Thuốc Hertraz là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc Hertraz (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Trastuzumab
Phân loại: Thuốc chống ung thư.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XC03.
Biệt dược gốc: Herceptin
Biệt dược: Hertraz
Hãng sản xuất : Biocon Limited
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Bột đông khô pha tiêm 150mg; 440 mg. Hộp chứa 1 lọ bột đông khô pha tiêm và 2 lọ 10ml dung môi pha tiêm
Mỗi lọ bột đông khô pha tiêm dùng nhiều lần HertrazTM 150 chúa: Trastuzumab 150 mg
Mỗi lọ bột đông khô pha tiêm dùng nhiều lần HertrazTM 440 chứa: Trastuzumab 440 mg
Lọ HertrazTM 150 mg và 440 mg chứa bột đông khô cô đặc màu trắng đến vàng nhạt dùng để pha tiêm truyền tĩnh mạch, HertrazTM sau khi hoàn nguyên chứa 21 mg/ml trastuzumab, một kháng thể đơn dòng IgG có nguồn gốc từ người bộc lộ ở tế bào buồng trứng chuột hamster Trung Quốc.
Thuốc tham khảo:
| HERTRAZ 440mg | ||
| Mỗi lọ bột pha dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch có chứa: | ||
| Trastuzumab | …………………………. | 440 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Ung thư vú di căn (MBC)
Hertraz được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư vú di căn có khối u bộc lộ quá mức HER2, được xác định bằng phương pháp phù hợp:
Dưới dạng đơn trị cho những bệnh nhân đã được điều trị bằng một hay nhiều phác đồ hóa trị cho bệnh ung thư di căn của họ.
Kết hợp với paclitaxel hoặc docetaxel để điều trị những bệnh nhân chưa được dùng hóa trị cho bệnh ung thư di căn của họ.
Kết hợp với thuốc ức chế aromatase để điều trị những bệnh nhân ung thư vú di căn có thụ thể hormone dương tính.
Ung thư vú giai đoạn sớm (EBC)
Hertraz được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính được xác định bằng phương pháp phù hợp:
Sau phẫu thuật, hóa trị (hỗ trợ trước phẫu thuật hoặc sau phẫu thuật) và xạ trị (nếu có).
Kết hợp với palitaxel hoặc docetaxel trong điều trị hỗ trợ sau hóa trị với doxorubicin và cyclophosphamid.
Kết hợp hỗ trợ với hóa trị liệu có sử dụng docetaxel và carboplatin.
Ung thư dạ dày di căn
Hertraz kết hợp với capecitabine hoặc 5-fluorouracil truyền tĩnh mạch và cisplatin được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư dạ dày hoặc ung thư miệng nối dạ dày-thực quản di căn có HER2 dương tính mà trước đó chưa được điều trị chống ung thư cho bệnh ung thư di căn của họ.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Nên sử dụng kỹ thuật vô trùng thích hợp.
Lọ Hertraz™ 150mg dược pha với 7,2ml dung môi pha tiêm.
Lọ Hertraz™ 440mg được pha với 20ml dung môi pha tiêm, có chứa 1,1% benzyl alcohol, đi kèm. Cách pha này tạo nên dung dịch được dùng làm nhiều lần, có chứa 21mg/ml trastuzumab. có độ pH xấp xỉ 6,0. Nên tránh sử dụng các dung môi khác để pha.
Nên thao tác cẩn thận trong khi pha Hertraz™. Tạo nhiều bọt trong khi pha hoặc lắc dung dịch Hertraz™ sau khi pha có thể gây khó khăn cho việc rút đủng lượng Hertraz™ ra khỏi lọ.
*Hướng dẫn pha thuốc – lọ 150mg
Dùng một bơm tiêm vô trùng, tiêm chậm 7,2ml dung môi pha tiêm vào ống thuốc có bột Hertraz™ đông khô, bơm thẳng vào khối bột đông khô.
Xoay vòng lọ thuốc một cách nhẹ nhàng để giúp hòa tan. KHÔNG ĐƯỢC LẮC !
*Hướng dẫn pha thuốc – lọ 440mg
Dùng một bơm tiêm vô trùng, tiêm chậm 20ml dung môi pha tiêm vào ống thuốc có bột Hertraz™ đông khô, bơm thẳng vào khối bột đông khô.
Xoay vòng lọ thuốc một cách nhẹ nhàng để giúp hòa tan. KHÔNG ĐƯỢC LẮC !
Có thể thấy ít bọt xuất hiện sau khi pha. Để yên ống thuốc khoảng 5 phút. Dung dịch Hertraz sau khi pha là dung dịch trong suốt không màu đến màu vàng nhạt và về cơ bản là không nhìn thấy cặn.
*Hướng dẫn pha loãng
Xác định thể tích dung dịch cần truyền dựa trên
– liều tải 4mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể, hay liều duy trì 2mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể:
Thể tích (ml) = [Trọng lượng cơ thể (kg) x liều (4mg/kg với liều tải hoặc 2mg/kg với liều duy trì)]/21(mg/ml, nồng độ dung dịch sau khi pha)
– liều tải 8mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể, hay liều duy trì 6mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể mỗi ba tuần:
Thể tích (ml) = [Trọng lượng cơ thể (kg) x liều (8mg/ kg với liều tải hoặc 6mg/kg với liều duy trì)]/21 (mg/ml, nồng độ dung dịch sau khi pha)
Lượng thuốc pha thích hợp nên được rút ra khỏi lọ thuốc và cho vào túi dịch truyền có chứa 250ml chloride natri 0,9%. Không nên sử dụng dung dịch Dextrose (5%). Nhẹ nhàng dốc ngược túi dịch truyền để hòa tan dung dịch mà không tạo bọt. Phải quan sát bằng mắt các sản phẩm thuốc tiêm truyền để phát hiện các mảnh cặn và hiện tượng đổi màu trước khi sử dụng. Nên sử dụng ngay sau khi đã chuẩn bị xong dịch truyền.
Liều dùng:
Cần phải xét nghiệm thử HER2 trước khi điều trị với Hertraz™
Nên dùng Hertraz™ bằng đường truyền tĩnh mạch
Không được tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc truyền nhanh.
Lịch truyền hàng tuần:
Liều tải: Liều tải khởi đầu được khuyến cáo là 4 mg/kg trọng lượng cơ thể truyền tĩnh mạch trong 90 phút. Bệnh nhân nên được theo dõi những triệu chứng như sốt và ởn lạnh hay những triệu chứng do tiêm truyền khác. Ngừng truyền có thể kiểm soát được những triệu chứng này. Việc truyền có thể được tiếp tục lại khi các triệu chứng đã giảm bớt.
Liều kế tiếp: Liều khuyến cáo mỗi tuần của Hertraz™ là 2mg/kg trọng lượng cơ thể. Nếu liều dùng trước đó được dung nạp tốt, có thể truyền trong 30 phút. Bệnh nhân nên được theo dõi các triệu chứng như sốt và rét run hoặc các triệu chứng khác liên quan đến việc tiêm truyền.
Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân được điều trị với Hertraz™ cho đến khi bệnh tiến triển.
Lịch truyền mỗi 3 tuần
Liều tải khởi đầu là 8mg/kg trọng lượng cơ thể, 3 tuần sau là 6mg/kg trọng lượng cơ thể và sau đó lặp lại liều 6mg/kg trọng lượng cơ thể mỗi 3 tuần, truyền tĩnh mạch trong khoảng 90 phút. Nếu liều trước đó được dung nạp tốt, có thể truyền tĩnh mạch một liều trong khoảng 30 phút.
Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân ung thư vú di căn hoặc ung thư dạ dày di căn được điều trị bằng Hertraz™ cho đến khi bệnh tiến triển. Bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm cần điều trị trong 1 năm hoặc cho đến khi bệnh tái phát.
Quên liều:
Nếu bệnh nhân quên liều của trastuzumab khoảng 1 tuần hoặc ít hơn, nên dùng liều thường lệ của trastuzumab (6mg/kg) càng sớm càng tốt (không nên chờ cho đến liều kế tiếp như đã định). Liều trastuzumab duy trì kế tiếp là 6mg/kg nên được dùng sau mỗi 3 tuần, theo như lịch truyền trước đây.
