứng cá ở những bệnh nhân điều trị với Giotrif (xem “Tác dụng ngoại ý”). Nói chung, ban biểu hiện dưới dạng ban đỏ nhẹ hoặc trung bình và ban dạng mụn trứng cá mà có thể xuất hiện hoặc nặng lên ở những vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Những bệnh nhân tiếp xúc với ánh nắng mặt trời nên được khuyên sử dụng quần áo che kín, và/hoặc kem chống nắng. Can thiệp sớm các phản ứng trên da (như kem làm mềm da, kháng sinh) có thể tạo điều kiện giúp điều trị liên tục bằng Giotrif.

Những bệnh nhân có các phản ứng trên da kéo dài hoặc nghiêm trọng cũng có thể cần ngừng điều trị tạm thời, giảm liều (xem “Liều lượng và Cách dùng”), điều trị bổ sung, và khám bác sĩ chuyên khoa da liễu để điều trị các ảnh hưởng trên da. Đã có báo cáo trường hợp da bóng nước, phồng rộp, tróc vảy, kể cả trường hợp hiếm gợi ý hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc. Nên tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị với Giotrif nếu bệnh nhân có biểu hiện da bóng nước, phồng rộp hoặc tróc vảy nặng.

Bệnh nhân nữ, nhẹ cân và có sẵn suy thận:

Đã quan sát thấy nồng độ theo thời gian của afatinib cao ở những bệnh nhân nữ, nhẹ cân và những bệnh nhân có sẵn suy thận (xem “Dược động học”). Điều này có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện các biến cố ngoại ý qua trung gian EGFR như tiêu chảy, phát ban/mụn trứng cá và viêm miệng. Nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân có những yếu tố nguy cơ này.

Bệnh phổi mô kẽ (ILD):

Đã có báo cáo ILD hoặc biến cố giống ILD (như thâm nhiễm phổi, viêm phổi, hội chứng suy hô hấp cấp, viêm phế nang dị ứng), kể cả tử vong ở những bệnh nhân dùng Giotrif để điều trị NSCLC. Các biến cố giống ILD liên quan đến thuốc được báo cáo ở 0,7% trong số hơn 3800 bệnh nhân được điều trị. Các biến cố giống ILD Mức độ ≥3 theo CTCAE, bất kể liên quan nhân quả, được báo cáo ở 1% bệnh nhân (xem “Tác dụng ngoại ý”). Chưa nghiên cứu ở những bệnh nhân có tiền sử ILD. Nên đánh giá cẩn thận tất cả những bệnh nhân có các triệu chứng ở phổi (khó thở, ho, sốt) biểu hiện cấp tính và/hoặc tiến triển xấu không rõ nguyên nhân để loại trừ ILD. Nên tạm ngừng điều trị Giotrif trong khi chờ đánh giá các triệu chứng. Nên ngừng điều trị vĩnh viễn bằng Giotrif nếu chẩn đoán là ILD và điều trị thích hợp khi cần (xem “Liều lượng và Cách dùng”).

Suy gan nặng:

Suy gan, kể cả tử vong, đã được báo cáo trong thời gian điều trị bằng Giotrif với tỷ lệ dưới 1% bệnh nhân. Ở những bệnh nhân này, các yếu tố gây nhiễu bao gồm bệnh gan đã có từ trước và/hoặc các bệnh đi kèm cùng với sự tiến triển của khối u ác tính. Nên kiểm tra chức năng gan định kỳ cho những bệnh nhân đã bị bệnh gan từ trước. Có thể cần tạm ngừng Giotrif ở những bệnh nhân có chức năng gan xấu đi (xem “Liều lượng và Cách dùng”). Nên ngừng vĩnh viễn điều trị bằng Giotrif nếu bệnh nhân xuất hiện suy gan nghiêm trọng trong thời gian dùng thuốc.

Viêm giác mạc:

Cần đi khám chuyên khoa mắt ngay nếu có các triệu chứng viêm mắt cấp tính hoặc tiến triển xấu, chảy nước mắt, nhạy cảm ánh sáng, nhìn mờ, đau mắt và/hoặc đỏ mắt. Nếu được chẩn đoán viêm loét giác mạc thì nên tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị bằng Giotrif. Nếu chẩn đoán viêm giác mạc thì nên cân nhắc thận trọng giữa lợi ích và nguy cơ của việc tiếp tục điều trị. Nên thận trọng khi dùng Giotrif cho những bệnh nhân có tiền sử viêm giác mạc, viêm loét giác mạc hoặc khô mắt nặng. Sử dụng kính áp tròng cũng là yếu tố nguy cơ của viêm giác mạc và loét (xem “Tác dụng ngoại ý”).

Chức năng thất trái:

Rối loạn chức năng thất trái có liên quan đến sự ức chế HER2. Dựa trên dữ liệu lâm sàng đã có, không có gợi ý cho thấy Giotrif gây tác dụng bất lợi trên sự co bóp tim. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu của Giotrif ở những bệnh nhân có phân suất tống máu thất trái (LVEF) bất thường hoặc có tiền sử bệnh tim nặng. Ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ về tim và những bệnh nhân bị bệnh có thể ảnh hưởng đến LVEF, nên cân nhắc theo dõi tim mạch, bao gồm đánh giá LVEF tại thời điểm bắt đầu và trong thời gian điều trị Giotrif. Nếu bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu/triệu chứng liên quan đến tim trong thời gian điều trị thì nên theo dõi tim mạch bao gồm đánh giá LVEF. Ở những bệnh nhân có phân suất tống máu thấp hơn giới hạn dưới của mức bình thường theo quy định thì nên khám chuyên khoa tim mạch cũng như cân nhắc tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị bằng Giotrif.

Tương tác với thuốc ức chế P-glycoprotein (P-gp):

Sử dụng thuốc ức chế mạnh P-gp trước khi dùng Giotrif có thể gây tăng nồng độ theo thời gian của afatinib và do đó nên sử dụng thuốc thận trọng. Nếu cần dùng thuốc ức chế P-gp thì nên sử dụng cùng lúc hoặc sau Giotrif. Điều trị đồng thời với các thuốc cảm ứng mạnh P-gp có thể làm giảm nồng độ theo thời gian của afatinib (xem “Liều lượng và Cách dùng”, “Tương tác” và “Dược động học”).