Nếu bệnh nhân quên liều của trastuzumab nhiều hơn một tuần, nên lặp lại liều tải (8mg/kg trong khoảng 90 phút). Liều trastuzumab duy trì kế tiếp là 6mg/kg nên được dùng sau đó mỗi 3 tuần tính từ thời điểm đó.
Giảm liều
Liều Hertraz™ không được giảm trong các nghiên cứu lâm sàng. Bệnh nhân có thể tiếp tục được điều trị với Trastuzumab trong khoảng thời gian ức chế tủy do hóa trị liệu có thể hồi phục, nhưng cũng nên theo dõi cẩn thận những biến chứng giảm bạch cầu trung tính ở bệnh nhân trong thời gian này. Cần tuân thủ những hướng dẫn đặc biệt về việc giảm hay giữ nguyên liều hóa trị liệu.
Các hướng dẫn sử dụng liều đặc biệt
Người già
Các dữ liệu cho thấy đặc tính dược động của Hertraz™ không bị biến đổi theo tuổi. Trong những nghiên cứu lâm sàng, liều Hertraz™ không được giảm ở những bệnh nhân cao tuổi.
Trẻ em
Hiệu quả và độ an toàn của Hertraz™ ở các bệnh nhi chưa được xác định.
4.3. Chống chỉ định:
Hertraz™ được chống chỉ định ở những bệnh nhân mẫn cảm với trastuzumab hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc
4.4 Thận trọng:
Xét nghiệm HER2 phải được thực hiện trong phòng thí nghiệm chuyên biệt cùng đội ngũ nhân viên đã qua huấn luyện nhằm đảm bảo quv trình xét nghiệm được thẩm định phù hợp.
Các dữ liệu dưới đây là từ các tài liệu đã được công bố
Rối loạn chức năng tim
Nhận định chung
Theo các tài liệu đã được công bố, bệnh nhân được điều trị bằng trastuzumab gia tăng nguy cơ bệnh suy tim sung huyết (CHF) (theo phân loại của Hội Tim mạch New York [NYHA] từ độ II đến độ IV) hoặc rối loạn chức năng tim mạch không triệu chứng. Những triệu chứng này đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị bằng trastuzumab đơn trị hoặc kết hợp với paclitaxel hoặc docetaxel, đặc biệt là sau khi dùng hóa trị liệu bao gồm anthracyclin (doxorubicin hoặc epirubicin). Suy tim có thể từ trung bình đến nặng và có thể dẫn đến tử vong. Ngoài ra, cần thận trọng trong việc điều trị bệnh nhân bị tăng nguy cơ tim mạch, ví dụ: tăng huyết áp, bệnh động mạch vành, suy tim sung huyết, phân suất tổng máu thất trái (LVEF) <55%, người cao tuổi.
Tất cả những người được điều trị bằng trastuzumab, đặc biệt là những người trước đó đã từng điều trị với anthracyclin và cyclophosphamid (AC) thì nên được kiểm tra tim bao gồm hỏi bệnh sử của bệnh nhân và thăm khám lâm sàng, điện tâm đồ (ECG), siêu âm tim, và/hay MUGA scan hay chụp cộng hưởng từ. Theo dõi có thể giúp đánh giá xem bệnh nhân có phát triển các rối loạn chức năng tim hay không. Cần đánh giá tim lặp lại mỗi 3 tháng trong suốt quá trình điều trị và mỗi 6 tháng sau khi ngừng trị liệu cho tới 24 tháng kể từ lần cuối cùng dùng trastuzumab. Cần đánh giá cẩn thận lợi ích – nguy cơ trước khi quyết định điều trị bằng trastuzumab
Thời gian bán thải của trastuzuumab khoảng 28 – 38 ngày, nhưng thuốc vẫn còn trong tuần hoàn lên tới 27 tuần sau khi ngùng điều trị. Bệnh nhân điều trị bằng anthracyclin sau khi ngùng trastuzumab có thể gia tăng nguy cơ rối loạn chức năng tim. Nếu có thể thì bác sĩ nên tránh liệu pháp có dùng anthracyclin trong vòng 27 tuần sau khi ngưng dùng trastuzumab.
Trong trường hợp phải dùng anthracyclin, cần đánh giá cẩn thận chức năng tim của bệnh nhân.
Cần xem xét đánh giá tim mạch chính thức ở bệnh nhân có các vấn đề về tim mạch sau khi kiểm tra ban đầu. Cần đánh giá chức năng tim ở tất cả các bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị (mỗi 12 tuần). Việc theo dõi có thể giúp phát hiện những bệnh nhân có rối loạn chức năng tim. Bệnh nhân phát triển rối loạn chức năng tim không triệu chứng có thể có lợi khi được theo dõi thường xuyên hơn (ví dụ như mỗi 6 – 8 tuần). Nếu chức năng thất trái tiếp tục giản, nhưng vẫn không có triệu chứng, bác sĩ nên cân nhắc khả năng ngừng thuốc nếu không thấy lợi ích lâm sàng của trastuzumab.
Tính an toàn của việc tiếp tục hoặc tái điều trị cho những bệnh nhân bị độc tính tim mạch chưa được khảo sát một cách tiền cứu. Nếu LVEF giảm >10 điểm phân suất tổng máu so với lúc ban đầu và dưới 50%, nên tạm ngừng dùng thuốc và đánh giá lại LVEF trong khoảng 3 tuần. Nếu LVEF không được cải thiện, hoặc giảm nhiều hơn, hay phát triển triệu chứng của suy tim sung huyết, nên ngừng sử dụng trastuzumab, trừ khi lợi ích điều trị cho cụ thể từng bệnh nhân cao hơn hẳn nguy cơ. Tất cả những bệnh nhân này cần được đánh giá và theo dõi bởi bác sĩ chuyên khoa tim.
Nếu suy tim có triệu chứng phát triển trong quá trình điều trị bằng trastuzumab, nên áp dụng những phương pháp điều trị chuẩn cho suy tim sung huyết. Hầu hết bệnh nhân phát triển suy tim sung huyết hay rối loạn chức năng tim không triệu chứng trong các thử nghiệm then chốt đã cải thiện với phương pháp điều trị chuẩn cho suy tim sung huyết bao gồm dùng một thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) hay chọn thụ thể angiotensin (ARB) và một thuốc chẹn beta. Đa số bệnh nhân có triệu chứng về tim và có bằng chứng về lợi ích lâm sàng của trastuzumab tiếp tục điều trị mà không bị thêm một biến cố lâm sàng nào về tim mạch.
Ung thư vú di căn (MBC)
Trastuzumab và anthracyclin không nên dùng đồng thời trong phác đồ phối hợp 2 thuốc này khi điều trị ung thư vú di căn. Bệnh nhân bị ung thư vú di căn trước đây đã từng dùng anthracyclin cũng có thể gia tăng nguy cơ rối loạn chức năng tim khi điều trị bằng trastuzumab mặc dù nguy cơ này sẽ thấp hơn so với khi dùng đồng thời trastuzumab và anthracyclin.
Ung thư vú giai đoạn sớm
Đối với bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm, cần đánh giá tim lặp lại mỗi 3 tháng trong suốt quá trình điều trị và mỗi 6 tháng sau khi ngừng điều trị cho tới 24 tháng kể từ lần cuối cùng dùng trastuzumab. ở những bệnh nhân hóa trị dùng anthracyclin, khuyến cáo nên theo dõi thêm định kỳ hàng năm trong 5 năm kể từ lần cuối cùng dùng trastuzumab, hay có thể theo dõi lâu hơn nếu quan sát thấy phân suất tống máu thất trái tiếp tục giảm.
Các thử nghiệm then chốt ung thư vú giai đoạn sớm được điều trị hỗ trợ trước và sau phẫu thuật bằng trastuzumab thì không bao gồm các nhóm bệnh nhân sau: bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim (MI), đau thắt ngực cần phải điều trị, đã hay đang bị suy tim sung huyết (NYHA độ II – độ IV), phân suất tống máu thất trái < 55%, các bệnh cơ tim khác, rối loạn nhịp tim cần phải điều trị, bệnh van tim có ý nghĩa lâm sàng, kiểm soát kém cao huyết áp (cao huyết áp được kiểm soát bằng phương pháp điều trị chuẩn) và hiệu ứng huyết động lực tràn dịch màng ngoài tim; do đó không khuyến cáo điều trị bằng trastuzumab cho những nhóm bệnh nhân này
Điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật
Trastuzumab và anthracvclin không nên dùng đông thời trong phác đồ phổi hợp 2 thuốc này khi điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật.
Theo các tài liệu được công bố của thuốc trastuzumab khác, ở bệnh nhân bị ung thư vú giai đoạn sớm đã ghi nhận có sự gia tăng các biến cố tim mạch có triệu chứng và không có triệu chứng khi dùng trastuzumab sau liệu pháp hóa trị chứa anthracyclin khi so sánh với liệu pháp dùng docetaxel và carboplatin không chứa anthracyclin. ‘Những biến cố này được quan sát thấy rõ ràng hơn khi trastuzumab được dùng đồng thời với taxan hơn là dùng sau taxan. Hầu hết các biến cố tim có triệu chứng xảy ra trong vòng 18 tháng đầu tiên không phụ thuộc vào chế độ sử dụng. Một trong 3 nghiên cứu then chốt với thời gian theo dõi trung vị 5,5 năm cho thấy có sự gia tăng liên tục biến cố tim có triệu chứng hay biến cố phân suât tống máu thất trái với tốc độ lũy tiến ở những bệnh nhân dùng trastuzumab đồng thời với taxan sau liệu pháp anthracyclin. Biến cố này gia tăng lên tói 2.37% so với 1% ở 2 nhóm đối chứng (nhóm 1: anthracyclin và cyclophosphamid sau khi dùng taxan; nhóm 2: taxan, carboplatin và trastuzumab).
Theo các tài liệu được công bố, các yếu tố nguy cơ cho các biến cố tim đã xác định được trong 4 nghiên cứu sau phẫu thuật lớn bao gồm: tuổi cao (> 50 tuổi), phân suất tống máu thất trái thấp (< 55%) so với ban đầu, trước hay sau khởi đầu trị liệu placitaxel, LVEF giảm khoảng 10-15 điểm phân suất tống máu, dùng trước hoặc đồng thời với các thuốc trị cao huyết áp. Ở những bệnh nhân dùng trastuzumab sau khi hoàn thành hóa trị liệu thi nguy cơ bị rối loạn tim có liên quan đến liều tích lũy cao hơn của của anthracyclin dược dùng trước khi khởi đầu trị liệu bằng trastuzumab và BMI > 25 kg/ m2.
Điều trị hỗ trợ trước phẫu thuật – sau phẫu thuật
Ở những bệnh nhân bị ung thư vú giai đoạn sớm mà thích hợp để điều trị hỗ trợ trước phẫu thuật – sau phẫu thuật, trastuzumab nên được sử dụng đồng thời với anthracyclin nhưng chỉ ở những bệnh nhân chưa từng thực hiện liệu pháp hóa trị và chỉ dùng anthracyclin liều thấp, vd: liều tích lũy tối đa của doxorubicin là 180 mg/m2 hoặc epirubicin 360mg/m2.
Nếu bệnh nhân đã được điều trị đồng thời với đủ liệu trình điều trị của anthracyclin liều thấp và trastuzumab trước phẫu thuật thì không cần thực hiện thêm liệu pháp hóa trị độc tế bào bổ sung sau phẫu thuật. Trong các trường hợp khác, quyết định cần phải thêm liệu pháp hóa trị độc tế bào bổ sung hay không được xác định dựa trên từng trường hợp cụ thể.
Theo các tài liệu được công bố của thuốc trastuzumab khác, kinh nghiệm khi dùng đồng thời trastuzumab với anthracyclin liều thấp hiện đang giới hạn trong hai thử nghiệm. Trastuzumab được dùng đồng thời với hóa trị liệu hỗ trợ trước phẫu thuật mà dùng anthracyclin từ 3 – 4 chu kỳ (liều tích lũy doxorubicin 180 mg/m) hay epirubicin liều 300 mg/m2. Tỷ lệ rối loạn chức năng tim có triệu chúng ở mức thấp trong nhóm dùng trastuzumab (tới 1,7%).
Kinh nghiệm lâm sàng giới hạn ở những bệnh nhân trên 65 tuổi.
Phản ứng truyền, phản ứng giống như phản ứng dị ứng và quá mẫn
Theo các tài liệu được công bố, phản ứng có hại nghiêm trọng khi truyền trastuzumab đã được báo cáo không thường xuyên bao gồm khó thở, tụt huyết áp, thở khò khè, tăng huyết áp, co thắt phế quản, loạn nhịp nhanh trên thất, giảm độ bão hòa oxy, sốc phản vệ, suy hô hấp, nổi mày đay và phù mạch (xem TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN). Có thể dùng tiền mê để giảm thiểu nguy cơ xảy ra những triệu chứng trên. Phần lớn các triệu chứng này xảy ra trong suốt quá trình hoặc trong vòng 2,5 giờ sau khi bắt đầu lần tiêm truyền đầu tiên. Nếu xảyra phản ứng truyền thì nên ngừng tiêm truyền hay giảm tốc độ truyền và cần theo dõi bệnhnhân cho tới khi xử trí hết các triệu chứng. Có thể điều trị những triệu chứng này bằng thuốc giảm đau/hạ sốt như meperidin hoặc paracetamol, hoặc một thuốc kháng histamin như diphenhydramin..
Phần lớn các bệnh nhân đã từng được xử trí khi gặp những triệu chứng trên thì sau đó có thể tiếp tục truyền trastuzumab.
Đã điều trị thành công các phản ứng nghiêm trọng bằng các liệu pháp hỗ trợ như thở oxy, dùng thuốc chủ vận beta và corticosteroid. Trong các trường hợp hiến, các phản ứng này có liên quan với diễn biến lâm sàng mà nặng nhất là tử vong. Bệnh nhân khó thở lúc nghỉ ngơi do biến chứng của bệnh ác tính tiến triển và các bệnh đi kèm có thể làm tăng nguy cơ của một phản ứng truyền gây tử vong. Do đó, những bệnh nhân này không nên được điều trị bằng trastuzumab.
Cải thiện ban đầu đã được báo cáo sau khi bệnh nhân suy biến lâm sàng và phản ứng trễ với suy biến lâm sàng nhanh. Các trường hợp tử vong đã xảy ra trong vòng vài giờ và lên đến một tuần sau khi tiêm truyền. Trong các trường hợp rất hiếm gặp, bệnh nhân khởi phát sớm triệu chứng truyền và triệu chúng ở phổi nhiều hơn sáu giờ sau khi bắt đầu tiên truyền trastuzumab. Bệnh nhân cần được cảnh báo về khả năng xảy ra tình trạng khởi phát muộn và cần được hướng dẫn phải liên với liên hệ với bác sĩ nếu xảy ra các triệu chứng này.
Biến cố ở phổi
Theo các tài liệu được công bố của thuốc trastuzumab khác, các biến chứng nặng ở phổi đã được báo cáo khi trastuzumab được đưa ra thị trường (xem TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN). Những biến cố này đôi khi cũng gây tử vong. Ngoài ra, các trường hợp bệnh phổi kẽ như phổi thâm nhiễm, hội chứng suy hô hấp cấp, viêm phổi, viêm mô phổi, tràn dịch màng phổi, suy hô hấp, phù phổi cấp đã được báo cáo. Yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh phổi kẽ bao gồm điều trị trước hoặc đồng thời với liệu pháp chống ung thư khác được biết là có liên quan với bệnh phổi kẽ như taxan, gemcitabin, vinorelbin và xạ trị. Những biến chứng này xảy ra như là một phần của một phản ứng liên quan đến việc tiêm truyền hay là 1 phần của 1 khởi phát muộn. Bệnh nhân khó thở lúc nghỉ ngơi do biến chứng của bệnh ác tính tiến triển và các bệnh đi kèm có thể làm tăng nguy cơ các biến chứng ở phổi. Do đó, những bệnh nhân này không nên được điều trị bằng trastuzumab.
Cần thận trọng với viêm mô phổi, đặc biệt là ở những bệnh nhân đang được điều trị đồng thời với taxan.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Theo các tài liệu được công bố, trastuzumab không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe hay vận hành máy móc.