Kết hợp với vinorelbin trong ung thư vú di căn với HER2 dương tính:

Trong một phân tích giữa kỳ về sống còn toàn bộ trong thời gian đầu của một nghiên cứu Pha III trong ung thư vú di căn với HER2 dương tính đã cho thấy tăng tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân dùng Giotrif kết hợp với vinorelbin so với dùng trastuzumab và vinorelbin. Kết hợp Giotrif với vinorelbin cũng gây tăng tỷ lệ tác dụng bất lợi (như tiêu chảy, phát ban) và các biến cố gây tử vong liên quan đến nhiễm khuẩn và ung thư tiến triển. Không nên dùng Giotrif kết hợp với vinorelbin cho những bệnh nhân ung thư vú di căn với HER2 dương tính.

Lactose:

Giotrif chứa lactose. Những bệnh nhân mắc bệnh di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose, như thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose thì không nên dùng thuốc này.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Không có nghiên cứu về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: C

US FDA pregnancy category: NA

Thời kỳ mang thai:

Những nghiên cứu phi lâm sàng với afatinib cho thấy không có dấu hiệu quái thai khi dùng đến liều gây tử vong con mẹ. Những thay đổi bất lợi chỉ xuất hiện ở liều gây độc rõ ràng (xem “Độc tính”). Chưa có nghiên cứu ở phụ nữ mang thai dùng Giotrif. Vì thế nguy cơ tiềm tàng trên người chưa rõ. Phụ nữ có khả năng sinh đẻ nên được khuyên tránh có thai trong thời gian điều trị bằng Giotrif. Nên sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp trong thời gian dùng thuốc và ít nhất 2 tuần sau khi dùng liều thuốc cuối cùng. Nếu Giotrif được sử dụng trong thời kỳ mang thai hoặc nếu bệnh nhân mang thai trong thời gian dùng Giotrif thì nên thông báo cho bệnh nhân những nguy hiểm tiềm tàng cho thai.

Thời kỳ cho con bú:

Dựa trên dữ liệu phi lâm sàng (xem “Độc tính”), có khả năng afatinib được bài xuất vào sữa mẹ. Không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ bú mẹ. Nên khuyên người mẹ không cho con bú khi đang dùng Giotrif.

Khả năng sinh sản:

Không có nghiên cứu của Giotrif về khả năng sinh sản ở người. Dữ liệu độc tính phi lâm sàng thu được đã chứng minh ảnh hưởng đến cơ quan sinh sản khi dùng liều cao (xem “Độc tính”). Do đó không thể loại trừ tác dụng ngoại ý trên khả năng sinh sản ở người khi điều trị bằng Giotrif.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Tóm tắt đặc tính an toàn

Các loại tác dụng không mong muốn (ADR) nói chung liên quan đến phương thức ức chế EGFR trong hoạt động của afanitib. Tất cả các tác dụng không mong muốn được tổng hợp trong Bảng 3. Tác dụng không mong muốn hay gặp nhất là tiêu chảy và các biến cố ngoại ý trên da (xem mục ”Cảnh báo”) và viêm miệng, viêm quanh móng (xem thêm Bảng 3).

Nói chung, giảm liều dẫn đến giảm tần suất của các phản ứng phụ hay gặp (xem mục ”Liều lượng và Cách dùng”).

Ở bệnh nhân điều trị với Giotrif 40 mg một lần một ngày, giảm liều do các tác dụng không mong muốn xảy ra ở 57% bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng LUX-Lung 3. Dừng thuốc do các tác dụng không mong muốn tiêu chảy và phát ban/nổi mụn là 1,3% và 0% trong thử nghiệm LUX-Lung 3.

Phản ứng giống như bệnh phổi mô kẽ được báo cáo ở 0,7% bệnh nhân điều trị với afatinib. Đã có báo cáo trường hợp da bóng nước, phồng rộp, tróc vảy, kể cả trường hợp hiếm gợi ý hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc mặc dù những trường hợp này có thể do nguyên nhân khác (xem mục ”Cảnh báo”).

Bảng liệt kê các tác dụng không mong muốn

Bảng 3 tổng hợp tần suất của các tác dụng không mong muốn từ các thử nghiệm NSCLC và từ kinh nghiệm sử dụng sau khi thuốc Giotrif lưu hành với liều 40 mg hoặc 50 mg đơn trị liệu. Những thuật ngữ sau được dùng để phân loại tác dụng không mong muốn bởi tần suất: rất phổ biến (≥1/10); phổ biến (≥1/100 đến <1/10); không phổ biến (≥1/1000 đến <1/100); hiếm gặp (≥1/10000 đến <1/1000); rất hiếm gặp (<1/10000). Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự giảm dần về mức độ nghiêm trọng.

– xem Bảng 3.

Bảng 3. Tổng hợp các tác dụng không mong muốn phân loại theo tần suất
Hệ cơ quan	Rất phổ biến (≥1/10)	Phổ biến (≥1/100 – <1/10)	Không phổ biến (≥1/1000 – <1/100)	Hiếm gặp (≥1/10000 – <1/1000)
Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng	Viêm quanh móng¹	Viêm bàng quang
Rối loạn chuyển hoá và dinh dưỡng	Giảm ngon miệng	Mất nước Giảm kali máu
Rối loạn hệ thần kinh		Loạn vị giác
Rối loạn mắt		Viêm kết mạc Khô mắt	Viêm giác mạc
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất	Chảy máu cam	Chảy nước mũi	Bệnh phổi mô kẽ
Rối loạn đường tiêu hoá	Tiêu chảy Viêm miệng² Buồn nôn Nôn	Khó tiêu Viêm môi	Viêm tụy
Rối loạn gan mật		Tăng alanine aminotransterase Tăng aspartate aminotransterase
Rối loạn da và mô dưới da	Phát ban³ Viêm da dạng trứng cá⁴ Ngứa⁵ Khô da⁶	Hội chứng bàn tay-bàn chân		Hội chứng Stevens-Johnson⁷ Hoại tử thượng bì nhiễm độc⁷
Rối loạn cơ xương và mô liên kết		Co thắt cơ
Rối loạn thận và tiết niệu		Suy giảm chức năng thận/ suy thận
Rối loạn toàn thân và tại chỗ dùng thuốc		Sốt
Đánh giá bệnh nhân		Giảm cân
1 Bao gồm viêm quanh móng, viêm móng, viêm giường móng 2 Bao gồm viêm miệng, viêm miệng áp tơ, sưng niêm mạc, loét miệng, mòn bề mặt niêm mạc miệng, mòn niêm mạc, loét niêm mạc 3 Bao gồm nhóm các thuật ngữ hay dùng về phát ban 4 Bao gồm mụn trứng cá, mụn trứng cá mủ, viêm da dạng trứng cá 5 Bao gồm mẩn ngứa, tình trạng ngứa nói chung 6 Bao gồm khô da, da nứt nẻ 7 Dựa trên kinh nghiệm sử dụng sau khi lưu hành thuốc.

Mô tả những tác dụng không mong muốn chọn lọc:

Những tác dụng không mong muốn tần suất rất phổ biến khi điều trị với Giotrif xảy ra ở ít nhất 10% bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng LUX-Lung 3 được tổng hợp theo mức tiêu chí độc tính – viện ung thư quốc gia (NCI-CTC) trong Bảng 4.

– xem Bảng 4.

Bảng 4. Các tác dụng không mong muốn rất phổ biến trong thử nghiệm LUX-Lung 3
Mức NCI-CTC	GIOTRIF (40 mg/ngày) N=229			Pemetrexed/ Cỉsplatin N=111
Mức NCI-CTC	Bất kì mức nào	3	4	Bất kì mức nào	3	4
Các thuật ngữ theo MedDRA	%	%	%	%	%	%
Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng
Viêm quanh móng¹	57,6	11,4	0	0	0	%
Rối loạn chuyển hoá và dinh dưỡng
Giảm ngon miệng	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất
Chảy máu cam	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Rối loạn tiêu hoá
Tiêu chảy	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Viêm miệng²	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Viêm môi	12,2	0	0	0,9	0	0
Rối loạn da và mô dưới da
Phát ban³	70,3	14	0	6,3	0	0
Viêm da dạng trứng cá⁴	34,9	2,6	0	0	0	0
Khô da⁶	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Ngứa⁵	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Đánh giá bệnh nhân
Giảm cân	10,5	0	0	9	0	%
1 Bao gồm viêm quanh móng, viêm móng, viêm giường móng 2 Bao gồm viêm miệng viêm miệng áp tơ, sưng niêm mạc, loét miệng, mòn bề mặt niêm mạc miệng, mòn niêm mạc, loét niêm mạc 3 Bao gồm các thuật ngữ hay dùng về phát ban 4 Bao gồm mụn trứng cá, mụn trứng cá mủ, viêm da dạng trứng cá 5 Bao gồm mẩn ngứa, tình trạng ngứa nói chung 6 Bao gồm khô da, da nứt nẻ 7 Dựa trên kinh nghiệm sử dụng sau khi lưu hành thuốc.

Những bất thường trong xét nghiệm chức năng gan:

Những bất thường trong xét nghiệm chức năng gan (bao gồm tăng ALT và AST) được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng Giotrif 40 mg. Sự tăng lên này phần lớn là thoáng qua và không dẫn tới việc phải dừng thuốc. Tăng ALT mức 2 (>2,5 đến 5,0 lần giới hạn trên bình thường) xảy ra ở dưới 8% bệnh nhân điều trị với thuốc này. Tăng ALT mức 3 (>5,0 đến 20,0 lần giới hạn trên bình thường) xảy ra ở dưới 4% bệnh nhân điều trị với Giotrif (xem mục ”Cảnh báo”).

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Các tương tác với hệ thống vận chuyển thuốc

Ảnh hưởng của các thuốc ức chế P-gp và các thuốc ức chế protein kháng thuốc trong ung thư vú (BCRP) đối với afatinib:

Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh afatinib là cơ chất của P-gp và BCRP. Khi dùng một thuốc ức chế mạnh P-gp và BCRP là ritonavir (200 mg hai lần mỗi ngày trong ba ngày) một giờ trước khi dùng liều đơn 20 mg Giotrif, nồng độ afatinib tăng 48% (diện tích dưới đường cong (AUC0-∞)) và 39% (nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax)). Mặt khác, khi dùng ritonavir đồng thời hoặc cách 6 giờ sau khi dùng 40 mg Giotrif, sinh khả dụng tương đối của afatinib lần lượt là 119% (AUC0-∞), 104% (Cmax) và 111% (AUC0-∞), 105% (Cmax). Vì vậy, khuyến cáo dùng những thuốc ức chế mạnh P-gp (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các thuốc ritonavir, cyclosporine A, ketoconazole, itraconazole, erythromycin, verapamil, quinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, and amiodarone) so le với Giotrif, tốt nhất là dùng cách 6 giờ hoặc 12 giờ so với Giotrif (xem mục Liều lượng và Cách dùng).

Ảnh hưởng của các thuốc cảm ứng P-gp đối với afatinib:

Điều trị trước đó bằng rifampicin (600 mg một lần mỗi ngày trong 7 ngày) là thuốc kích thích mạnh P-gp làm giảm nồng độ afatinib 34% (AUC0-∞) và 22% (Cmax) sau khi dùng liều duy nhất Giotrif 40 mg. Các thuốc cảm ứng mạnh P-gp (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các thuốc rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital hoặc thảo dược St. John’s (Hypericum perforatum) có thể làm giảm nồng độ afatinib (xem mục ”Cảnh báo”).

Ảnh hưởng của afatinib đối với cơ chất của P-gp:

Dựa vào các dữ liệu in vitro, afatinib là chất ức chế P-gp trung bình, Tuy nhiên, dựa trên các dữ liệu lâm sàng, điều trị với Giotrif được xem như không làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của P-gp.

Tương tác với BCRP:

Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng afatinib là một cơ chất và một chất ức chế chất vận chuyển BCRP. Afatinib có thể làm tăng sinh khả dụng của các cơ chất BCRP dùng đường uống (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các chất rosuvastatin và sulfasalazine).