Tuy nhiên, bệnh nhân đã từng bị các triệu chứng liên quan đến truyền (xem THẬN TRỌNG VÀ CẢNH BÁO) thì được khuyến không nên lái xe và vận hành máy móc cho đến khi các triệu chứng này giảm đi.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: D
US FDA pregnancy category: NA
Phụ nữ có khả năng mang thai
Phụ nữ có khả năng mang thai nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị bằng trastuzumab và ít nhất 7 tháng sau khi kết thúc điều trị.
Thời kỳ mang thai:
Theo các tài liệu được công bố của thuốc trastuzumab khác, nghiên cứu về khả năng sinh sản đã được thực hiện ở loài khỉ cynomolgus ở liều lên đến 25 lần so với liều duy trì hàng tuần ở người là 2 mg/kg trastuzumab truyền tĩnh mạch, kết quả cho thấy không có bằng chứng làm giảm khả năng sinh sản hoặc gây tổn hại cho thai nhi. Đã quan sát thấy trastuzumab vận chuyển qua nhau thai sớm (ngày 20 – 50 của thai kỳ) hay muộn (ngày 120 – 150 của thai kỳ) trong thời kỳ phát triển của thai nhi. Người ta không biết liệu trastuzumab thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản hay không. Các nghiên cứu về khả năng sinh sản trên động vật không phải luôn luôn dự đoán đúng cho người, do đó nên tránh dùng trastuzumab trong thai kỳ trừ khi lợi ích đạt được cho bà mẹ cao hơn nguy cơ tiềm ẩn xảy ra cho thai nhi.
Theo các tài liệu được công bố của thuốc trastuzumab khác, sau khi đưa thuốc ra thị trường, các trường hợp giảm phát triển và/hay giảm chức năng thận của thai nhi mà có liên quan đến thiểu giảm nước ổi, một vài trường hợp phải giảm sản gây chết thai nhi đã được báo cáo khi trastuzumab được dùng cho phụ nữ mang thai. Phụ nữ mang thai cần được tư vấn về khả năng gây hại cho thai nhi của thuốc. Nếu phải điều trị bằng trastuzumab, phụ nữ mang thai cần được giám sát chặt chẽ bởi một đội ngũ đa khoa.
Khả năng sinh sản
Hiện vẫn chưa có sẵn dữ liệu về khả năng sinh sản trong các tài liệu được công bố
Thời kỳ cho con bú:
Theo các tài liệu được công bố của thuốc trastuzumab khác, một nghiên cứu được tiến hành ở khỉ cynomolgus cho con bú với liều gấp 25 lần so với liều duy trì hàng tuần ở người là 2 mg/kg trastuzumab truyền tĩnh mạch đã cho thấy trastuzumab bài tiết qua sữa. Sự hiện diện của trastuzumab trong huyết thanh của khỉ con không liên quan đến bất kỳ tác dụng không mong muốn nào trên sự tăng trưởng hay sự phát triển của khỉ từ khi sinh ra đến 1 tháng tuổi. Hiện vẫn chưa biết liệu trastuzumab có bài tiết vào sữa người hay không. IgG của người được bài tiết qua sữa, khả năng nguy hại cho nhũ nhi vẫn chưa được biết, phụ nữ không nên cho con bú khi đang dùng trastuzumab và trong vòng 7 tháng sau liều cuối cùng.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Tóm tắt dữ liệu an toàn:
Theo tài liệu đã công bố, trong số các tác dụng không mong muốn khi sử dụng trastuzumab nghiêm trọng nhất và/hoặc phổ biến đã được báo cáo cho đến nay là rối loạn chức năng tim, phản ứng liên quan đến tiêm truyền, độc tính về huyết học (đặc biệt giảm bạch cầu trung tính), nhiễm khuẩn và tác dụng không mong muốn ở phổi.
Các tác dụng không mong muốn được lập trong bảng dưới đây.
Trong phần này, phân loại tần suất được sử dụng như sau:
rất phổ biến (>1/10),
phổ biến (>1/100 đến <1/10),
không phổ biến (>1/1.000 đến <1/100),
hiếm (>1/10.000 đến <1/1.000),
rất hiếm (<1/10.000),
không rõ (không thể đánh giá từ dữ liệu có sẵn).
Trong mỗi nhóm tần suất, tác dụng không mong muốn được trình bày giảm dần theo mức độ nghiêm trọng.
Theo tài liệu đã công bố, tác dụng không mong muốn được trình bày trong bảng 13 được báo cáo có liên quan đến sử dụng trastuzumab truyền tĩnh mạch đơn trị hoặc trong kết hợp với hóa trị trong những thử nghiệm lâm sàng then chốt và sau khi đưa thuốc ra thị trường.
Tất cả những thuật ngữ sau đây được sử dụng dựa trên tỷ lệ phần trăm cao nhất trong các thử nghiệm lâm sàng then chốt.
Bảng 3: Tác dụng không mong muốn
| Hệ cơ quan | Tác dụng không mong muốn | Tần suất |
| Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng | * Viêm phổi | Phổ biến |
| Nhiễm khuẩn ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính | Phổ biến | |
| Viêm bàng quang | Phổ biến | |
| Bệnh zona | Phổ biến | |
| Nhiễm khuẩn | Rất phổ biến | |
| Cúm | Phổ biến | |
| Viêm mũi hầu | Phổ biến | |
| Viêm xoang | Phổ biến | |
| Nhiễm khuẩn da | Phổ biến | |
| Viêm mũi | Phổ biến | |
| Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên | Phổ biến | |
| Nhiễm khuẩn đường tiểu | Phổ biến | |
| Viêm quầng | Phổ biến | |
| Viêm mô tế bào | Phổ biến | |
| Nhiễm khuẩn huyết | Không phổ biến | |
| U lành tính, u ác tính và không xác định (bao gồm u nang và polyp) | Phát triển khối u ác tính | Không rõ |
| Phát triển khối u | Không rõ | |
| Rối loạn máu và hệ bạch huyết | Sốt do giảm bạch cầu trung tính | Rất phổ biến |
| Thiếu máu | Rất phổ biến | |
| Giảm bạch cầu trung tính | Rất phổ biến | |
| Giảm bạch cầu | Rất phổ biến | |
| Giảm tiểu cầu | Phổ biến | |
| Giảm prothrombin huyết | Không rõ | |
| rối loạn hệ miễn dịch | Quá mẫn | Phổ biến |
| `+ Phản ứng phản vệ | Không rõ | |
| + Sốc phản vệ | Không rõ | |
| Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa | Sút cân | Phổ biến |
| Chán ăn | Phổ biến | |
| Tăng kali huyết | Không rõ | |
| Rối loạn tâm thần | Lo lắng | Phổ biến |
| Trầm cảm | Phổ biến | |
| Mất ngủ | Phổ biến | |
| Suy nghĩ bất thường | Phổ biến | |
| Rối loạn hệ thần kinh | 1 Rung | Rất phổ biến |
| Choáng váng | Rất phổ biến | |
| Đau đầu | Rất phổ biến | |
| Bệnh thần kinh ngoại biên | Phổ biến | |
| Dị cảm | Phổ biến | |
| Tăng trương lực cơ | Phổ biến | |
| Ngủ gà | Phổ biến | |
| rối loạn vị giác | Phổ biến | |
| Thất điều | Phổ biến | |
| Liệt | Hiếm | |
| Phù não | Không rõ | |
| Rối loạn về mắt | Viêm kết mạc | Rất phổ biến |
| Tăng chảy nước mắt | Rất phổ biến | |
| Khô mắt | Phổ biến | |
| Phù gai mắt | Không rõ | |
| Xuất huyết võng mạc | Không rõ | |
| Tai và rối loạn mê đạo | Điếc | Không rõ |
| Rối loạn tim | 1 Giảm huyết áp | Rất phổ biến |
| 1 Tăng huyết áp | Rất phổ biến | |
| 1 Nhịp tim bất thường | Rất phổ biến | |
| 1 Hồi hộp | Rất phổ biến | |
| 1Cuồng tim | Rất phổ biến | |
| Giảm phân suất tổng máu* | Rất phổ biến | |
| +Suy tim (sung huyết) | Phổ biến | |
| 1+Loạn nhịp nhanh trên thất | Phổ biến | |