Ảnh hưởng của thức ăn đến afatinib:

Uống Giotrif cùng với bữa ăn giàu chất béo làm giảm đáng kể nồng độ theo thời gian của afatinib, cụ thể Cmax giảm khoảng 50% và AUC0-∞ giảm khoảng 39%. Do đó không nên dùng Giotrif cùng với thức ăn (xem “Liều lượng và Cách dùng” và “Dược động học”).

4.9 Quá liều và xử trí:

Triệu chứng:

Trong các nghiên cứu lâm sàng Pha I, liều Giotrif cao nhất được nghiên cứu trên số lượng giới hạn bệnh nhân là 160 mg một lần mỗi ngày trong 3 ngày và 100 mg một lần mỗi ngày trong 2 tuần. Các phản ứng bất lợi quan sát thấy khi dùng những liều này chủ yếu là biến cố trên da (phát ban/mụn trứng cá) và trên đường tiêu hóa (đặc biệt là tiêu chảy). Quá liều ở 2 thanh niên khỏe mạnh khi mỗi người uống 360 mg Giotrif (là một phần của hỗn hợp thuốc uống vào) gây ra các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc: buồn nôn, nôn, suy nhược, chóng mặt, đau đầu, đau bụng và tăng amylase (<1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường). Hai người đều hồi phục khỏi các biến cố ngoại ý.

Điều trị:

Không có thuốc giải đặc hiệu khi quá liều Giotrif. Trong trường hợp nghi quá liều thì nên ngừng dùng Giotrif và điều trị nâng đỡ. Nếu có chỉ định thì có thể loại bỏ afatinib chưa hấp thu bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Nhóm điều trị dược lý: các thuốc chống ung thư khác – ức chế protein kinase, mã ATC: L01XE13

Tín hiệu ErbB sai lệch có thể được kích hoạt bởi đột biến và/hoặc khuếch đại của EGFR, khuếch đại hoặc đột biến HER2 và/hoặc tăng biểu hiện ligand ErbB góp phần tạo đặc tính bất thường trong các phân nhóm bệnh nhân bị nhiều loại ung thư khác nhau.

Trong những mô hình bệnh lý tiền lâm sàng có mất kiểm soát lộ trình ErbB, afatinib dùng đơn chất có tác dụng ức chế hiệu quả dẫn truyền tín hiệu của thụ thể ErbB gây ức chế tăng trưởng khối u hoặc thoái triển khối u. Mô hình NSCLC với sự đột biến L858R hoặc Del 19 EGFR đặc biệt nhạy cảm khi điều trị với afatinib. Đột biến T790M thứ phát là cơ chế chính của hiện tượng kháng thuốc afatinib mắc phải và lượng allele có chứa T790M tỷ lệ với mức độ kháng thuốc trên in vitro. Đột biến T790M được tìm thấy ở khoảng 50% khối u của bệnh nhân được điều trị bằng afatinib. Đối với những bệnh nhân này, thuốc ức chế EGFR Tyrosin kinase hướng đích T790M có thể được cân nhắc là lựa chọn điều trị tiếp theo.

Cơ chế tác dụng:

Afatinib là một chất ức chế nhóm ErbB có tác dụng mạnh, chọn lọc và không hồi phục. Afatinib liên kết cộng hóa trị và ức chế không hồi phục các tín hiệu từ homo- và heterodimer hình thành bởi các thành viên thuộc nhóm ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 và ErbB4.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Hấp thu và phân phối

Sau khi uống AFATINIB, nồng độ tối đa (Cmax) của afatinib được quan sát thấy khoảng 2 đến 5 giờ sau khi dùng thuốc. Giá trị Cmax và AUC0-∞ trung bình tăng nhẹ hơn mức tỷ lệ trong khoảng liều AFATINIB từ 20 mg đến 50 mg. Nồng độ theo thời gian toàn thân của afatinib giảm 50% (Cmax) và 39% (AUC0-∞), khi uống cùng với thức ăn giàu chất béo so với khi uống lúc đói. Dựa trên dữ liệu dược động học quần thể thu được từ các thử nghiệm lâm sàng với các loại khối u khác nhau, đã thấy AUCτ,s giảm trung bình 26% khi ăn trong vòng 3 giờ trước hoặc 1 giờ sau khi dùng Afatinib. Do đó, không nên ăn trong vòng ít nhất 3 giờ trước và trong vòng ít nhất 1 giờ sau khi uống Afatinib. Sau khi dùng Afatinib, sinh khả dụng tương đối trung bình là 92% (tỷ số trung bình nhân hiệu chỉnh của AUC0-∞) khi so sánh với dạng dung dịch uống.

In vitro afatinib gắn kết với protein trong huyết tương người khoảng 95%.

Chuyển hóa và thải trừ

Các phản ứng chuyển hóa bởi enzym xúc tác đóng vai trò không đáng kể đối với afatinib in vivo. Sản phẩm gắn kết cộng hóa trị với protein là các chất chuyển hóa chính của afatinib.

Sau khi uống 15 mg afatinib dạng dung dịch, 85,4% liều dùng được tìm thấy trong phân và 4,3% trong nước tiểu. Hợp chất afatinib ban đầu chiếm 88% liều dùng được phát hiện. Thời gian bán thải cuối biểu kiến là 37 giờ. Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định của afatinib đạt được trong vòng 8 ngày sau khi dùng nhiều liều afatinib gây tích lũy AUC gấp 2,77 lần và Cmax gấp 2,11 lần.

Phân tích dược động học ở quần thể bệnh nhân đặc biệt:

Phân tích dược động học quần thể được tiến hành trên 927 bệnh nhân ung thư dùng Giotrif đơn trị liệu. Không cần thiết phải điều chỉnh liều khởi đầu cho bất kỳ biến số nào được nghiên cứu dưới đây.

Tuổi

Không quan sát thấy ảnh hưởng đáng kể của tuổi tác (phạm vi 28-87 tuổi) đến dược động học của afatinib.

Thể trọng

Nồng độ trong huyết tương (AUCτ,ss) tăng 26% ở bệnh nhân 42kg (2,5%) và giảm 2% ở bệnh nhân 95kg (97,5%) so với bệnh nhân 62kg (thể trọng trung bình của những bệnh nhân trong quần thể thử nghiệm nói chung).

Giới tính

Nồng độ trong huyết tương theo thời gian của bệnh nhân nữ cao hơn 15% (AUCτ,ss, đã hiệu chỉnh thể trọng) so với bệnh nhân nam.

Chủng tộc

Không có sự khác biệt đáng kể mang ý nghĩa thống kê về dược động học giữa bệnh nhân châu Á và da trắng. Cũng không thấy sự khác biệt rõ ràng về dược động học đối với người Mỹ gốc thổ dân/Alaska bản xứ hoặc bệnh nhân da đen dựa trên dữ liệu hạn chế sẵn có ở những quần thể này (tương ứng 6 và 9 bệnh nhân trong số 927 bệnh nhân được đưa vào phân tích).

Suy thận

Dưới 5% liều đơn của afatinib được thải trừ qua thận. Nồng độ của afatinib ở những bệnh nhân suy thận được so sánh với người tình nguyện khoẻ mạnh sau khi dùng liều đơn 40 mg Afatinib. Đối tượng suy thận trung bình (n=8, eGFR 30-59 mL/phút/1,73m2, theo công thức điều chỉnh chế độ ăn trong bệnh thận [MDRD]) có nồng độ là 101% (Cmax) và 122% (AUC0-tz) so với nhóm đối chứng khoẻ mạnh. Đối tượng suy thận nặng (n=8, eGFR 15-29 mL/phút/1,73m2, theo công thức MDRD) có nồng độ là 122% (Cmax) và 150% (AUC0-tz) so với nhóm đối chứng khoẻ mạnh. Dựa trên thử nghiệm lâm sàng này và dữ liệu dược động học quần thể thu được từ các thử nghiệm lâm sàng trên nhiều loại khối u khác nhau, không cần thiết phải điều chỉnh liều khởi đầu ở bệnh nhân suy thận nhẹ (eGFR 60-89 mL/phút/1,73m2), trung bình (eGFR 30-59 mL/phút/1,73m2) hoặc nặng (eGFR 15-29 mL/phút/1,73m2), nhưng cần theo dõi bệnh nhân suy thận nặng (xem mục ”Liều lượng và Cách dùng”). Chưa có nghiên cứu sử dụng Afatinib cho bệnh nhân có eGFR < 15 mL/phút/1,73m2 hoặc lọc máu.

Nồng độ theo thời gian của Afatinib tăng tương đối khi độ thanh thải creatinin (CrCL) thấp, ví dụ đối với bệnh nhân có CrCL 60 hoặc 30 mL/phút thì nồng độ theo thời gian (AUCτ,ss) của afatinib tăng tương ứng là 13% và 42%, và giảm 6% và 20% tương ứng với bệnh nhân CrCL 90 hoặc 120 mL/phút khi so với CrCL 79 mL/phút (CrCL trung vị trong nhóm quần thể bệnh nhân được phân tích).

Suy gan

Afatinib được thải trừ chủ yếu qua mật/phân. Những người suy gan nhẹ (Child Pugh A) hoặc trung bình (Child Pugh B) đạt được nồng độ thuốc tương tự như những người tình nguyện khỏe mạnh sau khi uống liều duy nhất Afatinib 50 mg. Điều này phù hợp với dữ liệu dược động học quần thể thu được từ các thử nghiệm lâm sàng trên nhiều loại khối u khác nhau. Không cần điều chỉnh liều khởi đầu ở những bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình. Chưa nghiên cứu dược động học của afatinib ở những người suy gan nặng (Child Pugh C).

Bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình được xác định bởi xét nghiệm chức năng gan bất thường không tương quan đến bất kỳ thay đổi đáng kể nào đến nồng độ afatinib.

Đặc tính khác của bệnh nhân/ yếu tố nội tại:

Các đặc tính khác của bệnh nhân/yếu tố nội tại được thấy ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ afatinib: điểm ECOG, nồng độ lactat dehydrogenase, nồng độ alkalin phospatase và protein toàn phần. Mức ảnh hưởng riêng biệt của các biến số này được cho là không có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Tiền sử hút thuốc, uống rượu, hoặc có di căn gan không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của afatinib.

Tương tác dược động học

*Chất vận chuyển thuốc

Ảnh hưởng của các thuốc ức chế P-gp và các thuốc ức chế protein kháng thuốc trong ung thư vú (BCRP) đối với afatinib:

Ảnh hưởng của các thuốc cảm ứng P-gp đối với afatinib:

Ảnh hưởng của afatinib đối với cơ chất của P-gp:

Dựa vào các dữ liệu in vitro, afatinib là chất ức chế P-gp trung bình. Tuy nhiên, dựa trên các dữ liệu lâm sàng, điều trị với Giotrif được xem như không làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của P-gp.

Tương tác với BCRP:

Hệ thống vận chuyển hấp thụ thuốc: Dữ liệu in vitro cho thấy tương tác thuốc-thuốc với afatinib do ức chế chất vận chuyển OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 và OCT3 ít có khả năng xảy ra.

*Các enzym chuyển hóa thuốc

Enzym cytochrome P450 (CYP)

Ảnh hưởng của các thuốc kích thích và ức chế enzym CYP đến afatinib: Dữ liệu in vitro cho thấy tương tác thuốc-thuốc với afatinib do các thuốc kích thích hoặc ức chế enzym CYP do sử dụng kết hợp thuốc khó có khả năng xảy ra. Ở người, đã thấy các phản ứng chuyển hóa qua enzym xúc tác đóng vai trò không đáng kể đối với sự chuyển hóa afatinib. Khoảng 2% liều dùng afatinib được chuyển hóa bởi FMO3 và quá trình N-demethyl hóa phụ thuộc CYP3A4 thấp đến mức khó có thể định lượng được.

Ảnh hưởng của afatinib đến enzym CYP: Afatinib không phải là chất ức chế hoặc kích thích enzym CYP. Do đó, Giotrif thường không ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của các thuốc phụ thuộc enzym CYP.

UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1): Dữ liệu in vitro cho thấy tương tác thuốc-thuốc với afatinib do ức chế UGT1A1 khó có khả năng xảy ra.

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

Giotrif trong ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC):

Tính an toàn và hiệu quả của đơn trị liệu Giotrif trong điều trị bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR đã được chứng minh trong 2 thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng (LUX-Lung 3; 1200.32 và LUX-Lung 1; 1200.23), 1 thử nghiệm Pha III quy mô lớn (LUX-Lung 5; 1200.42) và 1 thử nghiệm Pha II quy mô lớn đơn nhánh (LUX-Lung 2; 1200.22). Tất cả 4 thử nghiệm này đều thu nhận bệnh nhân da trắng và châu Á. Trong các thử nghiệm, tỉ lệ tham gia của bệnh nhân da trắng và châu Á dao động tương ứng từ 12% đến 39% và 43% đến 87%. Thử nghiệm LUX-Lung 3 và LUX-Lung 2 thu nhận bệnh nhân có đột biến EGFR và chưa được điều trị với EGFR TKI. Thử nghiệm LUX-Lung 1 và LUX-Lung 5 thu nhận những bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng phù hợp đột biến EGFR đã được điều trị trước đó với EGFR TKI (gefitinib hoặc erlotinib) và bị bệnh tiến triển sau đó. Các quần thể tham gia thử nghiệm LUX-Lung 1 và 5 được dự kiến bao gồm tỷ lệ lớn bệnh nhân có đột biến kháng thuốc T790M, được xác định trong khoảng 50% bệnh nhân NSCLC trước đó đáp ứng nhưng sau đó kháng erlotinib và/hoặc gefitinib.

Giotrif ở những bệnh nhân chưa điều trị EGFR TKI

LUX-Lung 3 (1200.32)

Trong điều trị bước một, tính an toàn và hiệu quả của Giotrif ở những bệnh nhân NSCLC di căn hoặc tiến xa tại chỗ (giai đoạn IIIB hoặc IV) có đột biến EGFR được đánh giá trong một nghiên cứu nhãn mở ngẫu nhiên, đa trung tâm, đa quốc gia (LUX-Lung 3). Những bệnh nhân trước đó chưa được điều trị bệnh lý tiến xa hoặc di căn đã được sàng lọc để phát hiện 29 loại đột biến EGFR khác nhau nhờ phương pháp phản ứng chuỗi polymerase (PCR) (TheraScreen: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Bệnh nhân (N=345) được chia ngẫu nhiên (tỷ lệ 2:1) điều trị Giotrif liều uống 40 mg mỗi ngày (N=230) hoặc lên đến 6 chu kỳ pemetrexed/cisplatin (N=115). Sự chia ngẫu nhiên được phân tầng theo tình trạng đột biến EGFR (L858R; Del 19; khác) và chủng tộc (châu Á; không châu Á). Tăng liều Giotrif đến 50 mg được cho phép sau 21 ngày điều trị trong trường hợp không có hoặc chỉ có biến cố ngoại ý nhẹ liên quan thuốc (như không có tiêu chảy, phát ban trên da, viêm miệng và/hoặc các biến cố ngoại ý liên quan đến thuốc trên Mức độ 1 theo CTCAE), tuân thủ liều dùng Giotrif và không giảm liều trước đó.

Tiêu chí chính về sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) (thẩm định độc lập, 221 biến cố) cho thấy sự cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê về giá trị PFS trung vị giữa bệnh nhân điều trị với Giotrif và bệnh nhân điều trị hóa chất (11,1 so với 6,9 tháng). Sự khác biệt về PFS rõ hơn (13,6 so với 6,9 tháng) khi so sánh phân nhóm xác định trước có đột biến EGFR thường gặp (L858R hoặc Del 19). Tỷ lệ bệnh nhân còn sống và bệnh không tiến triển (tỷ lệ PFS) tại tháng thứ 12 là 46,5% trong số bệnh nhân điều trị với Giotrif và 22% trong số những bệnh nhân hóa trị đối với toàn bộ dân số thử nghiệm, và là 51,1% so với 21,4% trong phân nhóm có đột biến thường gặp.

Phân nhóm đột biến “khác” (không phổ biến) có số lượng nhỏ (N=37; 11%) và không đồng nhất về mặt di truyền (10 phân nhóm khác biệt về phân tử với sự phân bố không đồng đều giữa các nhóm điều trị) do đó giới hạn giá trị và sự diễn giải của phân tích thống kê gộp trong phân nhóm này. Đáp ứng điều trị và thời gian bệnh ổn định kéo dài được ghi nhận trong một số bệnh nhân với đột biến dạng ít gặp.

Đường cong Kaplan-Meier của phân tích tiêu chí chính PFS được trình bày trong Hình 1 và kết quả về hiệu quả được tóm tắt trong Bảng 1. Tại thời điểm phân tích tiêu chí chính tổng số 45 (20%) bệnh nhân được điều trị với Giotrif và 3 (3%) bệnh nhân điều trị hóa chất đã được biết là còn sống và bệnh không tiến triển và số liệu được cắt duyệt như trong Hình 1.

– xem Hình 1 & Bảng 1.

Bảng 1. Kết quả về hiệu quả của GIOTRIF so với pemetrexed/cisplatin (Thử nghiệm LUX-Lung 3) dựa trên phân tích tiêu chí chính ngày 9 tháng 2 năm 2013 (thẩm định độc lập)
.	Giotrif (N=230)	Pemetrexed/ Cisplatin (N=115)	Tỷ số nguy hại (HR)/ tỷ số chênh (OR) (KTC 95%) giá trị p
PFS, Toàn bộ dân số thử nghiệm
Tháng (trung vị)	11,1	6,9	HR 0,58 (0,43-0,78) 0,0004
Tỷ lệ PFS 1 năm	46,50%	22%
Tỷ lệ PFS 18 tháng	26,40%	8,60%
PFS, bệnh nhân bị đột biến L858R hoặc Del 19¹
Tháng (trung vị)	13,6	6,9	HR 0,47 (0,34-0,65) < 0,0001
Tỷ lệ PFS 1 năm	51,10%	21,40%
Tỷ lệ PFS 18 tháng	28,60%	7,40%
Tỷ lệ đáp ứng khách quan (CR+PR)²	56,10%	22,60%	OR 4,66 (2,77-7,83) < 0,0001
Tỷ lệ kiểm soát bệnh (CR+PR+SD)²	90,00%	80,90%	OR 2,14 (1,13-4,04) 0,0189
Thời gian đáp ứng
Tháng (trung vị)	11,1	5,5	–
Sống thêm toàn bộ (OS), Toàn bộ dân số thử nghiệm
Tháng (trung vị)³	28,2	28,2	HR 0,88 (0,66, 1,17) 0,39
1 N=308 (GIOTRIF: 204, pemetrexed/cisplatin: 104) 2 CR = đáp ứng hoàn toàn; PR = đáp ứng một phần; SD = bệnh ổn định 3 Phân tích os vào tháng 12 năm 2013.