| Bệnh cơ tim | Phổ biến | |
| Tràn dịch màng tim | Không phổ biến | |
| Sốc tim | Không rõ | |
| Viêm màng ngoài tim | Không rõ | |
| Nhịp tim chậm | Không rõ | |
| Tiếng ngựa phi | Không rõ | |
| rối loạn về mạch máu | Nóng bừng | Rất phổ biến |
| +l Huyết áp thấp | Phổ biến | |
| Giãn mạch | Phổ biến | |
| rối loạn hô hấp, ngực và trung thất | +1Thở khò khè | Rất phổ biến |
| +Khó thở | Rất phổ biến | |
| Ho | Rất phổ biến | |
| Chảy máu mũi | Rất phổ biến | |
| Chảy nước mũi | Rất phổ biến | |
| Hen phê quản | Phổ biến | |
| rối loạn ở phổi | Phổ biến | |
| Viêm họng | Phổ biến | |
| Tràn dịch màng phổi | Không phổ biến | |
| Viêm phổi mô kẽ | Hiếm | |
| +Xơ hóa phổi | Không rõ | |
| `+Suy hô hấp | Không rõ | |
| Thâm nhiễm phổi | Không rõ | |
| `+Phù phổi cấp | Không rõ | |
| Hội chứng suy hô hấp cấp | Không rõ | |
| `+Co thắt phế quản | Không rõ | |
| Giảm oxy huyết | Không rõ | |
| +Giảm bão hòa oxy | Không rõ | |
| Phù thanh quản | Không rõ | |
| Khó thở khi nằm | Không rõ | |
| Phù phổi | Không rõ | |
| Rối loạn tiêu hóa | Tiêu chảy | Rất phổ biến |
| Nôn | Rất phổ biến | |
| Buồn nôn | Rất phổ biến | |
| 1Sưng môi | Rất phổ biến | |
| Đau bụng | Rất phổ biến | |
| Khó tiêu | Rất phổ biến | |
| Táo bón | Rất phổ biến | |
| Viêm tụy | Phổ biến | |
| Trĩ | Phổ biến | |
| Khô miệng | Phổ biến | |
| Rối loạn gan mật | Tổn thương tế bào gan | Phổ biến |
| Viêm gan | Phổ biến | |
| Gan mềm | Phổ biến | |
| Vàng da | Hiếm | |
| Suy gan | Không rõ | |
| Rối loạn da và mô dưới da | Hồng ban | Rất phổ biến |
| Phát ban | Rất phổ biến | |
| 1Sưng mặt | Rất phổ biến | |
| Rụng tóc | Rất phổ biến | |
| Mụn | Phổ biến | |
| Khô da | Phổ biến | |
| vết bầm máu | Phổ biến | |
| Đổ mồ hôi | Phổ biến | |
| Ban dát sẩn | Phổ biến | |
| Rối loạn móng | Rất phổ biến | |
| Ngứa | Phổ biến | |
| Ly móng | Phổ biến | |
| Viêm da | Phổ biến | |
| Mày đay | Không phổ biến | |
| Phù mạch | Không rõ | |
| rối loạn cơ xương và mô liên kết | Đau khớp | Rất phổ biến |
| 1Căng cơ | Rất phổ biến | |
| Đau cơ | Rất phổ biến | |
| Viêm khớp | Phổ biến | |
| Đau lưng | Phổ biến | |
| Đau xương | Phổ biến | |
| Co thắt cơ | Phổ biến | |
| Đau cổ | Phổ biến | |
| Đau ở chi | Phổ biến | |
| Rối loạn thận và dường tiết niệu | Rối loạn thận | Phổ biến |
| Viêm cầu thận màng | Không rõ | |
| Bệnh cầu thận | Không rõ | |
| Suy thận | Không rõ | |
| Tình trạng mang thai, sau sinh và chu sinh | Thiếu ối | Không rõ |
| Rối loạn cơ quan sinh sản và vú | Viêm vú | Phổ biến |
| rối loạn toàn thân và rối loạn tại chỗ truyền | Suy nhược | Rất phổ biến |
| Đau ngực | Rất phổ biến | |
| Ớn lạnh | Rất phổ biến | |
| Mệt mỏi | Rất phổ biến | |
| Triệu chứng giống cúm | Rất phổ biến | |
| Phản ứng liên quan đến tiêm truyền | Rất phổ biến | |
| Đau | Rất phổ biến | |
| Sốt | Rất phổ biến | |
| Viêm niêm mạc | Rất phổ biến | |
| Phù ngoại biên | Phổ biến | |
| Khó chịu | Phổ biến | |
| Phù | Phổ biến | |
| Biến chứng về thù thuật, ngộ độc, tổn thương | Dập | Phổ biến |
+ biểu thị phản ứng không mong muốn đã được báo cáo có liên quan đến tử vong
1 Biểu thị phản ứng không mong muốn đã được báo cáo có liên quan đến phản ứng liên quan đến truyền dịch. Phần trăm cụ thể chưa có sẵn.
* Ghi nhận khi điều trị phối hợp sau anthracyclin và kết hợp với taxan.
Mô tả các tác dụng không mong muốn đã chọn
Rối loạn chức năng tim
Theo tài liệu đã công bố, suy tim sung huyết độ II – IV theo phân loại của NYHA, là một tác dụng không mong muốn phổ biến liên quan đến việc dùng trastuzumab và có liên quan đến một kết quả gây chết (xem THẬN TRỌNG VÀ CẢNH BÁO). Dấu hiệu và triệu chứng của rối loạn chức năng tim như khó thở, khó thở khi nằm, ho gia tăng, phù phổi, tiếng ngựa phi S3, phân suất tống máu tâm thất giảm đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị bằng trastuzumab (xem THẬN TRỌNG VÀ CẢNH BÁO)
Theo tài liệu đã công bố của thuốc trastuzumab khác, trong 3 thử nghiệm lâm sàng then chốt dùng trastuzumab hỗ trợ sau phẫu thuật kết hợp với hóa trị, tỷ lệ mắc rối loạn chức năng tim mức % (đặc biệt là suy tim sung huyết có triệu chứng) tương tự ở những bệnh nhân chỉ dùng hóa trị (không dùng trastuzumab) và ở những bệnh nhân dùng trastuzumab tuần tự với một taxan (0,3 – 0.4%). Tỷ lệ cao nhất ở những bệnh nhân dùng trastuzumab đồng thời với một taxan (2.0%). Kinh nghiệm sử dụng đồng thời trastuzumab và anthracyclin liều thấp để hỗ trợ trước phẫu thuật còn hạn chế (xem THẬN TRỌNG VÀ CẢNH BÁO).
Khi trastuzumab được dùng sau khi hoàn thành hóa trị hỗ trợ sau phẫu thuật, suy tim độ III — IV theo phân loại của NYHA đã được ghi nhận ở 0,6 % số bệnh nhân trong nhóm điều trị 1 năm sau khi theo dõi trung vị 12 tháng. Sau khi theo dõi trung vị 8 năm, tỷ lệ mắc suy tim sung huyết (độ III và IV theo phân loại NYHA) sau 1 năm dùng trastuzumab (phân tích kết hợp với 2 nhóm điều trị trastuzumab) là 0.89% và tỷ lệ rối loạn thất trái có không triệu chứng và có triệu chứng nhẹ là 6,35%. Khả năng hồi phục của suy tim sung huvết nặng (sau biến cố có ít nhất 2 giá trị phân suất tống máu thất trái liên tiếp >50 %) rõ ràng ở 70% bệnh nhân điều trị bằng trastuzumab. Khả năng hồi phục của rối loạn chức năng thất trái không triệu chứng và có triệu chứng nhẹ được xác định ở 83,1% bệnh nhân sử dụng trastuzumab. Khoảng 10% kết cục trên tim sau khi hoàn thành trastuzumab.
Theo tài liệu đă công bố của thuốc trastuzumab khác, trong thử nghiệm bệnh di căn then chốt dùng trastuzumab truyền tĩnh mạch, tỷ lệ mắc rối loạn chức năng tim thay đổi giữa 9% và 12% khi kết hợp với paclitaxel so sánh với 1% – 4 % paclitaxel đơn trị. Đối với đơn trị, tỷ lệ này là 6 % – 9%. Tỷ lệ rối loạn chức năng tim cao nhất được ghi nhận ở những bệnh nhân sử dụng trastuzumab đồng thời với anthracyclin/cyclophosphamid (27%), cao hơn đáng kể so với anthracyclin/cyclophosphamid đơn trị (7% – 10%). Trong một thử nghiệm tiền cứu theo dõi chức năng tim sau đó, tỷ lệ mắc suy tim sung huyết có triệu chứng là 2,2% ở những bệnh nhân sử dụng trastuzumab và docetaxel, so sánh với 0% ở những bệnh nhân sử dụng docetaxel đơn trị. Hầu hết các bệnh nhân (79%) phát triển rối loạn chức năng tim trong các thử nghiệm này đã có cải thiện sau khi được điều trị chuẩn cho bệnh suy tim sung huyết.
Phản ứng tiêm truyền, Phản ứng giống dị ứng, Phản ứng quá mẫn
Theo tài liệu đã công bố, khoảng 40% bệnh nhân được điều trị bằng trastuzumab đã có vài dạng phản ứng liên quan đến tiêm truyền. Tuy nhiên, phần lớn các phản ứng liên quan đến tiêm truyền có mức độ nhẹ đến trung bình (theo hệ thống đánh giá NCI-CTC) và có xu hướng xuất hiện sớm trong quá trình điều trị, ví dụ trong lúc truyền lần một, hai và ba và giảm về tần suất ở các lần truyền tiếp theo. Các phản ứng bao gồm ớn lạnh, sốt, khó thở, hạ huyết áp, thở khò khè, co thắt phế quản, nhịp tim nhanh, giảm bão hòa oxy, suy hô hấp, phát ban buồn nôn, nôn và đau đầu (xem THẬN TRỌNG VÀ CẢNH BÁO). Tỷ lệ phản ứng liên quan đến tiêm truyền ở tất cả các mức độ thay đổi giữa các nghiên cứu dựa trên chỉ định, phương pháp thu thập dữ liệu, và trastuzumab được sử dụng đồng thời với hóa trị hay được sử dụng đơn trị.
Phản ứng phản vệ nặng cần can thiệp bổ sung ngay có thể xuất hiện thường trong cả lần truyền trastuzumab đầu tiên và lần thứ hai (xem THẬN TRỌNG VÀ CẢNH BÁO) và có thể dẫn đến tử vong.
Phản ứng dạng phản vệ đã được ghi nhận ở những trường hợp riêng lẻ.
Độc tính về huyết học
Theo tài liệu đã công bố, sốt do giảm bạch cầu trung tính xuất hiện rất phổ biến. Nhũng tác dụng không mong muôn phổ biến bao gồm thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính. Tần suất xuất hiện hạ prothrombin máu chưa được biết rõ. Nguy cơ giảm bạch cầu trung tính có thể tăng nhẹ khi trastuzumab được dùng với docetaxel sau khi điều trị bằng anthracyclin.
Biến cố ở phổi
Theo tài liệu đã công bố, tác dụng không mong muốn ở phổi nặng xuất hiện liên quan đến trastuzumab và có thể gây tử vong. Những tác dụng không mong muốn này bao gồm thâm nhiễm phổi, hội chứng suy hô hấp cấp, viêm phổi, viêm phổi mô kẽ, tràn dịch màng phổi, suy hô hấp, phù phổi cấp. (xem THẬN TRỌNG VÀ CẢNH BÁO)
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Tạm ngừng hoặc ngừng hẳn trastuzumab nếu bệnh nhân bị ADR nặng hoặc ADR nguy hiểm tới tính mạng.
Xử trí ADR chủ yếu là điều trị triệu chứng, điều trị hỗ trợ và can thiệp tùy theo từng trường hợp mắc.
Đặt ống nội khí quản nếu bị tác dụng các phản ứng lên đường hô hấp do truyền thuốc (suy hô hấp cấp, ức chế trung tâm thần kinh). Phản ứng phản vệ: Dùng kháng histamin nếu nặng vừa; mở thông đường thở, noradrenalin, theo dõi tim, truyền dịch.
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Không có nghiên cứu tương tác thuốc chính thức nào được thực hiện. Theo các tài liệu được công bố của thuốc trastuzumab khác, hiện vẫn chưa quan sát thấy tương tác có ý nghĩa lâm sàng với các thuốc dùng đồng thời trong các thử nghiệm lâm sàng dựa trên kết quả của một phân tích dược động học dân số.
4.9 Quá liều và xử trí:
Theo các tài liệu được công bố, hiện vẫn chưa có kinh nghiệm về quá liều của thuốc này trong các thử nghiệm lâm sàng ở người.
Theo tài liệu đã công bố của thuốc trastuzumab khác, liều duy nhất trastuzumab đơn trị >10 mg/kg chưa được thực hiện trong các thử nghiệm lâm sàng. Những liều < 10 mg/kg được dung nạp tốt.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Phân loại trị liệu: thuốc kháng ung thư, kháng thể đơn dòng, mã ATC: L01XC03
Trastuzumab là một kháng thể đơn dòng IgG1 tái tổ hợp có nguồn gốc từ người kháng thụ thể 2 của yếu tố tăng trưởng biểu bì người (HER2).
Theo tài liệu đã được công bố, bộc lộ quá mức HER2 được ghi nhận ở 20 – 30% trường hợp ung thư vú nguyên phát. Nghiên cứu tỷ lệ dương tính HER2 ở bệnh nhân ung thư dạ dày (GC) sử dụng hoá mô miễn dịch (THC) và lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH) hoặc lai tại chỗ nhuộm màu (CISH) cho thấy có khoảng HER2 dương tính thay đổi rộng từ 6,8% đến 34,0% đối với IHC và 7,1% đến 42,6% đối với FISH. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng những bệnh nhân ung thư vú có khối u bộc lộ quá mức HER2 có thời gian sống không bệnh ngắn hơn so với những bệnh nhân không có bộc lộ quá mức HER2. Phần ngoại bào của thụ thể (ECD,p105) có thể đi vào máu và đo được trong mẫu huyết thanh.
Cơ chế tác động
Theo tài liệu đã công bố, trastuzumab có khuynh hướng gắn với ái lực cao và đặc hiệu vào phân vùng IV, một vùng cận màng của phần ngoại bào của HER2. Sự gắn kết trastuzumab vào HER2 ức chế tín hiệu HER2 độc lập với phối tử và ngăn chặn sự phân cắt phần ngoại bào bằng ly giải protein, một cơ chế hoạt hoá HER2.
Do đó, trastuzumab cho thấy khả năng ức chế sự tăng sinh của tế bào khối 1 người có bộc lộ quá nức HER2 cả trên thử nghiệm in vitro và trên động vật. Thêm vào đó, trastuzumab là một chất trung gian có tác dụng gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC). Theo tài liệu đã công bố, tác dụng gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) của trastuzumab tác động ưu tiên trên những tế bào ung thư có bộc lộ quá mức HER2 so với những tế bào ung thư không có sự bộc lộ quá mức HER2 trong nghiên cứu in vitro.
Phát hiện sự bộc lộ quá mức HER2 hoặc khuếch đại gen HER2
Phát hiện sự bộc lộ quá mức HER2 hoặc khuếch đại gen HER2 ở bệnh nhân ung thư vú Trastuzumab chỉ sử dụng ở những bệnh nhân có khối u bộc lộ quá mức HER2 hoặc khuếch đại gen HER2 xác định bởi một xét nghiệm đúng và đã được thẩm định, Bộc lộ quá mức HER2 được phát hiện bằng đánh giá dựa trên hoá mô miễn dịch (THC) của những khối u đã được cố định. Khuếch đại gen HER2 được phát hiện bằng cách sử dụng lại tại chỗ phát huỳnh quang (FISH) hoặc lai tại chỗ nhuộm màu (CISH) của những khối u đã được cố định (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG). Thông thường bệnh nhân thích hợp để điều trị bằng trastuzumab nếu họ thể hiện bộc lộ quá mức HER2 mạnh (IHC 3+ hoặc kết quả FISH hoặc CISH dương tính)
Để đảm bảo kết quả đúng và lặp lại, xét nghiệm phải được thực hiện trong phòng thí nghiệm đặc biệt có thể đảm bảo việc thẩm định và tính đúng của quy trình thử nghiệm.
Bảng 1: Hệ thống tính điếm được khuyến cáo để đánh giá kiểu nhuộm hoá mô miễn dịch.
| Điểm | Kiểu nhuộm | Bộc lộ quá mức HER2 |
| 0 | Không bắt màu chất nhuộm hoặc < 10% tế bào khối u bắt màu chất nhuộm. | Âm tính |
| 1 + | > 10% tế bào khối u bắt màu nhạt hoặc hầu như không bắt màu chất nhuộm. Tế bào bắt màu chất nhuộm một phần | Âm tính |
| 2+ | > 10% tế bào khối u bắt màu chất nhuộm hoàn toàn mức độ yếu đến trung bình. | Không rõ |
Theo tài liệu đã công bố, FISH dược coi là dương tính nếu tỷ lệ số lượng bản sao gen HER2 trong mỗi tế bào khối u/số lượng bản sao nhiễm sắc thể 17 lớn hơn hoặc bằng 2 hoặc nếu có nhiều hơn 4 bản sao của gen HER2 trong mỗi tế bào khối u nếu không sử dụng mỗi nhiễm sắc thể 17.
CISH được coi là dương tính nếu lượng tế bào khối u có nhiều hơn 5 bản sao gen HER2 trong mỗi nhân chiếm hơn 50% số tế bào khối u.
Phát hiện bộc lộ quá mức HER2 hoặc khuếch đại gen HER2 ở bệnh nhân ung thư dạ dày
Chỉ sử dụng một xét nghiệm đúng và đã được thẩm định để phát hiện bộc lộ quá mức HER2 hoặc khuếch đại gen HER2. Hoá mô miễn dịch được khuyến cáo như là mô hình thử đầu tiên và trong những trường hợp cần thiết phải xác định tình trạng khuếch đại gen HER2 thì cần phải thực hiện lại tại chỗ tăng màu bạc (SISH) hoặc kỹ thuật FISH. Tuy nhiên, kỹ thuật SISH được khuyến cáo cho đánh giá song song về mô học và hình thái học khối u. Để đảm bảo việc thẩm định của quy trình thử nghiệm và đạt kết quả đúng và lặp lại, thử nghiệm HER2 phải được thực hiện trong một phòng thí nghiệm có các nhân viên phân tích đã được huấn luyện. Để có sự hướng dẫn thực hiện xét nghiệm và đọc kết quả đầy đủ, vui lòng tham khảo tờ hướng dẫn sử dụng cung cấp từ xét nghiệm HER2 đã dùng.
Theo tài liệu đã công bố của thuốc trastuzumab khác, thử nghiệm bao gồm những bệnh nhân có HER2 dương tính (có khối u có cả IHC3+ và FISH dương tính). Dựa trên những kết quả thử nghiệm lâm sàng, tác dụng có lợi giới hạn ở những bệnh nhân bộc lộ quá mức protein HER2 ở mức cao nhất (có IHC3+ hoặc có IHC 2+ và FISFI dương tính).
Theo tài liệu đã công bố của thuốc trastuzumab khác, trong một nghiên cứu so sánh phương pháp phát hiện khuếch đại gen HER2 ở bệnh nhân ung thư dạ dày, có mức độ tương đồng cao (>95% ) giữa kỹ thuật SISH và FISH.
Nên phát hiện bộc lộ quá mức HER2 bằng đánh giá dựa trên hoá mô miễn dịch của khối u đã được cố định, phát hiện khuếch đại gen HER2 bằng lai tại chỗ phát huỳnh quang hoặc lai tại chỗ tăng màu bạc trên khối u đã được cố định.
Bảng 2: Hệ thống tính điểm được khuyến cáo để đánh giá kiểu nhuộm hoá mô miễn dịch (theo tài liệu đã công bố)
| Điểm | Kiểu nhuộm mẫu bệnh phẩm phẫu thuật | Kiểu nhuộm mẫu sinh thiết | Đánh giá bộc lộ quá mức HER2 |
| 0 | Không phản ứng hoặc phản ứng màng < 10% tế bào khối u | Không phản ứng hoặc phản ứng màng ở bất cứ tế bào khối u nào | Âm tính |
| 1 + | Phản ứng màng mờ/ hầu như không phát hiện được ở >
10% tế bào khối u |
Đám tế bào khối u bắt màu nhạt/hầu như không phát hiện được bất kể phần trăm tỷ lệ tế bào khối u bị nhuộm | Ảm tính |
| 2+ | Màng đáy bên hoặc màng bên bắt màu nhuộm hoàn toàn, mức độ yếu đến trung bình và ở > 10% tế bào khối u | Đám tế bào khối u bắt màu yếu đến trung bình và hoàn toàn ở màng đáy-bên hoặc màng bên bất kể phần trăm tỷ lệ tế bào khối u bị nhuộm | Không rõ |
| 3+ | Màng đáy-bên và màng bên bắt màu nhuộm hoàn toàn, mức độ mạnh ở> 10% tế bào khối u | Đám tế bào khối u bắt màu đậm và hoàn toàn ở màng đáy- bên hoặc màng bên bất kể phần trăm tỷ lệ tế bào khối u bị nhuộm | Dương tính |
Nói chung, SISH hoặc FISH được xem là dương tính nếu tỷ lệ số lượng bản sao gen HER2 của mỗi tế bào khối u/số lượng bản sao của nhiễm sắc thể 17 lớn hơn hoặc bằng 2.
Cơ chế tác dụng:
Trastuzumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp DNA có nguồn gốc từ người, tác động chọn lọc lên thành phần ngoại bào của protein thụ thể 2 của yếu tố tăng trưởng biểu bì người (HER2). Kháng thể này là một IgG1 có những phân vùng khung từ người và những phân vùng xác định tính bổ sung của kháng thể từ chuột chống p185 HER2 gắn với HER2.
Tiền gen sinh ung HER2 hoặc c-erbB2 mã hóa cho một protein giống thụ thể, xuyên màng tế bào, có trọng lượng phân tử là 185kDa, và có liên quan về mặt cấu trúc với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì. Sự bộc lộ quá mức của HER2 được ghi nhận trong 25-30% trường hợp ung thư vú nguyên phát và 6,8% – 42,6% ung thư dạ dày tiến triển. Hậu quả của việc khuếch đại gen HER2 là gia tăng bộc lộ protein HER2 trên bề mặt những tế bào khối u này, dẫn đến việc hoạt hóa thụ thể HER2.
Các nghiên cứu đã cho thấy những bệnh nhân có những khối u có sự khuếch đại hay bộc lộ quá mức HER2 có thời gian sống không bệnh ngắn hơn so với những bệnh nhân không có sự khuếch đại hay bộc lộ quá mức của HER2.
Trong những thử nghiệm in-vitro và trên động vật, trastuzumab cho thấy khả năng ức chế sự tăng sinh các tế bào khối u người có bộc lộ quá mức HER2. Nghiên cứu in vitro cho thấy tác dụng gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) của trastuzumab tác động ưu tiên trên những tế bào ung thư có bộc lộ quá mức HER2 so với những tế bào ung thư không có sự bộc lộ quá mức HER2.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Theo tài liệu đã công bố, dược động học của trastuzumab được nghiên cứu ở những bệnh nhân ung thư vú di căn. ung thư vú giai đoạn sớm và ung thư dạ dày tiến triển. Những nghiên cứu tương tác thuốc – thuốc chính thức chưa được thực hiện với trastuzumab.
Ung thư vú
Theo tài liệu đã công bố của thuốc trastuzumab khác, truyền tĩnh mạch 10, 50, 100, 200 và 500 mg trastuzumab trong thời gian ngắn 1 lần mỗi tuần ở bệnh nhân cho thấy dược dộng học không tuyến tính, độ thanh thải giảm khi tăng liều.
Thời gian bán thải
Thòi gian bán thải là 28 – 38 ngày và sau đó thời gian nghỉ lên đến 27 tuần (190 ngày hoặc 5 lần thời gian bán thải).
Dược động học ở trạng thái ổn định
Theo tài liệu đâ công bố, trạng thái ổn định sẽ đạt vào khoảng 27 tuần. Trong một đánh giá dược động học dân số (phụ thuộc mô hình, hai ngăn) của thử nghiệm lâm sàng pha I, II, III ở bệnh nhân ung thư vú di căn của thuốc trastuzumab khác, AUC trung vị ở trạng thái ổn định trong thời gian 3 tuần dự đoán là 3 lần 578 mg X ngày/l (1677 mg X ngày/1) với liều mỗi 3 tuần là 2 mg/kg và 1793 mg X ngày/1 với liều mỗi 3 tuần là 6 mg/kg, nồng độ đỉnh trung binh ước đoán tương ứng là 104 mg/1 và 189 mg/1 và nồng độ đáy tương ứng là 64,9 mg/1 và 47,3 mg/l.
Theo tài liệu đã công bố của thuốc trastuzumab khác, bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm dùng liều tấn công khởi đầu là 8 mg/kg, sau đó liều duy trì mỗi 3 tuần là 6 mg/kg trong 1 năm, đạt cmax ở trạng thái ổn định là 225 mcg/mL và Cmin trung bình là 68,9 mcg/mL ở ngày 21 của chu kỳ 18, chu kỳ điều trị cuối cùng trong 1 năm. Những nồng độ này được so sánh với những bệnh nhân ung thư vú di căn đã được báo cáo trước đó.
Độ thanh thải (CI)
Theo tài liệu đã công bố của sản phẩm chứa trastuzumab khác, độ thanh thải đặc trưng của trastuzumab (đối với trọng lượng cơ thể 68 kg) là 0,241 l/ ngày.
Ảnh hưởng của đặc điểm cá nhân của bệnh nhân (như tuổi, creatinin huyết thanh) trên sự phân phối của trastuzumab đã được đánh giá. Dữ liệu cho thấy sự phân phối của trastuzumab không thay đổi ở bất cứ bệnh nhân nào trong nhóm này , tuy nhiên, nghiên cứu chưa được thiết kế riêng để nghiên cứu ảnh hưởng của suy thận trên dược động học của thuốc.
Thể tích phân bố
Theo tài liệu đã công bố của sản phẩm chứa trastuzumab khác, trong tất cả các nghiên cứu lâm sàng, thể tích phân bố trung tâm (Vc) và ngoại biên (Vp) tương ứng là 3,02 / và 2,68 / ở bệnh nhân điển hình.
Kháng nguyên thải vào tuần hoàn
Theo tài liệu đã công bố của thuốc trastuzumab khác, phần ngoại bào của thụ thể HER2 thải vào tuần hoàn shed antigen) được tìm thấy trong huyết thanh của một vài bệnh nhân ung thư vú bộc lộ quá mức HER2 với nồng độ có thể phát hiện được. Xác định shed antigen trong mẫu huyết thanh ban đầu cho thấy 64% (286/447) bệnh nhân có shed antigen có thể phát hiện được, có thể lên đến 1880 ng/ml (trung bình = 1 1 ng/mL). Bệnh nhân có mức shed antigen ban đầu cao hơn hầu như có nồng độ dáy của trastuzumab trong huyết thanh thấp hơn. Tuy nhiên, với liều hàng tuần, hầu hết bệnh nhân gia tăng mức shed antigen đạt nồng độ trastuzumab mục tiêu trong huyết thanh vào tuần 6 và không có liên hệ đáng kể giữa shed antigen ban đầu và đáp ứng lâm sàng.
Ung thư dạ dày tiến triển
Dược động học ở trạng thái ổn định
Theo tài liệu đã công bố của thuốc trastuzumab khác, một mô hình dược động học dân số không tuyến tính hai bộ phận, dựa trên dữ liệu từ nghiên cứu pha III, đã đưọe sử dụng để đánh giá dược động học ở trạng thái ổn định ở những bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển sử dụng trastuzumab với liều tấn công 8 mg/kg, sau đó liều duy trì mỗi 3 tuần là 6 mg/kg. Nồng độ trastuzumab trong huyết thanh đo được thấp hơn và do đó độ thanh thải toàn phần được đánh giá cao hơn ở bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển so với bệnh nhân ung thư vú điều trị cùng phác đồ. Nguyên nhân của điều này chưa được biết rõ. Ở nồng độ cao, độ thanh thải toàn phần chiếm ưu thể bởi độ thanh thải tuyến tính, và thời gian bán thải của trastuzumab ở những bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển là khoảng 26 ngày. Giá trị AUC trung vị ở trạng thái ổn định (3 tuần ở trạng thái ổn định) là 1213 mg X ngày/L, Cmax trung vị ở trạng thái ổn định là 132 mg/1 và giá trị Cmin trung vị ở trạng thái ổn định là 27,6 mg/L.
Không có dữ liệu về mức phân ngoại bào của thụ thể HER2 trong tuần hoàn (shed antigen) trong huyết thanh của bệnh nhân ung thư dạ dày.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Tá dược: L-Histidin, L-Histidin hydroclorid, polysorbat 20, trehalose dihydrat.
lọ dung môi pha tiêm (chứa 1.1% benzyl alcohol) để hoàn nguyên.
6.2. Tương kỵ :
Không được trộn hoặc pha loãng thuôc này với các thuốc khác trừ các thuốc đề cập trong hướng dẫn hoàn nguyên.
Không được pha loãng với dung dịch glucose do gây tủa protein.
6.3. Bảo quản:
Bảo quản ở 2 – 8 °c trước khi hoàn nguyên. Tránh ánh sáng.
Không nên sử dụng thuốc quá hạn dùng in trên hộp, sử dụng dung dịch sau khi hoàn nguyên ngay lập tức và loại bỏ phần thuốc chưa dùng. Không được để đông lạnh thuốc sau khi hoàn nguyên.
Dung dịch thuốc để truyền được pha loăng trong túi/chai chứa natri clorid 0,9% có thể bảo quản ở 2 – 8 °c (36° F to 46° F) trong 24 giờ trước khi dùng
Thuốc đã hòa tan ổn định trong vòng 48 giờ ở nhiệt độ 2 – 8 °C.
Dung dịch đã pha loãng trong điều kiện vô trùng ổn định trong vòng 24 giờ ở nhiệt độ < 30 °C.
HẠN DÙNG CỦA DUNG DỊCH SAU KHI HOÀN NGUYÊN
440 mg/ 150 mg (lọ dùng nhiều lần)
Dung dịch sau khi pha với dung môi pha tiêm (chứa 1,1 % benzyl alcohol) từ lọ Hertraz™ 440 mg/ 150 mg ổn định trong 28 ngày khi được bảo quản ở nhiệt độ 2 – 8 °c. Dung dịch đã pha có chứa chất bảo quản và do đó phù hợp với việc dùng nhiều lần. Bất cứ phần dung dịch sau khi pha còn lại đều phải bị loại bỏ sau 28 ngày. Nêu dùng nước vô khuẩn để pha lọ 440 mg, dung dịch chỉ ổn định trong 24 giờ và phải được loại bỏ ngay sau đó. Không được làm đông lạnh dung dịch sau khi hoàn nguyên.
Hạn dùng của dung dịch truyền chứa thuốc sau khi hoàn nguyên.
Dung dịch truyền (dung dịch truyền natri clorid 0.9%) có chứa thuốc sau khi hoàn nguyên ổn định về mặt vật lý và hóa học trong 24 giờ (không bảo quản trên 30 °C).
Về mặt vi sinh học, dung dịch truyền Hertraz™ nên được sử dụng ngay lập túc. Nếu không sử dụng ngay người sử dụng phải chịu trách nhiệm về thời gian và điều kiện bảo quản trước khi sử dụng, thường không vượt quá 24 giờ ở nhiệt độ 2 – 8 °C, trừ khi thao tác hoàn nguyên và pha loãng được tiến hành ở những điều kiện vô trùng được kiểm soát và thẩm định.
6.4. Thông tin khác :
Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Theo tài liệu đã công bố của thuốc trastuzumab khác, không có bằng chứng độc tính cấp khi sử dụng đa liều trong nghiên cứu kéo dài 6 tháng, hoặc độc tính lặp lại trong những nghiên cứu về quái thai học, khả năng sinh sản của phụ nữ hoặc nghiên cứu độc tính thai kỳ trễ/sự qua nhau thai của thuốc. Trastuzumab không gây độc trên gen. Nghiên cứu thời gian dài trên động vật chưa được thiết lập để nghiên cứu tính sinh ung thư tiềm tàng của trastuzumab, hoặc để xác định tác dụng của nó trên khả năng sinh sản của nam giới.
Chưa có biên cố có hại có ý nghĩa nào được ghi nhận ở liều cao nhất được thử nghiệm trong suốt nghiên cứu độc tính đơn liều và liều lặp lại của Hertraz ở chuột nhắt và thỏ. Dung nạp tại chỗ đã được đánh giá trong suốt nghiên cứu độc tính, và không có tác dụng có ý nghĩa lâm sàng nào được ghi nhận.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