Phân tích PFS dựa trên thẩm định của nghiên cứu viên cho kết quả tương tự (PFS trung vị 11,1 so với 6,7 tháng, HR=0,49, p<0,0001). Tác động trên PFS nhất quán trong các phân nhóm chính, bao gồm giới tính, tuổi, chủng tộc, tình trạng ECOG và loại đột biến (L858R, Del 19) trong cả thẩm định độc lập và của nghiên cứu viên. Dựa trên thẩm định của nghiên cứu viên, ORR là 69,1% so với 44,3% và DCR là 90,0% so với 82,6% trong số bệnh nhân điều trị với Giotrif so với những bệnh nhân điều trị hóa chất. Trong phân nhóm phụ của đột biến thường gặp được xác định trước (Del 19, L858R) đối với Giotrif (N=203) và hóa trị liệu (N=104) sống còn toàn bộ (OS) trung vị là 31,6 tháng so với 28,2 tháng (HR=0,78, KTC 95% (0,58, 1,06), p=0,1090).

Lợi ích PFS đi kèm với cải thiện các triệu chứng bệnh, được xác định bởi Bảng câu hỏi chất lượng cuộc sống của Tổ chức Châu Âu về Nghiên cứu và Điều trị bệnh ung thư (EORTC) (QLQ-C30 và QLQ-LC13). Giotrif làm chậm đáng kể quá trình tiến triển xấu của các triệu chứng được xác định trước đó như ho (HR 0,6; p=0,0072) và khó thở (HR 0,68; p=0,0145) kéo dài hơn 7 tháng so với hóa trị. Thời gian đến khi triệu chứng đau nặng lên cũng kéo dài hơn khi dùng Giotrif nhưng không có ý nghĩa thống kê (HR 0,83; p=0,1913). Một số lượng đáng kể bệnh nhân dùng Giotrif đã cải thiện khó thở khi so với hóa trị (64% so với 50%; p=0,0103). Có xu hướng giảm đau ưu thế với Giotrif (59% so với 48%; p=0,0513), với các yếu tố đánh giá đau đạt ngưỡng ý nghĩa (“có đau”: 56,0% so với 40,0%; p=0,0095; “đau ngực”: 51,0% so với 37,0%; p=0,0184; “đau tay hoặc vai”: 41,0% so với 26%; p=0,0103). Tỉ lệ bệnh nhân cải thiện triệu chứng ho với Giotrif cao hơn về mặt số học (67% so với 60%; p=0,244).

Điểm trung bình theo thời gian về chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HRQoL) được xác định bằng cách sử dụng EORTC QLQ-C30. Điểm trung bình theo thời gian về chất lượng cuộc sống nói chung và tình trạng sức khỏe toàn cục tốt hơn rõ rệt với Giotrif so với hóa trị. Điểm trung bình tốt hơn đáng kể ở 3 trong số 5 lĩnh vực chức năng chính (thể chất, vai trò, nhận thức) và không cho thấy sự khác biệt trong chức năng cảm xúc và xã hội.

LUX-Lung 2 (1200.22)

LUX-Lung 2 là một nghiên cứu nhãn mở đơn nhánh Pha II để đánh giá hiệu quả và an toàn của Giotrif ở 129 bệnh nhân chưa dùng EGFR TKI bị carcinôm tuyến ở phổi tiến xa tại chỗ hoặc di căn (giai đoạn IIIB hoặc IV) với đột biến EGFR. Bệnh nhân được thu nhận điều trị bước một (N=61) hoặc bước hai (N=68) (có nghĩa là sau khi thất bại với 1liệu trình hóa trị liệu trước đó). Bệnh nhân được tập trung sàng lọc để phát hiện đột biến EGFR. Bệnh nhân được điều trị Giotrif 40 mg (N=30) hoặc 50 mg (N=99) dùng một lần mỗi ngày.

Tiêu chí chính là ORR. Tiêu chí phụ bao gồm PFS, DCR và OS. Thẩm định độc lập trong 61 bệnh nhân được điều trị bước một khẳng định ORR là 65,6% và DCR là 86,9%. PFS trung vị là 12 tháng qua thẩm định độc lập và 15,6 tháng qua đánh giá của nghiên cứu viên. OS trung vị chưa đạt đến trong nhóm bệnh nhân điều trị bước một. Hiệu quả cũng cao tương tự trong nhóm bệnh nhân đã dùng hóa chất trước đó (N=68; ORR 57,4%; PFS qua thẩm định độc lập là 8 tháng và qua đánh giá của nghiên cứu viên là 10,5%; DCR 77,9%). OS trung vị trong nhóm điều trị bước hai là 23,3 tháng (KTC 95%= 18,5-38).

Điện sinh lý tim:

Giotrif với liều 50 mg mỗi ngày không gây kéo dài đáng kể khoảng QTcF sau khi dùng đơn liều hay đa liều ở những bệnh nhân với khối u đặc tái phát hoặc kháng trị. Không thấy bất lợi về mặt lâm sàng ảnh hưởng đến an toàn trên tim gợi ý Giotrif không có tác dụng liên quan đến khoảng QTcF.

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

Độc tính

Uống liều duy nhất ở chuột cống và chuột nhắt cho thấy khả năng gây độc cấp tính của afatinib thấp. Những nghiên cứu khi uống liều lặp lại trong 26 tuần ở chuột cống hoặc 52 tuần ở lợn con, những tác dụng chủ yếu được xác định biểu hiện trên da (thay đổi da, teo biểu mô và viêm nang lông ở chuột cống), trên đường tiêu hóa (tiêu chảy, ăn mòn bên trong dạ dày và teo biểu mô ở chuột cống và lợn con), trên thận (hoại tử nhú thận ở chuột). Tùy thuộc vào phát hiện, những thay đổi này xuất hiện tại nồng độ thấp hơn, trong phạm vi, hoặc cao hơn nồng độ điều trị lâm sàng. Ngoài ra, teo biểu mô do tác động dược lực học trong nhiều cơ quan đã quan sát thấy ở cả hai loài.

Ảnh hưởng đến khả năng sinh sản

Dựa trên cơ chế tác dụng, Giotrif có khả năng gây hại cho thai. Những nghiên cứu về sự phát triển phôi-thai được tiến hành với afatinib không cho thấy độc tính gây quái thai khi dùng liều cao đến nồng độ gây tử vong cho con mẹ. Những thay đổi được xác định liên quan đến thay đổi ở xương bao gồm cốt hóa không hoàn toàn/các phần không cốt hóa (chuột) và sảy thai tại liều gây độc cho con mẹ, giảm khối lượng thai cũng như các thay đổi chủ yếu ở nội tạng và da (thỏ). Tổng nồng độ toàn thân theo thời gian tương ứng (AUC) hoặc hơi cao hơn (2,2 lần ở chuột) hoặc thấp hơn (0,3 lần ở thỏ) khi so với nồng độ ở người.

Afatinib đánh dấu phóng xạ được dùng đường uống cho chuột vào ngày thứ 11 cho con bú đã được bài tiết vào sữa con mẹ. Nồng độ trung bình trong sữa tại thời điểm 1 và 6 giờ sau khi uống thuốc cao hơn khoảng 80 và 150 lần so với nồng độ trong huyết tương.

Một nghiên cứu về khả năng sinh sản ở chuột đực và chuột cái sử dụng thuốc uống dùng đến liều tối đa dung nạp được không cho thấy tác động đáng kể trên khả năng sinh sản. Nồng độ toàn thân theo thời gian (AUC0-24) đạt được ở chuột đực và chuột cái nằm trong phạm vi hoặc thấp hơn nồng độ ghi nhận ở bệnh nhân (tương ứng 1,3 lần và 0,51 lần).

Một nghiên cứu ở chuột với thuốc uống dùng đến liều tối đa dung nạp được không cho thấy tác động đáng kể trên phát triển trước và sau khi sinh. Tác động chỉ giới hạn ở tình trạng nhẹ cân khi sinh và chậm tăng cân ở chuột con mà không ảnh hưởng đáng kể đến việc đạt các mốc phát triển, trưởng thành về sinh dục, hoặc thể hiện khi đánh giá về hành vi. Nồng độ toàn thân theo thời gian cao nhất (AUC0-24) có thể đạt được ở chuột cái thấp hơn ở bệnh nhân (0,23 lần).

Hiện tượng nhạy cảm với ánh sáng: Một khảo sát tính gây nhạy cảm với ánh sáng in vitro 3T3 với afatinib đã được tiến hành với kết luận là Giotrif có khả năng gây nhạy cảm với ánh sáng.

Khả năng gây ung thư

Chưa có nghiên cứu đánh giá khả năng gây ung thư với Giotrif.

Đáp ứng kém với afatinib được ghi nhận ở duy nhất một dòng vi khuẩn thử nghiệm với nghiệm pháp gây đột biến ở vi khuẩn (Ames). Tuy nhiên, không phát hiện được khả năng gây đột biến hoặc độc gen trong một xét nghiệm in vitro đánh giá rối loạn nhiễm sắc thể ở các nồng độ không gây độc tế bào cũng như nghiệm pháp in vivo trên vi nhân ở tủy xương, nghiệm pháp in vivo Comet và khảo sát đột biến in vivo với thuốc uống trong 4 tuần ở Chuột Muta.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Lõi viên : Lactose monohydrate, Cellulose, microcrystalline (E460), Silica, colloidal anhydrous (E551), Crospovidone (type A), Magnesium stearate (E470b).

Màng Film: Hypromellose (E464), Macrogol 400, Titanium dioxide (E171), Talc (E553b), Polysorbate 80 (E433)

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C

Với nhiệt độ thấp hơn 25^oC và độ ẩm dưới 60%, viên thuốc đã được bóc từ vỉ có thể bảo quản trong thời gian khoảng 2 tuần. Ở nhiệt độ và độ ẩm cao hơn, viên thuốc nếu đã bóc từ vỉ có thể bị biến màu. Do đó nên lấy viên thuốc từ vỉ thuốc vào đúng thời điểm dùng thuốc.

6.4. Thông tin khác :

Mô tả:

Hàm lượng 20mg: Viên nén bao phim cạnh vát, hai mặt lồi, hình tròn, màu trắng đến vàng nhạt, dập chìm biểu tượng công ty Boehringer Ingelheim trên một mặt và chữ “T20” trên mặt còn lại.

Hàm lượng 30mg: Viên nén bao phim cạnh vát, hai mặt lồi, hình tròn, màu xanh dương đậm, dập chìm biểu tượng công ty Boehringer Ingelheim trên một mặt và chữ “T30” trên mặt còn lại.

Hàm lượng 40mg: Viên nén bao phim cạnh vát, hai mặt lồi, hình tròn, màu xanh dương nhạt, dập chìm biểu tượng công ty Boehringer Ingelheim trên một mặt và chữ “T40” trên mặt còn lại.

Hàm lượng 50mg: Viên nén bao phim hai mặt lồi, hình oval, màu xanh dương đậm, dập chìm biểu tượng công ty Boehringer Ingelheim trên một mặt và chữ “T50” trên mặt còn lại.

6.5 Tài liệu tham khảo:

HDSD Thuốc Giotrif 50mg do Boehringer Ingelheim sản xuất (2017).

Ngân hàng dữ liệu ngành Dược.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM