Rituximab – Mabthera

Thuốc Mabthera là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc Mabthera (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Rituximab

Phân loại: Thuốc điều hòa miễn dịch. Thuốc chống ung thư. Kháng thể đơn dòng CD20.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XC02.

Brand name: Mabthera.

Hãng sản xuất : Roche

2. Dạng bào chế Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Mỗi mL Dung dịch đậm đặc pha dung dịch truyền: Rituximab 10mg.

Mỗi 11,7mL Dung dịch tiêm dưới da: Rituximab 1400mg.

Thuốc tham khảo:

MABTHERA 100mg
Mỗi ml dung dịch có chứa:
Rituximab …………………………. 10 mg
Tá dược …………………………. vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

MabThera IV

U lympho không Hodgkin dòng B, CD20 dương tính

MabThera được chỉ định để điều trị:

Bệnh nhân u lympho thể nang giai đoạn III-IV chưa được điều trị trước đó, kết hợp với hóa trị liệu dưới hình thức điều trị duy trì trên bệnh nhân u lympho thể nang tái phát/không đáp ứng, sau khi có đáp ứng với điều trị khởi đầu bằng hóa trị liệu có hoặc không có MabThera.

Đơn trị liệu cho bệnh nhân u lympho thể nang giai đoạn III-IV kháng trị hóa trị liệu hoặc tái phát lần thứ hai hoặc

Bệnh nhân u lympho không Hodgkin tế bào B lớn có CD20 dương tính, kết hợp với hóa trị liệu CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine và prednisone).

Bạch cầu mạn dòng lympho CD20 dương tính

MabThera phối hợp với hóa trị liệu được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị bạch cầu mạn dòng lympho (CLL) chưa điều trị trước đó và bệnh nhân bị tái phát hoặc kháng hóa trị.

Viêm khớp dạng thấp

MabThera phối hợp với methotrexate được chỉ định để điều trị ở người lớn mắc:

Viêm khớp dạng thấp tiến triển nặng có đáp ứng kém hoặc không dung nạp với các thuốc chống thấp (DMARD) bao gồm một hoặc nhiều liệu pháp điều trị ức chế yếu tố hoại tử khối u (TNF).

MabThera cho thấy làm giảm tỷ lệ tiến triển tổn thương khớp được đánh giá bằng X-quang, cải thiện hoạt động chức năng và tạo được đáp ứng đáng kể trên lâm sàng khi được dùng phối hợp với methotrexate.

U hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA)

MabThera IV phối hợp glucocorticoids được chỉ định điều trị cho bệnh nhân u hạt kèm viêm đa mạch (GPA, còn được gọi là u hạt Wegener) thể hoạt động nặng và viêm đa vi mạch (MPA).

MabThera SC

U lymphô không Hodgkin

MabThera SC được chỉ định để điều trị:

Bệnh nhân u lymphô thể nang giai đoạn III-IV chưa được điều trị trước đó, dùng kết hợp với hóa trị liệu.

Bệnh nhân u lymphô thể nang sau đáp ứng với điều trị tấn công, dùng điều trị duy trì.

Bệnh nhân u lymphô không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa có CD20 dương tính, dùng kết hợp hóa trị liệu CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine và prednisone).

4.2. Liều dùng Cách dùng:

Cách dùng :

TỔNG QUÁT

Sự thay thế bằng bất kỳ sản phẩm thuốc sinh học nào đều đòi hỏi sự đồng ý của bác sĩ kê đơn.

Kiểm tra các nhãn sản phẩm là quan trọng để đảm bảo liều lượng và dạng thuốc phù hợp (IV hay SC) cho bệnh nhân, theo toa thuốc.

MabThera nên được tiêm ở cơ sở có đầy đủ các dụng cụ hồi sức để có thể sử dụng ngay lập tức và dưới sự theo dõi chặt chẽ của nhân viên y tế có kinh nghiệm.

Việc sử dụng trước thuốc giảm đau/hạ sốt (ví dụ như paracetamol/acetaminophen) và thuốc kháng histamine (ví dụ như diphenhydramine) luôn nên được tiến hành trước khi truyền/tiêm MabThera IV/SC.

Việc sử dụng trước các loại glucocorticoid cũng nên được cân nhắc, đặc biệt nếu MabThera không được phối hợp với hóa trị có chứa steroid (xem mục Cảnh báo).

Chỉnh liều: Không nên giảm liều của MabThera. Khi MabThera được dùng kết hợp với hóa trị liệu, nên giảm liều chuẩn của các thuốc hóa trị.

Dạng tiêm truyền tĩnh mạch

MabThera dạng truyền tĩnh mạch (IV) không được dùng để tiêm dưới da (xem phần Hướng dẫn đặc biệt về sử dụng, thao tác và thải bỏ).

Không được dùng dịch pha truyền để tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc truyền nhanh (xem phần Hướng dẫn đặc biệt về sử dụng, thao tác và thải bỏ).

Tốc độ truyền:

Lần truyền đầu tiên: Tốc độ truyền khởi đầu được khuyến cáo là 50 mg/giờ; sau 30 phút đầu tiên, tốc độ có thể tăng thêm 50 mg/giờ mỗi 30 phút tới tối đa là 400 mg/giờ. Tốc độ này tương ứng với tổng thời gian truyền 4,25 giờ.

Những lần truyền tiếp theo: Những lần truyền tiếp theo của MabThera IV có thể được bắt đầu với tốc độ 100 mg/giờ và tăng thêm 100 mg/giờ mỗi 30 phút tới liều tối đa là 400 mg/giờ. Tốc độ này tương ứng với tổng thời gian truyền 3,25 giờ.

Dạng tiêm dưới da

MabThera dạng tiêm dưới da (SC) không được dùng để truyền tĩnh mạch (xem phần Hướng dẫn đặc biệt về sử dụng, thao tác và thải bỏ).

MabThera SC 1400 mg chỉ được sử dụng để điều trị u lymphô không Hodgkin.

MabThera SC nên được tiêm dưới da thành bụng và không bao giờ tiêm vào vùng da đỏ, bầm, mềm, cứng hoặc vùng da có nốt ruồi hoặc sẹo. Hiện không có dữ liệu về việc tiêm ở những vùng da khác của cơ thể, vì vậy vị trí tiêm nên được thực hiện giới hạn ở thành bụng.

Trong quá trình điều trị MabThera SC, tất cả các thuốc tiêm dưới da khác tốt nhất nên được tiêm ở các vùng da khác.

MabThera SC 1400 mg nên được tiêm trong khoảng 5 phút.

Nếu việc tiêm thuốc bị gián đoạn thì có thể bắt đầu lại hoặc có thể tiêm ở vùng da khác, nếu thích hợp.

HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG

MabThera IV: Rút lượng thuốc MabThera IV theo yêu cầu dưới điều kiện vô trùng và pha loãng trong túi truyền chứa dung dịch dextrose 5% hoặc dung dịch muối sinh lý 0,9% vô khuẩn, không có chất gây sốt tới nồng độ rituximab được tính là 1-4 mg/mL. Để trộn dung dịch, nhẹ nhàng dốc ngược túi truyền để tránh tạo bọt. Các thuốc dùng đường tiêm nên được kiểm tra bằng mắt xem có cặn hoặc đổi màu trước khi dùng.

Dung dịch truyền MabThera sau khi pha ổn định về mặt vật lý và hóa học trong 24 giờ ở nhiệt độ 2oC-8oC và 12 giờ sau đó tại nhiệt độ phòng.

MabThera SC: Dung dịch MabThera SC (chuyển một lần từ lọ vào ống tiêm) là ổn định về vật lý và hóa học trong 48 giờ ở 2°- 8°C và 8 giờ tiếp theo ở 30°C trong điều kiện không có ánh sáng ban ngày trực tiếp.

MabThera SC được đóng gói vô trùng, không chất bảo quản, không gây sốt, lọ sử dụng một lần.

Tính tương thích:

MabThera IV: Không có tương tác giữa MabThera với polyvinyl chloride hoặc túi polyethylen hoặc bộ tiêm truyền.

MabThera SC: Không có sự tương tác giữa MabThera và chất liệu ống tiêm: polypropylene hoặc polycarbonate hoặc kim hút chuyển và kim tiêm bằng thép không gỉ được ghi nhận.

Liều dùng:

U lymphô không Hodgkin có độ ác thấp hoặc thể nang

Mọi bệnh nhân phải dùng liều MabThera đầu tiên trong liệu trình điều trị qua đường tĩnh mạch. Trong quá trình dùng liều đầu tiên, bệnh nhân có nguy cơ cao bị các phản ứng liên quan đến tiêm truyền. Các phản ứng liên quan đến tiêm truyền xuất hiện ở lần tiêm MabThera đầu tiên có thể quản lý bằng cách tiêm truyền chậm hoặc dừng tiêm truyền (xem mục Cảnh báo). Dạng tiêm dưới da chỉ được dùng từ liều thứ hai hoặc ở những chu kỳ sau (xem tiểu mục “truyền tĩnh mạch lần đầu” và “truyền trong những lần tiếp theo” bên dưới).

Lần tiêm đầu tiên:

Dạng tiêm truyền tĩnh mạch: Ở lần tiêm đầu tiên, MabThera phải được dùng bằng đường tiêm truyền tĩnh mạch với liều 375 mg/m2 diện tích da cơ thể (xem tiểu mục Tốc độ truyền ở phía trên).

Những lần tiêm tiếp theo:

Những bệnh nhân không thể dùng toàn bộ liều MabThera IV, nên tiếp tục dùng những chu kỳ tiếp theo cho đến khi đạt toàn bộ liều IV.

Những bệnh nhân đã dùng toàn bộ liều MabThera IV, liều thứ hai và những lần tiếp theo có thể tiêm dưới da bằng cách sử dụng dạng tiêm dưới da SC (xem mục Cảnh báo).

Điều trị khởi đầu

Đơn trị

MabThera IV: Liều khuyến cáo của MabThera IV được dùng đơn trị liệu cho người trưởng thành là 375mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể (BSA), được dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch (xem phần “lần truyền đầu tiên” và “những lần truyền tiếp theo” ở dưới) mỗi tuần một lần trong 4 tuần.

MabThera SC: Liều khuyến cáo của MabThera SC sử dụng đơn trị ở bệnh nhân trưởng thành là tiêm dưới da một liều cố định 1400 mg bất kể diện tích da của bệnh nhân, tiêm 1 lần mỗi tuần trong 3 tuần sau lần dùng ở tuần thứ nhất là tiêm tĩnh mạch (tuần đầu tiên truyền tĩnh mạch, 3 tuần sau tiêm dưới da, tổng thời gian 4 tuần).

Liệu pháp phối hợp

MabThera IV:

Liều khuyến cáo của MabThera IV phối hợp với phác đồ hóa trị là 375mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể (BSA) trong từng đợt như sau:

8 liệu trình với phác đồ R-CVP (21 ngày/liệu trình)

8 liệu trình với phác đồ R-MCP (28 ngày/liệu trình)

8 liệu trình với phác đồ R-CHOP (21 ngày/liệu trình); 6 liệu trình nếu lui bệnh hoàn toàn sau 4 liệu trình điều trị.

6 liệu trình với R-CHVP-Interferon (21 ngày/liệu trình)

MabThera nên được dùng vào ngày thứ nhất của mỗi liệu trình hóa trị sau khi truyền tĩnh mạch thành phần glucocorticoid của phác đồ hóa trị, nếu có.

MabThera SC:

MabThera SC nên được tiêm vào ngày 0 hoặc 1 của mỗi chu kỳ hóa trị sau khi đã tiêm thành phần glucocorticoid của phần hóa trị, nếu có. Liều khuyến cáo của MabThera IV khi phối hợp với bất kỳ công thức hóa trị nào là 375 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ở chu kỳ đầu tiên, theo sau là tiêm dưới da liều cố định 1400 mg bất kể diện tích da của bệnh nhân là như thế nào.

Chu kỳ đầu tiên R-IV với CVP + 7 chu kỳ R-SC với CVP (21 ngày/chu kỳ)

Chu kỳ đầu tiên R-IV với MCP + 7 chu kỳ R-SC với MCP (28 ngày/chu kỳ)

Chu kỳ đầu tiên R-IV với CHOP + 7 chu kỳ R-SC với CHOP (21 ngày/chu kỳ); hoặc tổng cộng 6 chu kỳ (lần đầu là IV sau đó là 5 SC) nếu đạt sự lui bệnh sau 4 chu kỳ

Chu kỳ đầu tiên R-IV với CHVP-Interferon + 5 chu kỳ R-SC với CHVP-Interferon (21 ngày/chu kỳ).

Điều trị lại sau khi tái phát

Những bệnh nhân đã có đáp ứng với MabThera IV hoặc SC trước đó có thể được điều trị lại với:

MabThera IV ở liều 375mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, truyền tĩnh mạch mỗi tuần một lần trong 4 tuần (xem phần Điều trị lại, hàng tuần với 4 liều), hoặc

MabThera SC với liều cố định 1400 mg, tiêm dưới da mỗi tuần 1 lần, theo sau bởi truyền tĩnh mạch lần đầu tiên với liều 375 mg/m2 diện tích da cơ thể (tuần đầu tiên IV, 3 tuần sau SC, tổng 4 tuần) (xem mục Hiệu quả/Các nghiên cứu lâm sàng, Điều trị lại, hàng tuần cho 4 liều).

Điều trị duy trì

MabThera IV: Bệnh nhân có đáp ứng với việc điều trị khởi đầu có thể điều trị duy trì với MabThera IV với liều 375mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể mỗi ba tháng một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc trong thời gian tối đa hai năm.

MabThera SC: Những bệnh nhân chưa từng được điều trị, sau khi có đáp ứng với điều trị tấn công, có thể được điều trị duy trì với MabThera SC liều 1400 mg mỗi hai tháng một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc trong thời gian tối đa hai năm (tổng 12 lần tiêm). Các bệnh nhân tái phát/kháng hóa trị sau khi điều trị tấn công có thể được điều trị duy trì bằng MabThera SC với liều cố định 1400 mg mỗi 3 tháng một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc trong thời gian tối đa là 2 năm (tổng 8 lần tiêm).

U lymphô không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa

Tất cả bệnh nhân luôn luôn phải nhận liều MabThera đầu tiên bằng đường truyền tĩnh mạch. Trong quá trình dùng liều đầu tiên, bệnh nhân có nguy cơ cao bị các phản ứng liên quan đến tiêm truyền. Các phản ứng liên quan đến tiêm truyền xuất hiện ở lần tiêm MabThera đầu tiên có thể quản lý bằng cách tiêm truyền chậm hoặc dừng tiêm truyền (xem mục Cảnh báo). Dạng tiêm dưới da chỉ được sử dụng ở chu kỳ 2 hoặc các chu kỳ tiếp tiếp theo (xem tiểu mục Lần tiêm đầu tiên: dạng tiêm truyền và Những lần tiêm tiếp theo: dạng tiêm dưới da phía dưới).

Ở những bệnh nhân bị U lymphô không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa, MabThera nên được sử dụng phối hợp với hóa trị liệu CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, prednisone và vincristine).

MabThera IV:

Liều khuyến cáo của MabThera IV là 375 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, được dùng vào ngày đầu tiên của mỗi liệu trình hóa trị trong 8 liệu trình sau khi tiêm tĩnh mạch thành phần glucocorticoid của phác đồ hóa trị CHOP. Các thuốc khác của CHOP nên được cho sau khi dùng MabThera (xem phần “lần truyền đầu tiên “ và “những lần truyền tiếp theo” ở dưới).

MabThera SC:

Lần tiêm đầu tiên (dạng tiêm truyền):

Liều MabThera đầu tiên phải luôn được sử dụng bằng đường truyền tĩnh mạch với liều 375 mg/m2 theo diện tích da (xem tiểu mục Tốc độ truyền tĩnh mạch ở phía trên).

Những lần tiêm tiếp theo (dạng tiêm dưới da):

Những bệnh nhân không thể nhận đủ liều MabThera truyền tĩnh mạch, nên tiếp tục điều trị các chu kỳ tiếp theo với MabThera IV cho đến khi nhận đủ liều IV.

Những bệnh nhân có thể nhận đủ liều MabThera truyền tĩnh mạch, liều thứ 2 hoặc các liều MabThera tiếp theo có thể sử dụng MabThera dạng tiêm dưới da (xem phần Cảnh báo).

Liều khuyến cáo cho MabThera SC là liều cố định 1400 mg bất kể diện tích da cơ thể, và được dùng ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ hóa trị trong 8 chu kỳ (chu kỳ thứ nhất R-IV kết hợp với CHOP + 7 chu kỳ R-SC kết hợp với CHOP, tổng 8 chu kỳ) sau khi tiêm truyền tĩnh mạch CHOP có chứa glucocorticoid.

Bệnh bạch cầu dòng lympho mạn tính (CLL)

Để giảm nguy cơ của hội chứng ly giải khối u nên phòng ngừa bằng cách bù đủ nước và sử dụng các thuốc ức chế tổng hợp axit uric 48 giờ trước khi bắt đầu điều trị bệnh nhân bị CLL. Với bệnh nhân CLL có số lượng tế bào lympho cao >25×109/L, khuyến cáo sử dụng prednisone/prednisolone 100 mg tiêm tĩnh mạch ngay trước khi truyền MabThera để giảm tỷ lệ cũng như mức độ của các phản ứng do truyền thuốc và/hoặc hội chứng phóng thích cytokine.

Ở bệnh nhân chưa điều trị trước đó và bệnh nhân tái phát/kháng hóa trị, liều khuyến cáo của MabThera IV khi kết hợp với hóa trị liệu là 375 mg/m2 bề mặt cơ thể truyền vào ngày 1 của liệu trình điều trị đầu tiên sau đó là 500 mg/m2 vào ngày 1 của mỗi liệu trình điều trị tiếp theo trong tổng số 6 liệu trình điều trị (xem phần Hiệu quả/Các thử nghiệm lâm sàng). Các thuốc hóa trị nên sử dụng sau khi truyền MabThera.

Lần truyền đầu tiên: Tốc độ truyền khởi đầu được khuyến cáo là 50 mg/giờ; tiếp theo, tốc độ có thể tăng thêm 50 mg/giờ mỗi 30 phút tới tối đa là 400 mg/giờ.

Những lần truyền tiếp theo: Những lần truyền tiếp theo của MabThera có thể được bắt đầu với tốc độ 100 mg/giờ và tăng thêm 100 mg/giờ mỗi 30 phút tới liều tối đa là 400 mg/giờ.

Điều chỉnh liều trong quá trình điều trị: Không nên giảm liều của MabThera. Khi MabThera được dùng kết hợp với hóa trị liệu, nên giảm liều chuẩn của các thuốc hóa trị.

Viêm khớp dạng thấp

Một liệu trình điều trị bằng MabThera bao gồm hai lần truyền tĩnh mạch 1000 mg. Liều khuyến cáo là 1000 mg MabThera truyền tĩnh mạch và tiếp theo bởi 1000 mg truyền tĩnh mạch lần thứ hai, hai tuần sau đó.

Vào tuần thứ 24 kể từ sau đợt điều trị trước việc cần thiết điều trị đợt tiếp theo nên được tiến hành dựa trên mức độ tăng thêm hoặc điểm diễn tiến bệnh DAS28-ESR tăng trở lại ở mức trên 2,6 điểm (điều trị thuyên giảm bệnh) (xem phần Viêm khớp dạng thấp trong phần Hiệu quả/ Các nghiên cứu lâm sàng). Đợt điều trị mới có thể bắt đầu sớm hơn cho bệnh nhân nhưng khoảng cách giữa hai đợt không nên ngắn hơn 16 tuần.

Những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp nên được điều trị methylprednisolone 100 mg tiêm tĩnh mạch 30 phút trước khi dùng MabThera để làm giảm tỉ lệ và mức độ của các phản ứng do tiêm truyền cấp tính (xem phần Cảnh báo).

Lần truyền đầu tiên của mỗi đợt điều trị: Tốc độ truyền khởi đầu được khuyến cáo là 50 mg/giờ; sau 30 phút đầu tiên, có thể tăng thêm 50 mg/giờ mỗi 30 phút, đến mức tối đa là 400 mg/giờ.

Lần truyền thứ hai của mỗi đợt điều trị: Các liều tiếp theo của MabThera có thể được truyền với tốc độ khởi đầu là 100 mg/giờ, và tăng thêm 100 mg/giờ mỗi 30 phút, đến mức tối đa là 400 mg/giờ.

U hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA)

Các thuốc giảm đau/hạ sốt (ví dụ như paracetamol) và thuốc kháng histamine (ví dụ như diphenhydramine) nên được dùng trước khi truyền MabThera IV.

Liều khuyến cáo MabThera IV điều trị GPA và MPA là 375 mg/m2 da, sử dụng bằng đường truyền tĩnh mạch mỗi tuần một lần trong 4 tuần.

Methylprednisolone 1000 mg IV mỗi ngày trong vòng từ 1 đến 3 ngày được khuyến cáo dùng phối hợp với MabThera IV để điều trị các triệu chứng viêm mạch nghiêm trọng, sau đó dùng prednisone 1 mg/kg/ngày (không quá 80 mg/ngày, và giảm dần càng nhanh càng có thể theo nhu cầu lâm sàng) trong và sau điều trị MabThera IV.

Lần truyền đầu tiên: Khuyến cáo tốc độ truyền ban đầu là 50 mg/giờ; sau đó tốc độ truyền có thể tăng thêm 50 mg/giờ mỗi 30 phút, tối đa đạt 400 mg/giờ.

Lần truyền tiếp theo: Truyền MabThera IV liều kế tiếp có thể bắt đầu với tốc độ 100 mg/giờ và tăng thêm 100 mg/giờ mỗi 30 phút, tối đa đạt 400 mg/giờ.

Phòng ngừa viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (PCP) được khuyến cáo cho bệnh nhân GPA và MPA trong và sau khi điều trị MabThera IV theo cách thức thích hợp.

Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt

Trẻ em và thanh thiếu niên: Tính an toàn và hiệu quả của MabThera ở bệnh nhi chưa được xác định.

Người già: Không cần chỉnh liều ở những bệnh nhân lớn tuổi (tuổi >65).

4.3. Chống chỉ định:

MabThera IV

U lympho không Hodgkin và Bệnh bạch cầu dòng lympho mạn tính

MabThera IV được chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiền căn quá mẫn với rituximab, với bất kỳ thành phần nào của thuốc hoặc protein chuột.

Nhiễm trùng nặng tiến triển.

Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, u hạt kèm viêm đa mạch và viêm đa vi mạch

MabThera được chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiền căn quá mẫn với rituximab, với bất kỳ thành phần nào của thuốc hoặc protein chuột.

Nhiễm trùng nặng tiến triển.

Bệnh nhân trong tình trạng suy giảm miễn dịch nặng.

Suy tim nặng (Độ IV theo phân loại của Hiệp hội Tim mạch New York) hoặc bệnh tim mạch nặng hoặc không kiểm soát được.

MabThera SC

MabThera SC được chống chỉ định dùng ở những bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với rituximab, bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc hoặc các loại protein của chuột.

Nhiễm khuẩn nặng, tiến triển.

Bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng.

4.4 Thận trọng:

Để cải thiện việc truy tìm nguồn gốc của các sản phẩm thuốc sinh học, tên thương mại và số lô của các sản phẩm thuốc được sử dụng cần được lưu trữ theo hoặc ghi thẳng vào trong hồ sơ của bệnh nhân.

Bệnh nhân bị u lymphô không Hodgkin và bệnh bạch cầu dòng lymphô mạn tính

Các phản ứng liên quan đến tiêm truyền thuốc

MabThera gây ra các phản ứng có liên quan đến tiêm truyền thuốc, có thể có liên quan đến sự giải phóng các cytokines và/hoặc các chất trung gian hóa học khác.

Hội chứng phóng thích Cytokine có thể không khác biệt về mặt lâm sàng so với các phản ứng quá mẫn cấp tính.

Phản ứng liên quan đến tiêm truyền thuốc dành cho MabThera IV

Các phản ứng liên quan đến tiêm truyền nghiêm trọng với hậu quả chết người được ghi nhận trong quá trình sử dụng sau khi lưu hành trên thị trường. Các phản ứng nghiêm trọng thường biểu hiện trong vòng 30 phút đến 2 giờ sau khi bắt đầu truyền MabThera IV lần đầu tiên, đặc trưng bởi các biến cố ở phổi và bao gồm, trong một số trường hợp, ly giải nhanh khối u và các biểu hiện của hội chứng ly giải khối u ngoài các triệu chứng sốt, ớn lạnh, run, hạ huyết áp, mề đay, phù mạch và các hội chứng khác (xem phần Cảnh báo và Tác dụng ngoại ý).

Bệnh nhân có khối u lớn hoặc có nhiều tế bào ác tính lưu hành (>25×109/L) như là những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphô mạn tính và u lymphô tế bào vỏ có thể có nguy cơ cao bị các phản ứng có liên quan đến tiêm truyền nghiêm trọng. Những triệu chứng của phản ứng do tiêm truyền thường hồi phục khi ngừng truyền. Việc điều trị các triệu chứng có liên quan đến truyền với diphenhydramine và paracetamol/acetaminophen được khuyến cáo. Việc điều trị thêm với các thuốc làm giãn phế quản hoặc truyền tĩnh mạch dung dịch muối sinh lý có thể được chỉ định. Trong phần lớn các trường hợp, việc truyền có thể bắt đầu lại với tốc độ giảm 50% (ví dụ từ 100 mg/giờ xuống còn 50 mg/giờ) khi các triệu chứng hết hoàn toàn. Phần lớn bệnh nhân có các phản ứng liên quan đến truyền không đe dọa mạng sống có khả năng hoàn tất liệu trình điều trị MabThera IV.

Việc tiếp tục điều trị sau khi các dấu hiệu và triệu chứng hồi phục hoàn toàn rất hiếm khi gây lại các phản ứng tiêm truyền nghiêm trọng.

Bệnh nhân có số tế bào ác tính lưu hành cao (>25×109/L) hoặc khối u lớn như là những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphô mạn tính và u lymphô tế bào vỏ, có thể có nguy cơ cao hơn đặc biệt là các phản ứng liên quan đến truyền nghiêm trọng, nên được điều trị một cách hết sức thận trọng. Những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ trong suốt lần truyền đầu tiên. Nên cân nhắc việc giảm tốc độ truyền cho lần truyền đầu tiên ở những bệnh nhân này hoặc chia liều dùng trong 2 ngày trong suốt đợt đầu và các đợt tiếp theo nếu số bạch cầu lymphô >25×109/L.

Phản ứng quá mẫn/sốc phản vệ

Các phản ứng phản vệ và quá mẫn khác được ghi nhận sau khi dùng protein đường tĩnh mạch cho bệnh nhân. Epinephrine, các thuốc kháng histamine và glucocorticoid, nên có sẵn để sử dụng ngay lập tức trong trường hợp có phản ứng quá mẫn với MabThera IV.

Các phản ứng do tiêm MabThera SC

Các phản ứng tại vùng da tiêm, bao gồm các phản ứng tại vị trí tiêm, đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng MabThera SC. Các triệu chứng bao gồm đau, sưng, cứng da, chảy máu, ban đỏ, ngứa và nổi mẩn (xem phần Tác dụng ngoại ý). Một vài phản ứng tại vùng da tiêm xảy ra xa hơn 24 giờ sau khi tiêm thuốc dưới da. Phần lớn các phản ứng da tại chỗ tiêm được ghi nhận sau tiêm dưới da là ở mức độ nhẹ hoặc trung bình và tự hết mà không cần bất kỳ điều trị đặc hiệu nào.

Tất cả các bệnh nhân luôn luôn phải nhận liều đầu MabThera bằng đường truyền tĩnh mạch để tránh việc nhận toàn bộ liều MabThera SC trong chu kỳ 1 mà không có cách nào thu lại được. Trong chu kỳ này bệnh nhân sẽ có nguy cơ cao nhất bị các phản ứng liên quan đến tiêm truyền có thể giải quyết hiệu quả bằng việc truyền chậm hoặc ngừng truyền. Dạng tiêm dưới da chỉ được dùng ở lần thứ 2 hoặc các chu kỳ tiếp theo. Bệnh nhân không thể nhận đủ liều MabThera IV nên tiếp tục dùng MabThera IV ở các chu kỳ tiếp theo cho đến khi nhận đủ liều IV. Bệnh nhân có thể nhận đủ liều MabThera IV, liều thứ 2 hoặc các liều MabThera tiếp theo có thể tiêm dưới da MabThera SC (xem phần Liều lượng và Cách dùng). Cũng như dạng truyền tĩnh mạch, MabThera SC nên được sử dụng trong một cơ sở có đầy đủ các dụng cụ hồi sức có thể sử dụng ngay lập tức và dưới sự theo dõi sát của một nhân viên y tế. Các thuốc sử dụng trước khi tiêm gồm thuốc giảm đau/hạ sốt (ví dụ như paracetamol) và thuốc kháng histamine (ví dụ như diphenhydramine) nên được dùng trước khi tiêm MabThera SC. Chuẩn bị bệnh nhân trước với việc dùng glucocorticoids cũng nên được cân nhắc.

Bệnh nhân nên được theo dõi tối thiểu là 15 phút sau tiêm MabThera SC. Thời gian theo dõi dài hơn có thể là phù hợp cho những bệnh nhân có nguy cơ phản ứng quá mẫn cao.

Bệnh nhân nên được hướng dẫn để liên lạc với bác sĩ điều trị ngay lập tức khi có những triệu chứng gợi ý các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng hoặc hội chứng ly giải cytokine ở bất kỳ thời điểm nào sau dùng thuốc.

Các phản ứng phổi

Các phản ứng phổi bao gồm giảm oxy máu, thâm nhiễm phổi, và suy hô hấp cấp. Co thắt phế quản nặng và khó thở xảy ra trước trong một số trường hợp biến cố kể trên. Trong một vài trường hợp, các triệu chứng nặng dần, trong khi ở những trường hợp khác có sự cải thiện ban đầu, sau đó những triệu chứng xấu đi về mặt lâm sàng. Vì vậy, những bệnh nhân có các phản ứng phổi hoặc các triệu chứng có liên quan đến tiêm truyền nghiêm trọng nên được theo dõi cẩn thận cho đến khi các triệu chứng của họ biến mất hoàn toàn. Bệnh nhân có tiền sử suy hô hấp hoặc những người có thâm nhiễm khối u ở phổi có thể có nguy cơ cao bị hậu quả xấu và phải được lưu ý nhiều khi điều trị. Suy hô hấp cấp có thể đi kèm với các biến cố như thâm nhiễm mô kẽ phổi hay phù phổi, có thể phát hiện được khi chụp X quang ngực. Hội chứng này thường biểu hiện trong vòng một hoặc hai giờ sau lần tiêm truyền đầu tiên. Ở các bệnh nhân có biến cố nặng ở phổi, nên ngưng tiêm truyền MabThera ngay lập tức và điều trị tích cực các triệu chứng (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

Sự ly giải nhanh khối u

MabThera là chất trung gian làm tiêu nhanh các tế bào CD20 dương tính lành tính và ác tính. Các triệu chứng cơ năng và thực thể (ví dụ tăng u rê máu, tăng kali máu, giảm canxi máu, tăng phosphate máu, suy thận cấp, LDH tăng) phù hợp với hội chứng ly giải khối u (TLS) đã được ghi nhận xảy ra sau khi truyền MabThera IV lần đầu tiên ở những bệnh nhân có nhiều tế bào lymphô ác tính lưu hành. Nên cân nhắc việc phòng hội chứng ly giải khối u ở những bệnh nhân có nguy cơ xuất hiện sự ly giải khối u nhanh (ví dụ bệnh nhân có khối u lớn hoặc số tế bào ác tính lưu hành cao (>25×109/L) như là những bệnh nhân bệnh bạch cầu dòng lymphô mạn tính hoặc u lymphô tế bào vỏ). Những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ và phải làm các xét nghiệm thích hợp. Nên điều trị thuốc đầy đủ cho những bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng của hiện tượng ly giải nhanh khối u. Sau khi đã điều trị và thuyên giảm hoàn toàn các triệu chứng cơ năng và thực thể, điều trị MabThera IV sau đó được tiến hành cùng với liệu pháp dự phòng hội chứng ly giải khối u ở một số ít trường hợp.

Tim mạch

Do hạ huyết áp có thể xảy ra trong khi truyền MabThera, nên cân nhắc ngưng các thuốc chống tăng huyết áp 12 giờ trước và trong quá trình dùng MabThera IV/SC. Đau thắt ngực hoặc loạn nhịp tim, như là cuồng và rung nhĩ đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị với MabThera IV/SC. Vì vậy nên theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch.

Xét nghiệm máu

Mặc dầu MabThera đơn trị liệu không gây ức chế tủy, nên thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân có lượng bạch cầu trung tính <1,5×109/L và/hoặc lượng tiểu cầu <75×109/L, vì những kinh nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân này còn hạn chế. MabThera IV cũng được dùng ở những bệnh nhân đang ghép tủy tự thân và trong các nhóm nguy cơ khác có thể có chức năng tủy giảm mà không gây độc tính lên tủy.

Xét nghiệm định kỳ công thức máu đầy đủ nên được cân nhắc, bao gồm lượng tiểu cầu, trong quá trình đơn trị với MabThera. Khi MabThera được dùng phối hợp với phác đồ CHOP hoặc CVP, nên tiến hành kiểm tra công thức máu đầy đủ định kỳ theo thường qui.

Nhiễm trùng

Không nên sử dụng MabThera ở bệnh nhân đang bị nhiễm trùng nặng.

Nhiễm viêm gan B

Các trường hợp tái kích hoạt viêm gan B, bao gồm các báo cáo về viêm gan tối cấp, có khi gây tử vong, đã được ghi nhận trên những bệnh nhân dùng rituximab, mặc dầu đa số những bệnh nhân này cũng đã dùng hóa trị liệu độc tế bào. Những báo cáo này bị nhiễu bởi tình trạng bệnh đang có và hóa trị liệu độc tế bào.

Việc sàng lọc virus viêm gan B (HBV) nên được thực hiện ở tất cả các bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị với MabThera theo hướng dẫn. Tối thiểu nên làm xét nghiệm về tình trạng HBsAg và HBcAb. Có thể bổ sung các xét nghiệm khác phù hợp theo hướng dẫn của địa phương. Bệnh nhân viêm gan B không nên điều trị bằng MabThera. Bệnh nhân có huyết thanh HBV dương tính nên được tham vấn bởi các chuyên gia về bệnh gan trước khi bắt đầu điều trị đồng thời nên được theo dõi và kiểm soát theo các tiêu chuẩn y tế tại cơ sở điều trị để ngăn ngừa viêm gan B tái hoạt động.

Bệnh não đa ổ tiến triển (PML)

Một vài trường hợp bệnh não đa ổ tiến triển đã được báo cáo sau khi thuốc lưu hành trên thị trường trong điều trị u lymphô không Hodgkin và CLL với MabThera (xem phần Kinh nghiệm sau khi lưu hành trên thị trường). Phần lớn số bệnh nhân trên được điều trị MabThera trong phác đồ kết hợp với hóa trị liệu hoặc như một phần của ghép tế bào gốc tạo máu. Khi điều trị các trường hợp u lymphô không Hodgkin, hoặc CLL các thầy thuốc cần phải nghĩ tới khả năng bệnh não đa ổ tiến triển trong chẩn đoán phân biệt trên các bệnh nhân có triệu chứng thần kinh và nên tham khảo ý kiến của bác sĩ thần kinh khi có chỉ định trên lâm sàng.

Phản ứng trên da

Các phản ứng nghiệm trọng trên da như là độc hoại tử trên lớp biểu bì và hội chứng Stevens-Johnson, một số gây tử vong, đã từng được báo cáo (xem phần Tác dụng ngoại ý, sau khi lưu hành). Trong trường hợp gặp các biến cố như vậy, với nguyên nhân gây ra là do MabThera nên dừng điều trị vĩnh viễn.

Tiêm chủng

Chưa có nghiên cứu về sự an toàn khi tiêm chủng vắc xin virus sống sau khi điều trị bằng MabThera IV/SC và vắc xin virus sống không được khuyên dùng.

Bệnh nhân điều trị với MabThera nên sử dụng vắc xin không phải là vi sinh sống. Tuy nhiên, tỉ lệ đáp ứng đối với loại vắc xin này có thể bị giảm. Trong một nghiên cứu không ngẫu nhiên, các bệnh nhân u lymphô không Hodgkin có độ ác tính thấp bị tái phát sử dụng đơn trị liệu MabThera IV được so sánh với nhóm chứng khỏe mạnh không điều trị có tỉ lệ đáp ứng thấp hơn với vắc xin kháng nguyên uốn ván nhắc lại (16% so với 81%) và tân kháng nguyên Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% so với 76% khi đánh giá để phát hiện tăng hiệu giá kháng thể lên gấp 2 lần).

Hiệu giá kháng thể trung bình trước điều trị với nhiều loại kháng nguyên (Streptococcus pneumoniae, cúm A, quai bị, rubella, thủy đậu) được duy trì trong ít nhất 6 tháng sau khi điều trị với MabThera IV.

Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA), U hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA)

Hiệu quả và an toàn của MabThera IV khi điều trị các bệnh tự miễn khác ngoài viêm khớp dạng thấp, u hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) và viêm đa vi mạch không được xác nhận.

Các phản ứng do truyền thuốc

MabThera IV có thể gây các phản ứng do truyền thuốc, có thể có liên quan tới sự phóng thích các cytokine và/hoặc các chất trung gian hóa học khác. Các thuốc giảm đau/thuốc kháng sốt và các thuốc kháng histamin nên luôn được sử dụng trước khi tiêm truyền MabThera IV).

Đối với các bệnh nhân VKDT, việc sử dụng trước glucocorticoid cũng nên được dùng trước mỗi lần truyền MabThera IV, để giảm tần suất và mức độ nặng của các phản ứng liên quan đến tiêm truyền (xem phần Liều lượng và Cách dùng và phần Tác dụng ngoại ý).

Đối với các bệnh nhân VKDT, đa số các biến cố liên quan đến việc tiêm truyền đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng có độ nặng là từ nhẹ đến trung bình. Các phản ứng nghiêm trọng liên quan đến tiêm truyền dẫn đến tử vong đã được báo cáo sau khi sản phẩm lưu hành (xem phần Tác dụng ngoại ý, sau khi lưu hành). Theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân có sẵn bệnh lý tim mạch và đối với những bệnh nhân đã bị các phản ứng bất lợi về mặt tim phổi trước đó.

Các hội chứng phổ biến nhất là đau đầu, ngứa, kích thích cuống họng, đỏ bừng mặt, phát ban, nổi mề đay, tăng huyết áp, và sốt. Nhìn chung, tỷ lệ bệnh nhân bị phản ứng do tiêm truyền thường xảy ra ở lần truyền đầu hơn là lần truyền thứ hai trong mọi đợt điều trị. Liều truyền MabThera IV tiếp theo được dung nạp tốt hơn lần truyền thứ nhất. Khoảng dưới 1% số bệnh nhân bị phản ứng do tiêm truyền nghiêm trọng với đa số các trường hợp được báo cáo trong lần truyền thứ nhất của chu kỳ thứ nhất (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Các phản ứng được ghi nhận thường có thể hồi phục khi giảm tốc độ truyền hoặc ngừng truyền MabThera IV và dùng thuốc hạ sốt, thuốc kháng histamine, và đôi khi dùng oxy, dung dịch muối đẳng trương truyền tĩnh mạch hoặc các thuốc giãn phế quản, và glucocorticoid nếu cần.

Dựa trên các phản ứng nghiêm trọng liên quan tiêm truyền và các can thiệp cần thực hiện, việc tạm dừng MabThera IV tạm thời hay mãi mãi cần được cân nhắc.

Trong phần lớn các trường hợp, việc truyền có thể bắt đầu lại với tốc độ giảm 50% (ví dụ từ 100 mg/giờ xuống còn 50 mg/giờ) khi các triệu chứng hết hoàn toàn.

Phản ứng quá mẫn/sốc phản vệ

Các phản ứng phản vệ và các dạng quá mẫn khác được ghi nhận sau khi dùng protein đường tĩnh mạch cho bệnh nhân. Các thuốc để điều trị các phản ứng quá mẫn, ví dụ epinephrine, các thuốc kháng histamine và glucocorticoid, nên có sẵn để sử dụng ngay lập tức trong trường hợp có phản ứng dị ứng trong quá trình dùng MabThera IV.

Hệ tim mạch

Do hạ huyết áp có thể xảy ra trong quá trình truyền MabThera IV, nên cân nhắc ngưng các thuốc điều trị cao huyết áp 12 giờ trước khi truyền MabThera IV.

Đau thắt ngực, hoặc loạn nhịp tim như là suy tim có cuồng hoặc rung nhĩ hoặc nhồi máu cơ tim đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị với MabThera IV. Vì vậy những bệnh nhân có tiền sử bị bệnh tim cần phải được theo dõi chặt chẽ (xem phần Phản ứng liên quan đến tiêm truyền phía trên).

Nhiễm trùng

Dựa vào cơ chế tác dụng của MabThera IV và y văn cho rằng các tế bào B đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì đáp ứng miễn dịch bình thường, bệnh nhân có thể có nguy cơ cao bị nhiễm trùng sau khi điều trị MabThera IV. Không nên dùng MabThera IV cho những bệnh nhân đang bị nhiễm trùng hoặc những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch nghiêm trọng (ví dụ trong trường hợp giảm gammaglobulin máu hoặc hàm lượng CD4 hoặc CD8 rất thấp). Các bác sĩ nên thận trọng khi dùng MabThera IV ở những bệnh nhân có tiền sử nhiễm trùng tái đi tái lại hoặc mãn tính hoặc tình trạng bệnh lý có sẵn có thể làm cho bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Bệnh nhân bị nhiễm trùng sau khi điều trị MabThera IV nên được đánh giá một cách nhanh chóng và được điều trị thích hợp.

Viêm gan siêu vi B

Những tình huống bị tái hoạt hóa viêm gan siêu vi B gây tử vong đã được báo cáo ở bệnh nhân VKDT sử dụng MabThera IV.

Việc sàng lọc virus viêm gan B (HBV) nên được thực hiện ở tất cả các bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị với MabThera IV theo hướng dẫn. Bệnh nhân viêm gan B không nên điều trị bằng MabThera IV. Bệnh nhân có huyết thanh HBV dương tính nên được tham vấn bởi các chuyên gia về bệnh gan trước khi bắt đầu điều trị, đồng thời nên được theo dõi và kiểm soát theo các tiêu chuẩn y tế tại cơ sở điều trị để ngăn ngừa viêm gan B tái hoạt động.

Phản ứng trên da

Các phản ứng nghiêm trọng trên da như nhiễm độc hoại tử biểu bì và hội chứng Stevens-Johnson, một số gây tử vong, đã được báo cáo (vui lòng xem phần Tác dụng ngoại ý, Sau khi lưu hành). Trong trường hợp gặp các biến cố như vậy, với nguyên nhân nghi ngờ là do MabThera IV gây ra, nên dừng điều trị vĩnh viễn.

Bệnh não đa ổ tiến triển

Một vài trường hợp tử vong do bệnh não đa ổ tiến triển đã được ghi nhận khi sử dụng MabThera IV trong điều trị các bệnh tự miễn bao gồm cả VKDT. Một vài trường hợp, chứ không phải tất cả các ca được báo cáo, có các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn mắc bệnh PML, bao gồm cả các bệnh mắc từ trước, sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch trong thời gian kéo dài hoặc hóa trị liệu kéo dài. Bệnh não đa ổ tiến triển cũng gặp trên các bệnh nhân mắc bệnh tự miễn mà không điều trị với MabThera IV. Khi điều trị các trường hợp bệnh tự miễn, các thầy thuốc cần phải nghĩ tới khả năng bệnh não đa ổ tiến triển trong chẩn đoán phân biệt trên các bệnh nhân có triệu chứng thần kinh và nên tham khảo ý kiến của bác sĩ thần kinh khi có chỉ định trên lâm sàng.

Tiêm chủng

Chưa có nghiên cứu về sự an toàn khi tiêm chủng vắc xin virus sống sau khi điều trị bằng MabThera IV. Vắc xin virus sống không được khuyên dùng khi sử dụng MabThera IV hay khi có sự tiêu diệt của các tế bào B ngoại biên. Bệnh nhân điều trị với MabThera IV có thể sử dụng vắc xin không có nguồn gốc là virus sống. Tuy nhiên, tỉ lệ đáp ứng đối với loại vắc xin này có thể bị giảm.

Đối với bệnh nhân VKDT, bác sĩ nên đánh giá lại tình trạng tiêm ngừa của bệnh nhân và tuân theo các hướng dẫn hiện tại về tiêm ngừa trước khi điều trị với MabThera IV. Việc tiêm chủng nên được hoàn tất ít nhất 4 tuần trước khi dùng liều thứ nhất MabThera IV.

Trong một nghiên cứu không ngẫu nhiên, các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sử dụng MabThera IV và Methotrexate có tỉ lệ đáp ứng tương tự với kháng nguyên uốn ván nhắc lại (39% so với 42%), giảm tỉ lệ đáp ứng đối với vắc xin polysaccharide phế cầu (43% so với 82% đối với ít nhất 2 dạng típ huyết thanh kháng thể phế cầu) và kháng nguyên Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (34% so với 80%) khi sử dụng ít nhất 6 tháng sau khi dùng MabThera IV so với bệnh nhân chỉ sử dụng methotrexate. Nếu như cần sử dụng vắc xin có nguồn gốc không phải là virus sống trong khi đang dùng MabThera IV, nên hoàn tất tiêm chủng ít nhất 4 tuần trước khi bắt đầu liệu trình MabThera IV tiếp theo.

Trong toàn bộ kinh nghiệm sử dụng MabThera IV điều trị lặp lại sau hơn một năm trên bệnh nhân VKDT, tỉ lệ bệnh nhân có hiệu giá kháng thể dương tính chống lại S. pneumoniae, cúm, sởi, rubella, thủy đậu và độc tính uốn ván nói chung không thay đổi so với ban đầu.

Bệnh nhân chưa điều trị với Metrotrexat (MTX)

Không khuyến khích sử dụng MabThera đối với bệnh nhân chưa điều trị với MTX trừ khi không phải cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ của điều trị.

Giảm bạch cầu muộn

Đo bạch cầu trung tính trong máu trước mỗi liệu trình điều trị bằng MabThera và đo thường xuyên đến 6 tháng sau khi dừng điều trị và khi có dấu hiệu hoặc triệu chứng nhiễm trùng (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Phản ứng trên da

Các phản ứng nghiêm trọng trên da như nhiễm độc hoại tử biểu bì và hội chứng Stevens-Johnson, một số gây tử vong, đã được báo cáo (vui lòng xem phần Tác dụng ngoại ý, Sau khi lưu hành). Trong trường hợp gặp các biến cố như vậy, với nguyên nhân gây ra là do MabThera IV, nên dừng điều trị vĩnh viễn.

Dùng đồng thời hoặc chuyển tiếp điều trị với các thuốc DMARD khác trong viêm khớp dạng thấp

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời MabThera IV và các liệu pháp chống thấp khớp khác ngoài các liệu pháp đã được ghi rõ trong chỉ định và liều lượng của viêm khớp dạng thấp.

Có ít dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng để đánh giá đầy đủ sự an toàn của việc chuyển tiếp điều trị các thuốc DMARD khác (bao gồm cả các chất ức chế TNF và các thuốc sinh học khác) sau khi dùng MabThera IV (xem phần Tương tác). Các dữ liệu có sẵn chỉ ra rằng tỷ lệ nhiễm trùng có liên quan đến lâm sàng không thay đổi khi dùng các liệu pháp như vậy ở bệnh nhân đã dùng MabThera IV trước đó, tuy nhiên, bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu nhiễm trùng nếu sử dụng các thuốc sinh học và/hoặc các thuốc DMARD sau khi điều trị với MabThera IV.

Bệnh lý ác tính

Thuốc điều hòa miễn dịch có thể làm tăng nguy cơ bệnh lý ác tính. Dựa trên kinh nghiệm còn hạn chế với MabThera IV ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (xem phần Tác dụng ngoại ý), các dữ liệu hiện tại dường như không cho thấy bất kỳ nguy cơ nào làm tăng bệnh lý ác tính. Tuy nhiên, không thể loại trừ nguy cơ phát triển các khối u rắn tại thời điểm này.

Việc dùng trên bệnh nhi

Tính an toàn và hiệu quả của MabThera trên bệnh nhi chưa được thiết lập. Việc giảm gamma globulin huyết được quan sát trên bệnh nhi được điều trị với MabThera trong một số trường hợp là nặng và cần điều trị thay thế với globulin miễn dịch lâu dài. Hiệu quả suy giảm tế bào B lâu dài ở bệnh nhi chưa được biết đến.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Chưa có nghiên cứu nào được tiến hành về tác động của MabThera lên khả năng lái xe và vận hành máy móc mặc dầu hoạt tính dược lý và các tác dụng ngoại ý được ghi nhận cho đến nay không chỉ ra tác động nào giống như vậy.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: C

US FDA pregnancy category: C

Thời kỳ mang thai:

Dạng truyền tĩnh mạch/ dạng tiêm dưới da

Các globulin miễn dịch IgG qua được hàng rào nhau thai.

Các nghiên cứu về độc tính trên sự phát triển đã được tiến hành ở khỉ cynomolgus không cho thấy bằng chứng gây độc phôi trong tử cung. Những con thú mới sinh từ những con mẹ đã dùng MabThera được ghi nhận bị tiêu tế bào B trong giai đoạn sau sinh.

Số lượng tế bào B ở trẻ sơ sinh sau khi người mẹ dùng MabThera chưa được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng. Không có các dữ liệu đầy đủ và có so sánh chặt chẽ từ các nghiên cứu ở những phụ nữ có thai. Tuy nhiên giảm tế bào B và giảm lymphô bào thoáng qua đã được ghi nhận trên vài trẻ mới sinh từ những bà mẹ có sử dụng MabThera trong quá trình mang thai.

Vì những lý do này không nên dùng MabThera cho phụ nữ có thai trừ khi những lợi ích mang lại nhiều hơn hẳn nguy cơ tiềm tàng.

Phụ nữ ở lứa tuổi sinh đẻ nên sử dụng các biện pháp tránh thai hữu hiệu trong suốt quá trình điều trị và cho đến 12 tháng sau khi điều trị với MabThera.

Dạng tiêm dưới da

Dạng SC chứa hyaluronidase người (rHuPH20) tái tổ hợp. Các nghiên cứu dược động học và độc tính học trên động vật đã chứng minh sự giảm cân nặng thai nhi và tăng sự tái hấp thu sau khi tiêm rHuPH20, với nồng độ trong cơ thể người mẹ tương đương với nồng độ mà sau khi tiêm nhầm bolus tĩnh mạch 1 liều MabThera SC, dựa trên các giả định thận trọng nhất có thể (xem mục An toàn tiền lâm sàng, tiêm dưới da).

Để giảm nguy cơ tiềm ẩn tăng thêm của nhiễm độc bào thai do tiếp xúc với rHuPH20, bệnh nhân có thai trong khi điều trị MabThera SC nên ngừng điều trị với dạng SC.

Thời kỳ cho con bú:

Người ta cũng chưa biết rằng liệu rituximab có được tiết qua sữa mẹ không. Tuy nhiên vì IgG của mẹ có trong sữa, không nên dùng MabThera cho người mẹ đang cho bú.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Các thử nghiệm lâm sàng

Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng trong ung thư huyết học

Dạng tiêm truyền tĩnh mạch

Tần suất các tác dụng phụ được báo cáo khi sử dụng MabThera đơn trị hay phối hợp hóa trị được tóm tắt trong bảng dưới đây dựa vào số liệu từ các thử nghiệm lâm sàng. Các tác dụng phụ này xảy ra trong các nghiên cứu một nhóm hay xảy ra với tần suất khác biệt ít nhất 2% so với nhóm chứng trong ít nhất một trong những nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên chính. Các tác dụng phụ được thêm vào hạng mục thích hợp trong bảng dưới đây theo tỉ lệ cao nhất trong bất kỳ nghiên cứu lâm sàng chính nào. Các tác dụng phụ cũng được liệt kê theo thứ tự giảm dần về mức độ trầm trọng. Tần suất xảy ra tác dụng phụ được định nghĩa như sau: rất hay gặp (≥1/10), hay gặp (≥1/100 đến <1/10) và ít gặp (≥1/1000 đến <1/100).

Đơn trị liệu MabThera IV/ điều trị duy trì

Số liệu về tác dụng ngoại ý trong bảng 15 dựa trên các nghiên cứu lâm sàng một nhóm bao gồm 356 bệnh nhân u lymphô thể nang có độ ác tính thấp được điều trị với MabThera IV đơn trị hàng tuần dành cho điều trị hay tái điều trị với bệnh nhân u lymphô không Hodgkin (xem phần Dược lực học – Các nghiên cứu lâm sàng/ Hiệu quả để biết thêm chi tiết). Bảng này cũng có những tác dụng ngoại ý dựa trên số liệu từ 671 bệnh nhân bị u lymphô thể nang sử dụng MabThera điều trị duy trì đến 2 năm tiếp theo đáp ứng với điều trị dẫn đầu với phác đồ CHOP hay R-CHOP, R-CVP hay R-FCM (xem phần Dược lực học – Các nghiên cứu lâm sàng/ Hiệu quả). Các tác dụng ngoại ý được báo cáo cho tới 12 tháng sau khi điều trị đơn trị và 1 tháng sau khi điều trị duy trì MabThera.

– xem Bảng 15.

Image from Drug Label Content

MabThera trong kết hợp với hóa trị liệu trong điều trị u lymphô không Hodgkin và bệnh bạch cầu lymphô mạn tính

Những tác dụng ngoại ý nêu trong bảng 16 dựa trên dữ liệu trong nhóm có sử dụng MabThera từ các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng sử dụng đơn trị liệu hay điều trị duy trì MabThera và/hoặc những tác dụng ngoại ý xuất hiện với tỷ lệ cao hơn trong các nhóm: 202 bệnh nhân u lymphô tế bào B lớn lan toả điều trị với phác đồ R- CHOP; 234 và 162 bệnh nhân u lymphô thể nang điều trị với R-CHOP hoặc R-CVP (tương ứng); 397 bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphô mạn tính chưa điều trị trước đó và 274 bệnh nhân tái phát/điều trị dai dẳng, sử dụng rituximab phối hợp với fludarabine và cyclophosphamide (R-FC) (xem phần Dược lực học – Các nghiên cứu lâm sàng/ Hiệu quả để biết thêm chi tiết).

– xem Bảng 16.

Image from Drug Label Content

Một số các tác dụng phụ khác cũng được ghi nhận dù với tỷ lệ tương đương (khác biệt < 2% giữa 2 nhóm) hoặc tỷ lệ của nhóm MabThera thấp hơn so vói nhóm đối chứng như: độc tính huyết học, nhiễm trùng do giảm bạch cầu trung tính, nhiễm trùng đường tiểu, shock nhiễm khuẩn, nhiễm trùng phổi bội nhiễm, nhiễm trùng cơ quan ghép, nhiễm trùng huyết do tụ cầu, nhiễm trùng phổi, chảy nước mũi, phù phổi, suy tim, rối loạn cảm giác, huyết khối tĩnh mạch, viêm niêm mạc không đặc hiệu, bệnh giống cúm, phù chi dưới, phân suất tống máu bất thường, sốt, sức khoẻ toàn thân giảm, té ngã, suy đa tạng, huyết khối tĩnh mạch sâu ở chi, cấy máu dương tính, đái tháo đường khó kiểm soát.

Đặc tính an toàn của MabThera khi phối hợp với hóa trị liệu (MCP, CHVP-IFN) tương tự như đặc tính an toàn của MabThera và CVP, CHOP hay FC với dân số tương đương.

Dạng tiêm dưới da

Các phản ứng da tại chỗ, bao gồm các phản ứng do tiêm, rất thường gặp (≥1/10) ở những bệnh nhân điều trị MabThera SC. Trong nghiên cứu pha 3 SABRINA (BO22334), các phản ứng da tại chỗ được ghi nhận lên đến 23% số bệnh nhân sử dụng MabThera SC. Các phản ứng da tại chỗ thường gặp nhất ở nhóm MabThera SC là ban đỏ tại chỗ tiêm (13%), đau tại chỗ tiêm (7%), và sưng phù chỗ tiêm (4%). Các phản ứng tương tự cũng đã được ghi nhận lên đến 42% số bệnh nhân ở nhóm MabThera SC trong nghiên cứu SAWYER (BO25341). Các phản ứng da tại chỗ thường gặp nhất ở nhóm MabThera SC là ban đỏ tại chỗ tiêm (26%), đau tại chỗ tiêm (16%), và sưng phù chỗ tiêm (5%). Các tác dụng ngoại ý ghi nhận khi tiêm dưới da ở mức độ nhẹ đến trung bình, trừ một bệnh nhân trong nghiên cứu SABRINA bị phản ứng da tại chỗ tiêm mức độ 3 (phát ban tại chỗ tiêm) và 2 bệnh nhân trong nghiên cứu SAWYER bị phản ứng da tại chỗ tiêm mức độ 3 (ban đỏ tại chỗ tiêm, đau tại chỗ tiêm, và sưng phù chỗ tiêm). Các phản ứng da tại chỗ ở bất kỳ mức độ nào trong nhóm MabThera SC đều thường gặp nhất trong chu kỳ dùng SC đầu tiên (chu kỳ 2), sau đó là chu kỳ thứ 2 và giảm dần tần suất ở các chu kỳ tiếp theo.

Nhìn chung, tác dụng không mong muốn thường gặp nhất được báo cáo trong nghiên cứu BO22334 là giảm bạch cầu trung tính (32%), buồn nôn (31%), táo bón (25%), ho (23%) và mệt mỏi (20%). Hệ cơ quan thường xảy ra tác dụng không mong muốn nhất là nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng (67%).

Các tác dụng không mong muốn thường gặp phân loại theo hệ cơ quan như sau:

Rối loạn hệ tiêu hóa: buồn nôn (31%), táo bón (25%), tiêu chảy (18%), đau bụng (14%), và nôn (14%).

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: nhiễm trùng hô hấp trên (15%), nhiễm trùng đường niệu (8%), viêm mũi hầu họng (10%), và viêm phổi (11%).

Các rối loạn toàn thân và phản ứng tại chỗ tiêm: mệt mỏi (20%), suy nhược (17%), sốt cao (15%) và đỏ tại chỗ tiêm (13%).

Các tác dụng không mong muốn thường gặp khác xảy ra với tỉ lệ ≥10% phân loại theo hệ cơ quan là:

Rối loạn hệ máu và bạch huyết: thiếu máu (15%).

Rối loạn hệ thần kinh: mất ngủ (16%), nhức đầu (13%) và thần kinh ngoại vi (12%).

Rối loạn hệ da và mô dưới da: rụng tóc (14%), ngứa (10%) và phát ban (10%).

Rối loạn cơ xương và mô liên kết: đau khớp (13%), đau xương (10%) và đau đầu chi (10%).

Rối loạn hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất: ho (23%) và khó thở (11%).

Dữ liệu an toàn khác của MabThera SC giống với dạng IV. Không ghi nhận trường hợp phản ứng phản vệ hoặc phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, hội chứng ly giải cytokine hoặc hội chứng ly giải khối u đã được quan sát thấy sau khi tiêm dưới da trong chương trình phát triển dạng tiêm dưới da.

Các thông tin về các tác dụng ngoại ý trầm trọng và chọn lọc

Các phản ứng có liên quan đến tiêm truyền

Điều trị đơn trị liệu 4 tuần:

Các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý của các phản ứng liên quan tiêm truyền được báo cáo trong hơn 50% bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng và được thấy nhiều trong lần truyền đầu tiên. Hạ huyết áp, sốt, ớn lạnh, rét run, nổi mề đay, co thắt phế quản, cảm giác sưng ở lưỡi hay họng (phù mạch), buồn nôn, mệt mỏi, đau đầu, ngứa, khó thở, viêm mũi, nôn, đỏ bừng mặt, và đau tại nơi có bướu xảy ra trong quá trình truyền MabThera IV có thể là những phản ứng liên quan tiêm truyền thuốc. Một số đặc điểm của hội chứng ly giải khối u cũng đã dược quan sát thấy.

Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lymphô không Hodgkin; R-CHOP trong u lymphô tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lymphô mạn tính)

Các phản ứng nặng có liên quan đến truyền xảy ra lên đến 12% bệnh nhân ở liệu trình điều trị rituximab kết hợp với hóa trị chu kỳ đầu tiên. Tỉ lệ các phản ứng có liên quan đến truyền giảm xuống còn dưới 1% ở lần truyền thứ 8. Ngoài ra, còn có các tác dụng ngoại ý khác như khó tiêu, phát ban, tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, hội chứng ly giải khối u. Các phản ứng được ghi nhận trong các trường hợp riêng lẻ khi sử dụng rituximab kết hợp hóa trị là thiếu máu cơ tim, rung nhĩ, phù phổi và giảm tiểu cầu cấp tính có hồi phục.

Dạng tiêm dưới da

Nguy cơ mắc các phản ứng cấp tính liên quan với MabThera dạng tiêm dưới da được đánh giá trong 3 nghiên cứu.

Trong nghiên cứu SparkThera (BP22333), không có phản ứng nào nghiêm trọng liên quan đến tiêm được báo cáo.

Trong nghiên cứu SABRINA (BO2234), các phản ứng nghiêm trọng do tiêm (mức độ ≥3) được ghi nhận ở 2 bệnh nhân (2%) điều trị MabThera SC, gồm nổi mẩn ngứa độ 3 tại nơi tiêm và khô miệng. Trong nghiên cứu SAWYER (BO25341), một số phản ứng nghiêm trọng liên quan đến tiêm được báo cáo (mức độ ≥3) ở 4 bệnh nhân (5%) dùng MabThera SC. Những phản ứng này là giảm tiểu cầu mức độ 4 và lo âu mức độ 3, đỏ tại chỗ tiêm và nổi mày đay.

Liệu pháp phối hợp với tốc độ truyền 90 phút (R-CVP trong NHL thể nang; R-CHOP trong DLBCL)

Trong một nghiên cứu để xác định sự an toàn của tốc độ truyền rituximab 90 phút ở những bệnh nhân dung nạp tốt liều đầu tiên khi truyền rituximab chuẩn (U4391g), tỷ lệ của phản ứng liên quan đến tiêm truyền độ 3 và 4 trong ngày và/hoặc sau ngày rituximab truyền 90 phút ở Chu kỳ 2 trên 363 bệnh nhân được đánh giá là 1,1% (95% CI [0,3%, 2,8%]). Tỷ lệ của phản ứng liên quan đến tiêm truyền độ 3 và 4 tại bất kỳ chu kỳ nào (chu kỳ 2 đến 8) với tốc độ truyền 90 phút là 2,8% (95% CI [1,3%, 5,0%]). Phản ứng cấp tính của việc tiêm truyền 90 phút gây tử vong không được ghi nhận (xem phần Dược lực học – Lâm sàng/ Hiệu quả nghiên cứu).

Nhiễm trùng

Đơn trị liệu 4 tuần

MabThera IV gây tiêu tế bào B ở 70% đến 80% số bệnh nhân, nhưng kết hợp với giảm globulin miễn dịch huyết thanh chỉ ở một số ít bệnh nhân. Vi khuẩn, siêu vi, nấm và các nhiễm khuẩn không rõ nguyên nhân, dù nguyên nhân là gì, xuất hiện ở 30,3% trong số 356 bệnh nhân. Các biến cố nhiễm trùng nặng (mức độ 3 hay 4), bao gồm nhiễm trùng huyết xuất hiện ở khoảng 3,9% số bệnh nhân.

Điều trị duy trì (u lymphô không Hodgkin) cho tới 2 năm

Tần suất nhiễm trùng nhìn chung, bao gồm mức độ nhiễm trùng 3 và 4 được quan sát trong suốt quá trình điều trị MabThera IV. Không có việc tích lũy độc tố về các bệnh nhiễm trùng được báo cáo trong quá trình duy trì 2 năm.

Dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng bao gồm các trường hợp tử vong do PML trên các bệnh nhân với u lymphô không Hodgkin xuất hiện sau quá trình bệnh tiến triển và tái điều trị (xem mục Cảnh báo).

Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lymphô không Hodgkin; R-CHOP trong u lymphô tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lymphô mạn tính)

Không có sự gia tăng tần suất của việc nhiễm trùng được quan sát thấy.

Nhiễm trùng thường gặp là nhiễm trùng hô hấp trên được ghi nhận ở 12,3% sử dụng R-CVP và 16,4% bệnh nhân sử dụng CVP. Nhiễm trùng nghiêm trọng được báo cáo trên 4,3% số bệnh nhân được điều trị với R-CVP và 4,4% trên bệnh nhân điều trị với CVP. Không có nhiễm trùng đe dọa mạng sống được ghi nhận trong quá trình nghiên cứu.

Trong nghiên cứu sử dụng R-CHOP, tỉ lệ nhiễm trùng độ 2 đến 4 toàn bộ là 45,5% ở nhóm sử dụng R-CHOP và 42,3% ở nhóm sử dụng CHOP. Nhiễm nấm độ 2 đến 4 thường xảy ra ở nhóm sử dụng R-CHOP (4,5% so với 2,6% nhóm sử dụng CHOP); sự khác biệt này là do tỉ lệ cao của nhiễm Candida tại chỗ trong suốt quá trình điều trị. Tỉ lệ nhiễm Herpes zoster độ 2 đến 4, bao gồm Herpes zoster mắt, cao hơn ở nhóm sử dụng R-CHOP (4,5%) so với nhóm sử dụng CHOP (1,5%). Tỉ lệ nhiễm trùng độ 2 đến 4 và/hoặc sốt giảm bạch cầu là 55,4% ở nhóm sử dụng R-CHOP và 51,5% ở nhóm sử dụng CHOP.

Đối với bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphô mạn tính, tỉ lệ viêm gan B độ 3 và 4 (nguyên phát hay tái kích hoạt) là 2% ở nhóm nhóm R-FC so với 0% ở nhóm FC.

Các biến cố huyết học

Đơn trị liệu 4 tuần

Giảm bạch cầu trung tính nặng được ghi nhận ở 4,2% số bệnh nhân, và thiếu máu nặng được ghi nhận ở 1,1% số bệnh nhân và giảm tiểu cầu nặng (độ 3 và 4) được ghi nhận ở 1,7% số bệnh nhân.

Điều trị duy trì (u lymphô không Hodgkin) cho tới 2 năm

Tỉ lệ giảm bạch cầu độ 3 và 4 cao hơn ở nhóm MabThera (nhóm quan sát 2% so với nhóm MabThera IV 5%) và tương tự đối với giảm bạch cầu trung tính (nhóm quan sát 4% so với nhóm MabThera IV 10%). Tỉ lệ giảm tiểu cầu độ 3 và 4 thấp (nhóm quan sát 1% so với nhóm MabThera IV <1%).

Xấp xỉ một nửa số bệnh nhân có dữ liệu về việc hồi phục tế bào B sau khi kết thúc việc điều trị tấn công với MabThera IV, cần khoảng 12 tháng hoặc hơn để mức tế bào B quay trở lại giá trị bình thường.

Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lymphô không Hodgkin; R-CHOP trong u lymphô tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lymphô mạn tính)

Trong quá trình điều trị trong các nghiên cứu mà MabThera được dùng kết hợp với hóa trị liệu, mức độ giảm bạch cầu độ 3 và 4 (R-CHOP 88% so với CHOP 79%, R-FC 23% so với FC 12%) và giảm bạch cầu hạt (R- CVP 24% so với CVP 14%; R-CHOP 97% so với CHOP 88%, R-FC 30% so với FC 19% trên bệnh nhân CLL trước đây không được điều trị), thường được báo cáo với tần số cao hơn khi so sánh với hóa trị đơn thuần. Tuy nhiên, tỷ lệ giảm bạch cầu hạt cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng MabThera IV và hóa trị liệu đã không tương ứng với tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm trùng cao hơn ở nhóm bệnh nhân được điều trị với MabThera so với nhóm chỉ được điều trị bằng hóa chất. Những nghiên cứu trước đây ở nhóm bệnh nhân CLL chưa điều trị và tái phát/điều trị dai dẳng đã cho thấy trong một số trường hợp giảm bạch cầu hạt bị kéo dài hoặc khởi phát muộn sau khi điều trị với MabThera IV cộng FC.

Thiếu máu và giảm tiểu cầu nặng (độ 3/4)

Không có sự khác biệt rõ rệt giữa các nhóm điều trị.

Trong nghiên cứu điều trị CLL bước 1, tình trạng thiếu máu độ 3 và 4 đã được báo cáo ở 4% bệnh nhân được điều trị bằng R-FC so với 7% số bệnh nhân FC, và mức độ giảm tiểu cầu độ 3 và 4 đã được báo cáo ở 7% bệnh nhân trong nhóm R-FC so với 10% bệnh nhân ở nhóm FC. Trong nghiên cứu CLL tái phát/điều trị dai dẳng, các tác dụng phụ thiếu máu độ 3 và 4 đã được báo cáo trong 12% bệnh nhân được điều trị bằng R-FC so với 13% số bệnh nhân điều trị bằng FC và mức độ giảm tiểu cầu độ 3 và 4 đã được báo cáo trên 11% số bệnh nhân trong nhóm R-FC so với 9% số bệnh nhân trong nhóm FC.

Các biến cố tim mạch

Đơn trị liệu 4 tuần

Các biến cố tim mạch được ghi nhận ở 18,8% số bệnh nhân trong quá trình điều trị. Các phản ứng được ghi nhận thường xuyên nhất là hạ huyết áp và tăng huyết áp. Các trường hợp rối loạn nhịp tim mức độ 3 và 4 (bao gồm nhịp nhanh thất và nhịp nhanh trên thất) và cơn đau thắt ngực trong suốt quá trình truyền MabThera đã được báo cáo.

Điều trị duy trì (u lymphô không Hodgkin) cho tới 2 năm

Tỉ lệ biến cố tim mạch độ 3 và 4 tương đương giữa các nhóm điều trị. Biến cố tim mạch được ghi nhận như là tác dụng ngoại ý nghiêm trọng <1% nhóm quan sát và 3% nhóm MabThera: rung nhĩ (1%), nhồi máu cơ tim (1%), suy thất trái (<1%), thiếu máu cơ tim cục bộ (<1%).

Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lymphô không Hodgkin; R-CHOP trong u lymphô tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lymphô mạn tính)

Trong nghiên cứu sử dụng R-CHOP, tỉ lệ rối loạn nhịp tim độ 3-4, đặc biệt là rối loạn nhịp trên thất như nhịp tim nhanh và rung/cuồng nhĩ, cao hơn ở nhóm R-CHOP (6,9%) so với nhóm CHOP (1,5%). Tất cả những trường hợp rối lọan nhịp này xảy ra trong khi truyền MabThera IV hoặc liên quan đến những yếu tố thúc đẩy như sốt, nhiễm trùng, nhồi máu cơ tim hay các bệnh tim mạch và hô hấp có sẵn (xem phần Cảnh báo). Không có sự khác biệt giữa các nhóm điều trị R-CHOP và CHOP về tỉ lệ các biến cố tim mạch độ 3 và 4 bao gồm suy tim, bệnh cơ tim và các biểu hiện của bệnh mạch vành.

Ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphô mạn tính, tỉ lệ toàn bộ các biến cố tim mạch độ 3 và 4 thấp ở các nghiên cứu bước một (4% R-FC, 3% FC) và trong các nghiên cứu ở bệnh nhân tái phát/điều trị dai dẳng (4% R-FC so với 4% FC).

Nồng độ IgG

Điều trị duy trì (u lymphô không Hodgkin) cho tới 2 năm

Sau điều trị ban đầu, trung vị nồng độ IgG thấp hơn giới hạn thấp của nồng độ bình thường (< 7g/L) trong cả hai nhóm quan sát và nhóm MabThera IV. Trong nhóm quan sát, trung vị nồng độ IgG tăng lên sau đó cao hơn giới hạn thấp của nồng độ bình thường, nhưng duy trì hằng định trong suốt quá trình điều trị MabThera IV. Tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ IgG thấp hơn giới hạn thấp của nồng độ bình thường khoảng 60% trong nhóm MabThera IV duy trì suốt 2 năm điều trị, còn ở nhóm quan sát, tỉ lệ này là 36% sau 2 năm.

Các tác dụng ngoại ý thần kinh

Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lymphô không Hodgkin; R-CHOP trong u lymphô tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lymphô mạn tính)

Trong quá trình điều trị, 2% số bệnh nhân trong nhóm R-CHOP, tất cả đều có các yếu tố nguy cơ tim mạch, bị tai biến mạch máu não do huyết khối thuyên tắc trong liệu trình điều trị đầu tiên. Không có sự khác biệt giữa các nhóm điều trị về tỉ lệ các biến cố huyết khối thuyên tắc khác. Ngược lại, 1,5% số bệnh nhân tai biến mạch máu não trong nhóm CHOP xảy ra trong giai đoạn theo dõi.

Ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphô mạn tính, tỉ lệ các bệnh lý thần kinh độ 3 và 4 thấp ở các nghiên cứu điều trị bước một (4% R-FC so với 4% FC) và trong các nghiên cứu ở bệnh nhân tái phát/điều trị dai dẳng (3% R-FC so với 3% FC).

Các phân nhóm bệnh nhân khác

Đơn trị liệu 4 tuần

Bệnh nhân lớn tuổi (≥65 tuổi): Tỉ lệ bị bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4 là tương tự ở bệnh nhân lớn tuổi (≥65 tuổi) và bệnh nhân trẻ hơn (88,3% so với 92,0% cho bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và 16,0% so với 18,1% cho các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4).

Hóa trị kết hợp

Bệnh nhân lớn tuổi (≥65 tuổi): Tỉ lệ tác dụng ngoại ý độ 3 và 4 của hệ máu và hệ bạch huyết cao hơn ở bệnh nhân lớn tuổi (≥65 tuổi) so với bệnh nhân trẻ hơn ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphô mạn tính điều trị bước một hay tái phát/kháng trị.

Bướu lớn: Bệnh nhân có bướu lớn có tỉ lệ các phản ứng ngoại ý cao hơn những bệnh nhân không có bướu lớn (25,6% so với 15,4%). Tỉ lệ bị bất kỳ phản ứng ngoại ý nào tương tự trong hai nhóm này (92,3% ở nhóm có bướu lớn so với 89,2% ở nhóm không có bướu lớn).

Điều trị lại với đơn trị liệu

Tỉ lệ bệnh nhân được ghi nhận bị bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4 sau khi điều trị lại với các đợt điều trị MabThera IV là tương đương với tỉ lệ bệnh nhân khai báo bị bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4 sau đợt điều trị đầu tiên (95,0% so với 89,7% cho bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và 13,3% so với 14,8% cho các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4).

Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng với viêm khớp dạng thấp

Độ an toàn của MabThera IV trong điều trị bệnh nhân VKDT độ trung bình đến nghiêm trọng được tóm tắt trong phần dưới đây. Trong dân số phơi nhiễm, hơn 3000 bệnh nhân đã nhận được ít nhất một liệu trình điều trị và được theo dõi trong khoảng thời gian từ 6 tháng đến hơn 5 năm với sự phơi nhiễm toàn bộ tương đương trên 7198 bệnh nhân/năm; khoảng 2300 bệnh nhân nhận được hai hoặc nhiều hơn đợt điều trị trong thời gian theo dõi.

Các phản ứng phụ được liệt kê trong (Bảng 17) được dựa trên dữ liệu từ thời gian kiểm soát giả dược của bốn thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm trên bệnh nhân VKDT. Dân số bệnh nhân được điều trị với MabThera IV có khác biệt giữa các nghiên cứu, từ nhóm bệnh nhân VKDT hoạt động giai đoạn sớm chưa sử dụng methotrexate (MTX) đến nhóm bệnh nhân đáp ứng không đủ với MTX và nhóm bệnh nhân đáp ứng không đủ với liệu pháp kháng TNF (TNF-IR) (xem phần Dược lực học – Lâm sàng/ Hiệu quả nghiên cứu để biết thêm thông tin).

Bệnh nhân sử dụng 2×1000 mg MabThera cách nhau khoảng thời gian là hai tuần; cùng với methotrexate (10-25 mg/tuần). Các tác dụng phụ được liệt kê ở (Bảng 17) là những tác dụng phụ xuất hiện với tỷ lệ ít nhất là 2% và khác biệt ít nhất 2% so với nhóm chứng và được trình bày bất kể đến liều dùng. Tần suất và các chú thích tương ứng được xác định rất phổ biến (≥1/10), thông thường (≥1/100 đến <1/10) và không phổ biến (≥1/1000 đến <1/100).

– xem Bảng 17.

Image from Drug Label Content

Trong tất cả các dân số phơi nhiễm, mức độ an toàn là nhất quán với những gì quan sát được trong giai đoạn kiểm soát của các thử nghiệm lâm sàng mà trong đó không có biến cố bất lợi mới nào được xác định.

Điều trị nhiều đợt

Điều trị nhiều đợt gây ra tác dụng ngoại ý tương tự với những gì ghi nhận được sau đợt điều trị đầu tiên. Mức độ an toàn được cải thiện trong những lần truyền thuốc tiếp theo do các phản ứng liên quan đến tiêm truyền giảm, cũng như tình trạng VKDT diễn tiến trầm trọng và nhiễm trùng thường diễn ra trong 6 tháng đầu điều trị.

Thông tin thêm về một số phản ứng phụ được chọn lựa của thuốc

Các phản ứng liên quan tiêm truyền

Các phản ứng phụ thường gặp nhất sau khi dùng MabThera IV trên các thử nghiệm lâm sàng được xác định là các phản ứng liên quan đến tiêm truyền. Trong số 3095 bệnh nhân được điều trị với MabThera IV thì 107 (35%) bệnh nhân xuất hiện ít nhất một lần phản ứng liên quan đến tiêm truyền. Đa phần các IRR xuất hiện ở mức độ 1 hoặc 2. Trong các thử nghiệm lâm sàng, dưới 1% (14/3095 bệnh nhân) số bệnh nhân VKDT được điều trị với MabThera IV với bất kỳ liều lượng nào đã xuất hiện các phản ứng nghiêm trọng liên quan đến tiêm truyền. Không có các biến cố bất lợi liên quan đến tiêm truyền ở mức độ 4 hay tử vong theo CTC trong các thử nghiệm lâm sàng (xem phần Tác dụng ngoại ý – Sau khi lưu hành, VKDT). Tỷ lệ các biến cố ở mức độ 3 và các biến cố liên quan đến tiêm truyền dẫn đến việc ngưng thuốc giảm dần theo số chu kỳ và hiếm gặp từ chu kỳ 3 trở đi.

Các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý một phản ứng liên quan đến tiêm truyền (buồn nôn, ngứa, sốt, mề đay/phát ban, ớn lạnh, sốt, rét run, hắt hơi, phù mạch theo hệ thần kinh, kích thích hầu họng, ho và co thắt phế quản, có hay không có liên quan đến hạ huyết áp hay tăng huyết áp) đã được quan sát trên 720/3095 bệnh nhân (23%) sau liều truyền MabThera IV đầu tiên trong lần phơi nhiễm đầu tiên. Việc sử dụng trước với các thuốc glucocorticoid IV giảm đáng kể tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của những biến cố này (xem phần Cảnh báo trong VKDT).

Nhiễm trùng

Tỷ lệ chung của nhiễm trùng là khoảng 97 trên 100 bệnh nhân/năm ở nhóm bệnh nhân được điều trị với MabThera IV. Nhiễm trùng chủ yếu là từ nhẹ đến trung bình và chủ yếu là gồm các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp trên và đường tiết niệu. Tỷ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng là khoảng 4 trên 100 bệnh nhân/năm, trong đó một số là tử vong. Ngoài những biến cố bất lợi được liệt kê trong Bảng 17, các biến cố nghiêm trọng có ý nghĩa về mặt y khoa bao gồm cả viêm phổi với tần suất 1,9%.

Các bệnh ác tính

Tỉ lệ bệnh ác tính sau khi dùng rituximab trong các nghiên cứu lâm sàng (0,8/100 người – năm) nằm trong giới hạn dự kiến cho dân số phù hợp về tuổi và giới tính.

Kinh nghiệm nghiên cứu lâm sàng với u hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA)

Trong nghiên cứu lâm sàng về GPA và MPA, 99 bệnh nhân điều trị với MabThera IV (375 mg/m2, mỗi tuần một lần trong 4 tuần) và glucocorticoids (xem phần Dược lực học – Các nghiên cứu lâm sàng/ Hiệu quả để biết thêm thông tin).

Các ADRs được liệt kê trong bảng 18 là tất cả các tác dụng ngoại ý xảy ra với tỉ lệ mắc phải ≥10% ở nhóm điều trị MabThera IV. Tần suất trong bảng 18 được xác định là rất thường gặp (≥1/10).

– xem Bảng 18.

Image from Drug Label Content

Những thông tin sâu hơn về một số phản ứng ngoại ý của thuốc

Các phản ứng do truyền

Các phản ứng do truyền (IRRs) ở bệnh nhân GPA và MPA trong nghiên cứu lâm sàng được định nghĩa là bất kì tác dụng ngoại ý nào xảy ra trong vòng 24 giờ sau truyền thuốc và được cân nhắc là có nguyên nhân do truyền thuốc bởi nghiên cứu viên trong dân số an toàn. 99 bệnh nhân đã điều trị với MabThera IV và 12% bị tối thiểu 1 tác dụng ngoại ý do truyền. Tất cả các tác dụng ngoại ý được ghi nhận ở mức độ 1 và 2 theo phân loại CTC. Các tác dụng ngoại ý phổ biến nhất bao gồm hội chứng ly giải cytokine, đỏ bừng mặt, kích ứng họng và run. MabThera IV được dùng phối hợp với glucocorticoids tĩnh mạch vốn có thể giảm tỉ lệ mắc phải và mức độ nghiêm trọng của các biến cố trên.

Nhiễm trùng

Trong 99 bệnh nhân điều trị bằng MabThera IV, tỉ lệ nhiễm trùng chung là khoảng 210 trên 100 bệnh nhân-năm (95% CI 173-256). Nhiễm trùng mức độ nhẹ và trung bình chiếm ưu thế hơn và bao gồm chính là nhiễm trùng đường tiêu hóa trên, nhiễm herpes zoster và nhiễm trùng đường tiết niệu. Tỉ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng là khoảng 25 trên 100 bệnh nhân-năm. Nhiễm trùng nghiêm trọng thường được báo cáo nhất ở nhóm MabThera là viêm phổi với tần suất là 4%.

Bệnh ác tính

Tỉ lệ mắc phải bệnh ác tính ở bệnh nhân điều trị MabThera IV trong nghiên cứu lâm sàng là 2,05 trên 100 bệnh nhân/năm. Trên cơ sở của các tỉ số tỉ lệ mắc phải được chuẩn hóa, tỉ lệ xuất hiện các bệnh ác tính này là tương tự với tỉ lệ được báo cáo trước đó trong dân số mắc bệnh GPA và MPA.

Các bất thường trên kết quả xét nghiệm

Bệnh nhân VKDT

Giảm globulin miễn dịch trong máu (IgG hay IgM dưới mức giới hạn bình thường) đã được quan sát thấy ở các bệnh nhân được điều trị bằng MabThera IV. Tỷ lệ nhiễm trùng chung hoặc nhiễm trùng nghiêm trọng không tăng lên sau khi xuất hiện tình trạng giảm IgG hay IgM.

Phần lớn tình trạng giảm bạch cầu hạt liên quan đến việc điều trị bằng MabThera được quan sát trên thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân VKDT sau liệu trình điều trị thứ nhất là thoáng qua hay có độ nặng ở mức nhẹ hoặc vừa. Tình trạng giảm bạch cầu hạt có thể xuất hiện sau khi sử dụng MabThera một vài tháng.

Trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng sử dụng giả dược, 0,94% (13/1382) bệnh nhân được điều trị bằng Rituximab và 0,27% (2/731) bệnh nhân trong nhóm dùng giả dược khởi phát tình trạng giảm bạch cầu hạt nghiêm trọng (mức độ 3 hay 4). Trong những nghiên cứu này, tỷ lệ giảm bạch cầu hạt nghiêm trọng lần lượt chiếm tỷ lệ 1,06 và 0,53/100 bệnh nhân – năm sau đợt điều trị đầu tiên, và lần lượt là 0,97 và 0,88/100 số bệnh nhân – năm sau nhiều liệu trình điều trị. Do đó, tình trạng giảm bạch cầu hạt chỉ có thể được xem xét như là một phản ứng bất lợi sau khi dùng MabThera IV trong liệu trình thứ nhất. Thời điểm khởi phát tình trạng giảm bạch cầu hạt rất khác biệt. Tình trạng giảm bạch cầu hạt trong các thử nghiệm lâm sàng không liên quan đến sự gia tăng nhiễm trùng nặng, và đa số bệnh nhân tiếp tục các liệu trình điều trị với Rituximab sau đợt giảm bạch cầu hạt.

U hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA)

Giảm gamma globulin máu (IgA, IgG or IgM dưới giới hạn thấp của khoảng trị số bình thường) đã được ghi nhận ở những bệnh nhân GPA và MPA điều trị với MabThera IV. Ở thời điểm 6 tháng, những bệnh nhân có nồng độ globulin miễn dịch ban đầu bình thường, nồng độ IgA, IgG và IgM đã giảm thấp tương ứng là 27%, 58% và 51% ở nhóm RTX so với 25%, 50% và 46% ở nhóm CYC. Tỉ lệ nhiễm trùng chung hoặc nhiễm trùng nghiêm trọng ở những bệnh nhân có IgA, IgG hoặc IgM thấp không tăng.

Trong nghiên cứu không thua kém, đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng tích cực về điều trị rituximab ở bệnh nhân GPA và MPA, 24% bệnh nhân ở nhóm rituximab (điều trị 1 đợt duy nhất) và 23% bệnh nhân trong nhóm cyclophosphamide bị giảm bạch cầu hạt mức độ 3 hoặc hơn theo phân loại CTC. Giảm bạch cầu không liên quan với một sự tăng tình trạng nhiễm trùng nghiêm trọng quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị bằng rituximab. Hậu quả của điều trị nhiều đợt rituximab trên việc xuất hiện giảm bạch cầu hạt ở những bệnh nhân GPA và MPA không được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.

Kinh nghiệm sau khi lưu hành trên thị trường

Dạng truyền tĩnh mạch

U Lymphô không Hodgkin và bệnh bạch huyết dòng lymphô mạn tính

Tần suất báo cáo trong phần này (hiếm, rất hiếm) dựa trên ước lượng sử dụng thuốc được lưu hành trên thị trường và phần lớn các dữ liệu có nguồn gốc từ các báo cáo tự nguyện.

Các trường hợp khác về các phản ứng nặng liên quan đến truyền đã được ghi nhận trong quá trình lưu hành trên thị trường sau khi dùng MabThera (xem phần Cảnh báo).

Với sự giám sát liên tục tính an toàn của MabThera IV sau khi lưu hành trên thị trường, các phản ứng nghiêm trọng dưới đây được ghi nhận:

Hệ tim mạch

Các phản ứng tim mạch nghiêm trọng, bao gồm suy tim và nhồi máu cơ tim được ghi nhận, chủ yếu ở những bệnh nhân có bệnh tim từ trước và/hoặc sử dụng hóa trị liệu gây độc cho tim và đa số đi kèm với các phản ứng liên quan đến truyền. Viêm mạch, phần lớn là dưới da, như viêm mạch máu nhỏ do phức hợp miễn dịch, rất hiếm khi được ghi nhận.

Hệ hô hấp

Suy/giảm chức năng hô hấp và thâm nhiễm phổi trong hoàn cảnh có phản ứng liên quan đến truyền đã được ghi nhận (xem phần Cảnh báo). Ngoài ra một vài trường hợp tử vong do viêm phổi kẽ, một trong những phản ứng tại phổi có liên quan tới truyền, cũng đã được ghi nhận.

Hệ máu và bạch huyết

Vài trường hợp giảm tiểu cầu cấp tính có thể hồi phục liên quan tiêm truyền đã được báo cáo.

Da và hệ dưới da

Rất hiếm ghi nhận các phản ứng da bỏng rộp nghiêm trọng bao gồm những trường hợp hoại tử da do nhiễm độc và hội chứng Stevens-Johnson gây tử vong.

Hệ thần kinh

Một số trường hợp mắc hội chứng bệnh não sau hồi phục (PRES)/hội chứng bệnh chất trắng não sau hồi phục (RPLS) đã được báo cáo. Những dấu hiệu hay triệu chứng bao gồm rối loạn thị giác, đau đầu, co giật, và trạng thái biến đổi tâm thần, hoặc các tình trạng có hay không có liên quan đến việc tăng huyết áp. Một chẩn đoán là PRES/RPLS yêu cầu phải có khẳng định bằng hình ảnh học của não. Các trường hợp đã báo cáo đã nhận diện một số yếu tố nguy cơ đưa đến PRES/RPLS, bao gồm các bệnh tiềm ẩn, tăng huyết áp, điều trị ức chế miễn dịch và/hay hóa trị liệu.

Hiếm khi ghi nhận các trường hợp bệnh thần kinh sọ có hoặc không có bệnh thần kinh ngoại biên. Các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh thần kinh sọ, như mất thị lực nghiêm trọng, mất thính lực, mất các giác quan khác và liệt thần kinh mặt, xảy ra ở các thời điểm khác nhau cho đến vài tháng sau khi hoàn tất điều trị MabThera.

Toàn thân

Hiếm khi ghi nhận các phản ứng giống bệnh huyết thanh.

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng

Đã ghi nhận các trường hợp viêm gan B tái hoạt hóa, phần lớn những trường hợp đó là ở những bệnh nhân dùng rituximab phối hợp với hóa trị liệu độc tế bào (xem phần Cảnh báo). Các trường hợp nhiễm virus nặng khác, mới nhiễm, tái hoạt hay nặng lên, đôi khi gây tử vong, đã được ghi nhận khi điều trị rituximab. Phần lớn các bệnh nhân đã sử dụng rituximab kết hợp với hóa trị như là một phần của quá trình ghép tế bào gốc tạo máu. Các trường hợp nhiễm virus nặng như virus Herpes (cytomegalovirus (CMV), virus thủy đậu, và virus Herpes simplex), virus JC (bệnh não đa ổ tiến triển) và virus viêm gan C.

Sarcôm Kaposi tiến triển đã được ghi nhận ở bệnh nhân sử dụng rituximab bị sarcôm Kaposi từ trước. Các trường hợp này xảy ra khi sử dụng các chỉ định không được chấp thuận và phần lớn bệnh nhân bị nhiễm HIV.

Hệ tiêu hóa

Thủng ruột, một vài trường hợp dẫn đến tử vong, được ghi nhận ở những bệnh nhân sử dụng MabThera IV kết hợp với hóa trị để điều trị u lymphô không Hodgkin.

Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, u hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA)

Với sự giám sát liên tục tính an toàn của MabThera sau khi lưu hành trên thị trường, các phản ứng dưới đây được ghi nhận ở các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp cũng như là ở các bệnh nhân GPA/MPA:

Tình trạng nhiễm trùng

Bệnh chất trắng não đa ổ tiến triển và tình trạng tái hoạt hóa viêm gan siêu vi B đã được báo cáo.

Toàn thân

Hiếm khi ghi nhận các phản ứng giống bệnh huyết thanh.

Rối loạn da hay mô dưới da

Tử vong do nhiễm độc hoại tử biểu bì và hội chứng Stevens-Johnson đã được báo cáo là rất hiếm.

Rối loạn hệ bạch huyết và máu

Biến cố giảm bạch cầu trung tính bao gồm tình trạng giảm bạch cầu khởi phát muộn với mức độ nặng và kéo dài đã được báo cáo là rất hiếm, một số trong đó có liên quan đến nhiễm trùng gây tử vong.

Những rối loạn chung và tại nơi tiêm truyền

Các phản ứng nghiêm trọng liên quan tiêm truyền gây tử vong đã được báo cáo (xem phần Dược lực học – Thử nghiệm lâm sàng).

Hệ thần kinh

Các trường hợp hội chứng bệnh lý chất trắng não sau có thể hồi phục (PRES hoặc RPLS) đã được ghi nhận. Các dấu hiệu và các triệu chứng bao gồm rối loạn thị giác, đau đầu, co giật và trạng thái tâm thần bị thay đổi, có hoặc không có liên quan đến tăng huyết áp. Chẩn đoán PRES/RPLS cần phải xác định bằng hình ảnh não. Các trường hợp được báo cáo đã ghi nhận các yếu tố nguy cơ của PRES/RPLS, bao gồm tăng huyết áp, điều trị ức chế miễn dịch và/hoặc các điều trị đồng thời khác.

Các rối loạn toàn thân và tình trạng tại nơi tiêm thuốc

Các phản ứng do tiêm truyền nghiêm trọng với một số trường hợp tử vong đã được báo cáo (xem phần Dược lực học – Các thử nghiệm lâm sàng).

Các bất thường trong xét nghiệm

Dạng tiêm truyền tĩnh mạch

U Lymphô không Hodgkin

Hệ máu và bạch huyết: Hiếm khi giảm bạch cầu trung tính kéo dài hơn bốn tuần sau khi truyền MabThera lần cuối.

Sau khi lưu hành trên thị trường: Trong các nghiên cứu về rituximab ở những bệnh nhân bị Waldenstrom’s macroglobulinemia, hàm lượng IgM huyết thanh tăng thoáng qua được ghi nhận sau khi bắt đầu điều trị, có thể đi kèm với tăng độ nhớt máu và các triệu chứng liên quan. IgM tăng thoáng qua thường trở lại hàm lượng ban đầu trong vòng 4 tháng.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Nên cho bệnh nhân dùng thuốc giảm đau, thuốc kháng histamin, corticosteroid trước khi truyền rituximab.

Phải xem xét giảm liều ở bệnh nhân có dấu hiệu bị độc.

Theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu thần kinh ở bệnh nhân dùng rituximab dài ngày, dùng hóa trị liệu kết hợp, dùng thuốc ức chế tủy, bệnh nhân được ghép tế bào gốc tạo máu để phòng bệnh chất trắng của hệ thần kinh. Nếu thấy có biểu hiện lâm sàng của bệnh chất trắng thì phải ngừng dùng thuốc ngay. Phải xem xét việc giảm liều thuốc kết hợp hoặc không dùng thuốc kết hợp Điều trị triệu chứng phù hợp, nâng cao thể trạng.

Để điều trị phản ứng do truyền dịch (nổi mày đay, huyết áp tụt, phù mạch, thiếu oxygen, co thắt phế quản, thâm nhiễm phổi, suy hô hấp cấp, nhồi máu cơ tim, rung thất, sốc tim, phản vệ): Ngừng truyền, cho thở oxygen, dùng thuốc giãn phế quản, diphenhydramin, corticosteroid, thuốc co mạch … tùy theo mức độ phản ứng nhẹ hay nặng. Sau khi đã giải quyết các phản ứng thì có thể truyền lại nhưng phải giảm tốc độ truyền ít nhất là 50%.

Nếu bệnh nhân có dấu hiệu bị nhiễm khuấn, nấm hoặc virus: Phải dùng thuốc thích hợp.

Theo dõi sát sao các dấu hiệu tim mạch ở bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch trong và sau thời gian truyền thuốc. Điều trị thích hợp nếu có rối loạn tim mạch

Nếu bệnh nhân bị hội chứng tan khối u (suy thận cấp, kali huyết cao, natri huyết giảm, urê huyết tăng, phosphat huyết tăng) có thể chạy thận nhân tạo.

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Hiện tại, có ít số liệu về khả năng tương tác thuốc với MabThera.

Ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphô mạn tính, không có thay đổi về dược động học của fludarabine hay cyclophosphamide khi phối hợp với MabThera IV và cũng không có sự ảnh hưởng rõ rệt của fludarabine và cyclophosphamide đối với dược động học của MabThera.

Dùng cùng với methotrexate không có tác động lên dược động học của MabThera IV ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

Bệnh nhân có hiệu giá kháng thể kháng chuột ở người (HAMA) hoặc kháng thể kháng thể khảm ở người (HACA) có thể có các phản ứng dị ứng hoặc quá mẫn khi sử dụng các kháng thể đơn dòng khác với mục đích chẩn đoán hoặc điều trị.

Trong chương trình thử nghiệm lâm sàng Bệnh Viêm khớp dạng thấp, 373 bệnh nhân sau khi đã điều trị với MabThera được chữa tiếp với DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs), trong đó 240 bệnh nhân nhận DMARD sinh học. Tỉ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng ở những bệnh nhân này trong khi sử dụng MabThera (trước khi điều trị DMARD sinh học) là 6,1 trên 100 bệnh nhân/năm so với 4,9 trên 100 bệnh nhân/năm sau khi điều trị tiếp theo với DMARD sinh học.

4.9 Quá liều và xử trí:

Chưa có dữ liệu về ngộ độc cấp rituximab ở người bệnh đã dùng tới 500 mg/m2.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Hiệu quả/ Các nghiên cứu lâm sàng

Dạng tiêm truyền tĩnh mạch

U lymphô không Hodgkin grade thấp hoặc thể nang

Đơn trị liệu

Điều trị khởi đầu, dùng hàng tuần với 4 liều

Trong nghiên cứu then chốt, 166 bệnh nhân bị u lymphôm không Hodgkin tế bào B grade thấp hoặc thể nang bị tái phát hoặc kháng hóa trị được dùng 375mg/m2 MabThera truyền tĩnh mạch hàng tuần với 4 liều. Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ ở nhóm bệnh nhân có ý định điều trị là 48% (khoảng tin cậy 95%, 41%-56%) với tỉ lệ 6% đáp ứng hoàn toàn và 42% đáp ứng một phần. Thời gian trung vị đến khi bệnh tiến triển ở những bệnh nhân có đáp ứng được tính là 13,0 tháng.

Khi phân tích số liệu các phân nhóm, tỉ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn ở những bệnh nhân có phân loại quốc tế IWF mô bệnh học phân týp B, C và D so với IWF phân týp A (58% so với 12%), cao hơn ở những bệnh nhân có tổn thương lớn nhất với đường kính lớn nhất <5cm so với >7cm (53% so với 38%), và cao hơn ở những bệnh nhân bị tái phát nhưng vẫn nhạy với hóa trị so với những bệnh nhân bị tái phát nhưng kháng hóa trị (được xác định khi thời gian đáp ứng <3 tháng) (50% so với 22%). Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ ở những bệnh nhân trước đây được điều trị ghép tuỷ tự thân là 78% so với 43% những bệnh nhân không có ghép tuỷ tự thân. Tuổi tác, giới tính, độ ác tính của u lymphô, chẩn đoán ban đầu, có hoặc không có hạch lớn, LDH bình thường hoặc cao cũng như có bệnh ngoài hạch đều không có tác động có ý nghĩa thống kê lên đáp ứng MabThera (phép kiểm chính xác của Fisher).

Sự tương quan có ý nghĩa thống kê được ghi nhận giữa tỉ lệ đáp ứng và bệnh lý xâm lấn tủy. 40% bệnh nhân có bệnh lý xâm lấn tủy đáp ứng so với 59% số bệnh nhân không có bệnh lý xâm lấn tủy (p=0,0186). Kết quả này không được củng cố bởi phân tích hồi qui logistic theo bước mà trong đó các yếu tố sau được xác định như là các yếu tố tiên lượng: dạng mô học, bcl-2 dương tính lúc ban đầu, kháng với hóa trị liệu cuối cùng và thương tổn lớn.

Điều trị khởi đầu, 8 liều dùng hàng tuần

Trong một nghiên cứu đa trung tâm, một nhóm duy nhất, 37 bệnh nhân bị u lymphô không Hodgkin tái phát hoặc kháng hóa trị, grade thấp hoặc thể nang được dùng 375mg/m2 MabThera truyền tĩnh mạch hàng tuần với 8 liều. Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 57% (khoảng tin cậy 95%, 41% – 73%; đáp ứng hoàn toàn (CR) 14%, đáp ứng một phần (PR) 43%) với trung vị thời gian đến khi bệnh tiến triển ở những bệnh nhân có đáp ứng là 19,4 tháng (trong khoảng 5,3 đến 38,9 tháng).

Điều trị khởi đầu, có hạch lớn, 4 liều dùng hàng tuần

Số liệu tổng hợp từ 3 nghiên cứu, 39 bệnh nhân u lymphô không Hodgkin tế bào B có grade thấp hoặc thể nang bị tái phát hoặc kháng hóa trị liệu, có hạch lớn (đường kính một sang thương ≥10cm), được dùng 375mg/m2 MabThera bằng đường truyền tĩnh mạch dùng hàng tuần với 4 liều. Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 36% (khoảng tin cậy 95%, 21% – 51%; đáp ứng hoàn toàn CR 3%, đáp ứng một phần PR 33%) với trung vị thời gian cho đến khi bệnh tiến triển cho những bệnh nhân có đáp ứng là 9,6 tháng (trong khoảng 4,5 đến 26,8 tháng).

Điều trị nhắc lại, 4 liều dùng hàng tuần

Trong một nghiên cứu không nhóm đối chứng, đa trung tâm, 58 bệnh nhân u lymphô không Hodgkin tế bào B có grade thấp hoặc thể nang bị tái phát hoặc kháng hóa trị liệu, những bệnh nhân này có đáp ứng lâm sàng khách quan với lần điều trị trước của MabThera được điều trị lại bằng MabThera với liều 375mg/m2 truyền tĩnh mạch hàng tuần với 4 liều. Ba trong số những bệnh nhân này trước đó đã được điều trị hai đợt bằng MabThera và vì vậy đây là đợt điều trị thứ ba trong nghiên cứu. Hai bệnh nhân được điều trị lại hai lần trong nghiên cứu. Với 60 lượt điều trị lại trong nghiên cứu, tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 38% (khoảng tin cậy 95%, 26% – 51%; đáp ứng hoàn toàn CR 10%, đáp ứng một phần PR 28%) với trung vị thời gian cho đến khi bệnh tiến triển ở những bệnh nhân có đáp ứng là 17,8 tháng (trong khoảng từ 5,4 – 26,6). Kết quả này khả quan hơn so với thời gian cho đến khi bệnh tiến triển đạt được với đợt điều trị MabThera trước đó (12,4 tháng).

Phối hợp với phác đồ hóa trị

Điều trị khởi đầu

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên nhãn mở, tổng số 322 bệnh nhân bị u lymphô không Hodgkin tế bào B có grade thấp hoặc thể nang chưa được điều trị trước đó được chọn ngẫu nhiên để điều trị hoặc phác đồ hóa trị CVP (cyclophosphamide 750mg/m2, vincristine 1,4mg/m2 cho tới liều tối đa là 2mg vào ngày 1, và prednisolone 40mg/m2/ngày vào ngày 1-5) mỗi 3 tuần với 8 đợt hoặc MabThera IV 375mg/m2 phối hợp với CVP (R-CVP). MabThera được dùng vào ngày đầu tiên của mỗi đợt điều trị. Tổng số 321 bệnh nhân được điều trị (162 R-CVP, 159 CVP) và được phân tích hiệu quả điều trị.

Trung vị thời gian quan sát là 53 tháng. Phác đồ R-CVP mang lại lợi ích có ý nghĩa hơn phác đồ CVP cho kết quả chính, thời gian cho đến khi điều trị thất bại (27 tháng so với 6,6 tháng, p<0,0001, phép kiểm log-rank). Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng khối u (đáp ứng hoàn toàn CR, đáp ứng hoàn toàn chưa khẳng định CRu, đáp ứng một phần PR) cao hơn một cách có ý nghĩa (p<0,0001 phép kiểm Chi-bình phương) trong nhóm R-CVP (80,9%) so với nhóm CVP (57,2%). Thời gian cho đến khi bệnh tiến triển hay tử vong kéo dài khi sử dụng R-CVP so với CVP lần lượt là 33,6 và 14,7 tháng (p<0,0001, phép kiểm log-rank). Trung vị thời gian đáp ứng là 37,7 tháng trong nhóm R-CVP và 13,5 tháng trong nhóm CVP (p<0,0001, phép kiểm log-rank). Sự khác biệt giữa các nhóm điều trị về thời gian sống thêm toàn bộ cho thấy rõ lợi ích lâm sàng (p=0,029, phép kiểm log-rank, phân tầng theo trung tâm): tỉ lệ sống thêm là 80,9% ở nhóm R-CVP so với 71,1% nhóm CVP tại thời điểm 53 tháng.

Các kết quả từ ba nghiên cứu ngẫu nhiên khác sử dụng MabThera IV phối hợp hóa trị không phải CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) cũng cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa về tỉ lệ đáp ứng, các thông số tùy thuộc thời gian cũng như tỉ lệ sống thêm toàn bộ. Các kết quả chính từ 4 nghiên cứu được tóm tắt trong bảng 1 dưới đây.

– xem Bảng 1.

Image from Drug Label Content

Điều trị duy trì

NHL dạng nang chưa được điều trị

Trong một thử nghiệm tiến cứu, nhãn mở, quốc tế, đa trung tâm, pha III, 1193 bệnh nhân Lymphô dạng nang giai đoạn tiến xa chưa được điều trị được điều trị ban đầu với R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) hoặc R- FCM (n = 44), theo sự lựa chọn của nghiên cứu viên. Tổng cộng có 1078 bệnh nhân đáp ứng với điều trị tấn công, trong đó 1018 được chọn ngẫu nhiên để điều trị duy trì với MabThera (n = 505) hoặc quan sát (n = 513). Hai nhóm điều trị cân bằng với nhau về các đặc điểm cơ bản và tình trạng bệnh tật. Điều trị duy trì MabThera bao gồm một liều đơn MabThera truyền tĩnh mạch 375 mg/m2 da mỗi 2 tháng cho đến khi bệnh tiến triển hoặc trong một thời gian tối đa là hai năm.

Sau một thời gian quan sát trung bình 25 tháng kể từ liệu pháp ngẫu nhiên, liệu pháp duy trì với MabThera dẫn đến một sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng và thống kê về kết cuộc chính là thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) dựa trên đánh giá của nghiên cứu viên so với không điều trị duy trì ở bệnh nhân NHL dạng nang chưa được điều trị (Bảng 2). Cải thiện PFS này được khẳng định bởi một ủy ban đánh giá độc lập (IRC) (Bảng 2).

Lợi ích đáng kể từ điều trị duy trì với MabThera cũng được ghi nhận trên các kết cuộc phụ như thời gian sống không biến cố (EFS), thời gian đến khi dùng một liệu pháp kháng lymphô tiếp theo (TNLT), thời gian đến khi dùng một liệu pháp hóa trị tiếp theo (TNCT) và tỷ lệ đáp ứng chung (ORR) (Bảng 2).

Phân tích cập nhật tương ứng với thời gian quan sát trung bình là 73 tháng từ lúc phân ngẫu nhiên xác nhận kết quả phân tích sơ khởi (Bảng 2).

– xem Bảng 2.

Image from Drug Label Content

Điều trị duy trì với MabThera mang lại lợi ích nhất quán trong tất cả các phân nhóm thử nghiệm: giới tính (nam, nữ), tuổi (<60 năm, ≥60 tuổi), điểm số FLIPI (1, 2 hoặc 3), liệu pháp tấn công (R-CHOP, R-CVP hoặc R- FCM) và không phụ thuộc vào chất lượng đáp ứng với liệu pháp tấn công (CR hoặc PR).

NHL thể nang tái phát/điều trị dai dẳng

Trong thử nghiệm tiền cứu, nhãn mở, quốc tế, đa trung tâm, pha III, 465 bệnh nhân u lymphô không Hodgkin dạng nang tái phát/điều trị dai dẳng được chọn ngẫu nhiên trong bước đầu tiên để điều trị khởi đầu với hoặc phác đồ CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone; n=231) hoặc MabThera phối hợp với CHOP (R-CHOP, n=234). Hai nhóm điều trị cân bằng về các đặc điểm ban đầu và tình trạng bệnh. Tổng số 334 bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn hoặc một phần sau liệu pháp ban đầu được chọn ngẫu nhiên vào bước thứ hai để điều trị duy trì bằng MabThera (n=167) hoặc quan sát (n=167). Điều trị duy trì bằng MabThera bao gồm truyền MabThera với liều duy nhất là 375mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể 3 tháng một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc trong thời gian tối đa là hai năm.

Phân tích hiệu quả cuối cùng bao gồm tất cả các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào cả hai phần của nghiên cứu. Sau trung vị thời gian quan sát là 31 tháng với các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào giai đoạn khởi đầu, phác đồ R-CHOP đã làm cải thiện đáng kể kết quả của các bệnh nhân u lymphô không Hodgkin dạng nang bị tái phát/điều trị dai dẳng khi so sánh với phác đồ CHOP.

– xem Bảng 3.

Image from Drug Label Content

Với những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào pha duy trì của thử nghiệm, trung vị thời gian quan sát là 28 tháng từ khi chọn ngẫu nhiên cho điều trị duy trì. Điều trị duy trì bằng MabThera làm cải thiện các triệu chứng có ý nghĩa lâm sàng và thống kê đối với kết cuộc chính, thời gian sống thêm không bệnh tiến triển, (thời gian từ khi chọn ngẫu nhiên để điều trị duy trì đến khi bệnh tái phát, tiến triển hoặc chết) khi so sánh với nhóm quan sát đơn thuần (p<0,0001 phép kiểm log-rank). Trung vị thời gian sống thêm không bệnh tiến triển là 42,2 tháng trong nhóm duy trì bằng MabThera so với 14,3 tháng trong nhóm quan sát. Bằng phương pháp phân tích phân tích hồi qui Cox, nguy cơ bệnh tiến triển hoặc chết giảm khoảng 61% ở nhóm điều trị duy trì bằng MabThera khi so với nhóm quan sát (khoảng tin cậy 95%; 45% – 72%). Tỉ lệ bệnh nhân sống không bệnh tiến triển tại thời điểm 12 tháng theo ước tính Kaplan-Meier là 78% trong nhóm duy trì bằng MabThera so với 57% trong nhóm quan sát. Phân tích về tỉ lệ sống toàn bộ đã khẳng định lợi ích đáng kể của việc điều trị duy trì bằng MabThera hơn hẳn nhóm chứng (p=0,0039 phép kiểm log-rank). Điều trị duy trì bằng MabThera làm giảm 56% nguy cơ tử vong (khoảng tin cậy 95%, 22% – 75%).

Trung vị thời gian đến khi phải đổi điều trị u lymphô dài hơn một cách có ý nghĩa khi điều trị duy trì bằng MabThera so với nhóm quan sát (38,8 tháng so với 20,1 tháng, p<0,0001 phép thử log-rank). Nguy cơ phải chuyển sang điều trị mới giảm khoảng 50% (khoảng tin cậy 95%; 30% – 64%). Ở những bệnh nhân đạt CR/CRu (đáp ứng toàn bộ/đáp ứng toàn bộ chưa được khẳng định) là đáp ứng tốt nhất trong quá trình điều trị có đáp ứng, điều trị duy trì bằng MabThera làm kéo dài đáng kể trung vị thời gian sống không bệnh (DFS) so với nhóm quan sát (53,7 tháng so với 16,5 tháng, p=0,0003 phép kiểm log-rank) (bảng 4). Nguy cơ tái phát ở những người đáp ứng toàn bộ giảm 67% (khoảng tin cậy 95%; 39%-82%).

– xem Bảng 4.

Image from Drug Label Content

Lợi ích của việc điều trị duy trì bằng MabThera được khẳng định ở tất cả các phân tích dưới nhóm, không kể đến liệu pháp điều trị dẫn đầu (phác đồ CHOP hoặc R-CHOP) hoặc chất lượng đáp ứng với điều trị dẫn đầu (đáp ứng toàn bộ hoặc đáp ứng một phần) (bảng 4). Điều trị duy trì bằng MabThera làm kéo dài trung vị thời gian sống thêm không bệnh tiến triển ở những bệnh nhân có đáp ứng với phác đồ điều trị dẫn đầu CHOP (trung vị thời gian sống thêm không bệnh tiến triển là 37,5 tháng so với 11,6 tháng, p<0,0001) cũng như ở những bệnh nhân có đáp ứng với phác đồ R-CHOP (trung vị thời gian sống thêm không bệnh tiến triển là 51,9 tháng so với 22,1 tháng, p=0,0071). Điều trị duy trì bằng MabThera đem lại lợi ích đáng kể vể tỉ lệ sống nói chung cho cả những bệnh nhân đáp ứng với CHOP và những bệnh nhân đáp ứng với R-CHOP trong giai đoạn đầu tiên của nghiên cứu.

Điều trị duy trì bằng MabThera đem lại lợi ích bền vững ở tất cả các phân nhóm được thử nghiệm [giới (nam, nữ), tuổi (≤60 tuổi, >60 tuổi), giai đoạn (III, IV), tình trạng hoạt động cơ thể theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (0 so với >0), các triệu chứng B (không, có), xâm nhập tủy xương (không so với có), điểm tiên lượng IPI (0-2 so với 3-5), điểm tiên lượng FLIPI (0-1, so với 2 so với 3-5), số vị trí ngoài hạch (0-1 so với >1), số vị trí hạch (<5 so với ≥5), số phác đồ điều trị trước đây (1 so với 2), đáp ứng tốt nhất với điều trị trước đây (đáp ứng hoàn toàn/đáp ứng một phần so với không thay đổi/bệnh tiến triển), hemoglobin (<12 g/dL so với ≥12 g/dL), β2-microglobulin (<3mg/L so với ≥3 mg/L), LDH (tăng, không tăng) ngoại trừ phân nhóm nhỏ những bệnh nhân có u lớn.

U lymphô không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên nhãn mở, tổng số 399 bệnh nhân lớn tuổi chưa được điều trị trước đây (60-80 tuổi) u lymphô tế bào B lớn lan tỏa được điều trị bằng phác đồ hóa trị liệu CHOP chuẩn (cyclophosphamide 750mg/m2, doxorubicin 50mg/m2, vincristine 1,4mg/m2 cho đến liều tối đa là 2mg vào ngày đầu tiên, và prednisolone 40mg/m2/ngày vào ngày 1-5) 3 tuần một lần trong 8 liệu trình điều trị, hoặc MabThera IV 375mg/m2 phối hợp với CHOP (R-CHOP). MabThera được dùng vào ngày đầu tiên của liệu trình điều trị.

Phân tích hiệu quả cuối cùng bao gồm tất cả các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (197 bệnh nhân dùng phác đồ CHOP, 202 bệnh nhân dùng phác đồ R-CHOP), và có khoảng thời gian trung vị theo dõi là khoảng 31 tháng. Hai nhóm điều trị tương tự nhau về các đặc điểm ban đầu và tình trạng bệnh. Phân tích cuối cùng khẳng định rằng R-CHOP làm tăng một cách có ý nghĩa thời gian sống thêm không biến cố (thông số hiệu quả chính, biến cố xảy ra khi bệnh nhân tử vong, tái phát hoặc u lymphô tiến triển, hoặc phải dùng một phác đồ điều trị mới (p=0,0001). Ước tính Kaplan Meier về trung vị thời gian sống thêm không biến cố là 35 tháng ở nhóm R-CHOP so với 13 tháng ở nhóm CHOP, cho thấy giảm nguy cơ 41%. Ở tháng 24, ước tính sống thêm toàn bộ là 68,2% trong nhóm R-CHOP so với 57,4% trong nhóm CHOP. Phân tích tiếp theo về thời gian sống toàn bộ, được tiến hành với trung vị thời gian theo dõi là 60 tháng, đã khẳng định lợi ích của phác đồ điều trị R-CHOP so với CHOP (p=0,0071), cho thấy nguy cơ giảm 32%.

Phân tích tất cả các thông số phụ (tỉ lệ đáp ứng, thời gian sống không bệnh tiến triển, thời gian sống không bệnh, thời gian đáp ứng) đã xác nhận hiệu quả điều trị của phác đồ R-CHOP so với phác đồ CHOP. Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ sau liệu trình điều trị thứ 8 là 76,2% trong nhóm R-CHOP và 62,4% trong nhóm CHOP (p=0,0028). Nguy cơ bệnh tiến triển giảm khoảng 46% và nguy cơ tái phát giảm khoảng 51%.

Ở tất cả các phân nhóm (giới tính, tuổi, chỉ số tiên lượng IPI được điều chỉnh theo tuổi, giai đoạn Ann Arbor, ECOG, Beta 2 Microglobulin, LDH, Albumin, các triệu chứng B, hạch lớn, vị trí ngoài hạch, xâm nhập tuỷ xương), tỉ số nguy cơ cho thời gian sống thêm không biến cố và sống thêm toàn bộ (R-CHOP so với CHOP) lần lượt là dưới 0,83 và 0,95; R-CHOP làm cải thiện kết quả ở cả những bệnh nhân có nguy cơ cao và thấp theo chỉ số tiên lượng IPI được hiệu chỉnh theo tuổi.

Bệnh bạch cầu lympho mạn tính tái phát/kháng trị và chưa điều trị trước đó

Trong 2 thử nghiệm ngẫu nhiên nhãn mở, tổng số 817 bệnh nhân bệnh bạch cầu lympho mạn tính chưa điều trị trước đó và 552 bệnh nhân tái phát/kháng trị được phân bố ngẫu nhiên sử dụng hoặc là hóa trị liệu FC (fludarabine 25mg/m2, cyclophosphamide 250mg/m2, từ ngày 1 đến 3) mỗi 4 tuần trong 6 liệu trình hay MabThera phối hợp FC (R-FC). Liều sử dụng MabThera là 375mg/m2 một ngày trước khi hóa trị trong liệu trình đầu tiên và 500mg/m2 vào ngày 1 của mỗi liệu trình điều trị tiếp theo. Hiệu quả được phân tích trên tổng số 810 bệnh nhân (403 R-FC, 407 FC) của nghiên cứu bước 1 (bảng 5) và 552 bệnh nhân (276 R-FC, 276 FC) của nghiên cứu bệnh nhân tái phát/kháng trị (bảng 6).

Trong nghiên cứu bước 1, thời gian trung vị sống thêm không bệnh tiến triển là 40 tháng ở nhóm R-FC và 32 tháng ở nhóm FC (p <0,001, phép kiểm log-rank ). Phân tích thời gian sống thêm toàn bộ cho thấy có cải thiện thời gian sống thêm ưu thế cho nhóm R-FC (p=0,0427, phép kiểm log-rank).Tuy nhiên, cần theo dõi dài hạn để khẳng định nhận xét này. Lợi ích về thời gian sống thêm không bệnh tiến triển nhất quán ở đa số các phân nhóm bệnh nhân được phân tích theo nguy cơ lúc ban đầu.

– xem Bảng 5.

Image from Drug Label Content

Trong nghiên cứu ở bệnh nhân tái phát/kháng trị, thời gian trung vị sống thêm không bệnh tiến triển (kết quả chính) là 30,6 tháng nhóm R-FC và 20,6 tháng nhóm FC (p=0,0002, phép kiểm log-rank). Lợi ích về thời gian sống thêm không bệnh tiến triển được quan sát ở đa số phân nhóm bệnh nhân phân tích theo nguy cơ bệnh lúc ban đầu. Thời gian sống thêm toàn bộ có tăng một ít nhưng không có ý nghĩa được ghi nhận ở nhóm R-FC so với nhóm FC.

– xem bảng 6.

Image from Drug Label Content

Kết quả từ các nghiên cứu khác sử dụng MabThera phối hợp hóa trị (bao gồm CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine và cladribine) trong điều trị ung thư bạch cầu lymphô mạn tính cũng cho thấy tỉ lệ đáp ứng toàn bộ cao với tỉ lệ thời gian sống thêm không bệnh tiến triển hứa hẹn mà không làm tăng thêm độc tính điều trị.

Viêm khớp dạng thấp

Tính hiệu quả và an toàn của MabThera trong việc làm giảm các dấu hiệu và triệu chứng của viêm khớp dạng thấp được chứng minh trong ba nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng, mù đôi, đa trung tâm.

Nghiên cứu 1 là nghiên cứu có so sánh mù đôi bao gồm 517 bệnh nhân có đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp với một hoặc nhiều liệu pháp điều trị ức chế TNF. Những bệnh nhân phù hợp là những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp thể hoạt động, được chẩn đoán theo tiêu chí của Hội Khớp Học Mỹ (ACR). Kết cuộc chính là tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng ACR20 vào tuần 24. Bệnh nhân được truyền hai lần 1000mg MabThera, mỗi lần được truyền sau khi truyền 100mg methylprednisolone và hai lần cách nhau khoảng 15 ngày. Tất cả các bệnh nhân đều được uống methotrexate (10-25mg/tuần) và 60mg prednisolone đường uống vào ngày 2-7 và 30mg vào ngày 8-14 sau lần truyền đầu tiên. Bệnh nhân được theo dõi sau 24 tuần để đánh giá kết cuộc dài hạn, bao gồm đánh giá qua X quang vào tuần 56. Trong thời gian theo dõi, bệnh nhân có thể sử dụng thêm rituximab theo protocol nghiên cứu điều trị kéo dài nhãn mở.

Nghiên cứu 2 là nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, giả đôi, có đối chứng, đa giai thừa 3×3 so sánh hai hàm lượng liều khác nhau của rituximab có hoặc không một trong hai liệu pháp corticosteroid truyền tĩnh mạch với methotrexate dùng hàng tuần ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp thể hoạt động không đáp ứng với điều trị với một hay nhiều thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh (DMARD) khác.

Nghiên cứu 3 là nghiên cứu mù đôi, giả đôi, có đối chứng đánh giá đơn liệu pháp rituximab, và rituximab phối hợp với cyclophosphamide hoặc methotrexate ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp thể hoạt động không có đáp ứng với một hoặc nhiều thuốc DMARD trước đây.

Nhóm so sánh trong 3 nghiên cứu này được dùng methotrexate hàng tuần (10-25mg mỗi tuần).

Kết quả về diễn tiến bệnh

Trong tất cả ba nghiên cứu, rituximab 2 x 1000 mg làm tăng đáng kể tỉ lệ bệnh nhân đạt ít nhất 20% cải thiện về điểm ACR so với những bệnh nhân được điều trị methotrexate đơn thuần (Bảng 7). Hiệu quả điều trị là tương đương ở những bệnh nhân không phụ thuộc vào tình trạng yếu tố thấp, tuổi, giới, diện tích bề mặt cơ thể, chủng tộc, số lần điều trị trước đây hoặc tình trạng bệnh.

Sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng và thống kê được ghi nhận ở tất cả các yếu tố cấu thành của đáp ứng ACR (số khớp đau và sưng, đánh giá toàn bộ của bệnh nhân và bác sĩ, điểm chỉ số tàn tật (HAQ), đánh giá đau và CRP (mg/dL)).

– xem Bảng 7.

Image from Drug Label Content

Trong nghiên cứu 3, đáp ứng ACR20 ở những bệnh nhân được điều trị với rituximab đơn thuần là 65% so với 38% điều trị bằng methotrexate đơn thuần (p=0,025).

Những bệnh nhân được điều trị bằng rituximab có điểm diễn tiến bệnh (DAS28) giảm nhiều hơn một cách có ý nghĩa so với những bệnh nhân được điều trị methotrexate đơn thuần. Những bệnh nhân được điều trị bằng rituximab có đáp ứng EULAR (điểm đánh giá của Hội Điều trị bệnh Thấp khớp châu Âu) từ trung bình đến tốt nhiều hơn một cách có ý nghĩa so với những bệnh nhân được điều trị bằng methotrexate đơn thuần.

– xem Bảng 8.

Image from Drug Label Content

Đáp ứng trên X quang

Trong nghiên cứu 1, thực hiện ở bệnh nhân ít đáp ứng hay không dung nạp với một hay nhiều liệu pháp ức chế TNF, sự phá hủy cấu trúc khớp được đánh giá dựa theo hình ảnh X quang và được diễn tả theo sự thay đổi tổng số điểm Sharp và các điểm hợp thành khác như điểm ăn mòn và điểm hẹp khe khớp. Tại thời điểm 56 tuần, bệnh nhân nhóm rituximab/methotrexate ít bị tiến triển trên X quang hơn là bệnh nhân nhóm methotrexate đơn thuần. Tỉ lệ bệnh nhân không bị tiến triển ăn mòn khớp cao hơn ở nhóm rituximab sau 56 tuần.

– xem Bảng 9.

Ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống

Những bệnh nhân được điều trị bằng rituximab báo cáo có sự cải thiện ở tất cả các kết quả được ghi nhận ở tất cả các bệnh nhân (bảng câu hỏi HAQ-DI, FACIT-F và SF-36, bảng 10 và 11). Giảm đáng kể chỉ số tàn tật (HAQ-DI), mệt mỏi (FACIT-F), và sự cải thiện ở cả lĩnh vực sức khỏe thể chất và tinh thần của SF-36 được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị bằng rituximab so với những bệnh nhân được điều trị methotrexate đơn thuần.

– xem Bảng 10 & Bảng 11.

Image from Drug Label Content

Image from Drug Label Content

Vào tuần 24, trong cả ba nghiên cứu, tỉ lệ bệnh nhân được điều trị bằng rituximab với cải thiện có ý nghĩa lâm sàng theo thang điểm HAQ-DI (được xác định là tổng số điểm của cá nhân giảm >0,25) cao hơn những bệnh nhân dùng methotrexate đơn thuần.

Đánh giá xét nghiệm

Khoảng 10% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp dương tính với thử nghiêm HACA trong các nghiên cứu lâm sàng. Sự xuất hiện HACA không liên quan đến tình trạng lâm sàng xấu đi hay tăng nguy cơ phản ứng với những lần truyền tiếp theo trong đa số bệnh nhân. Sự hiện diện của HACA có thể làm nặng hơn các phản ứng dị ứng tiêm truyền sau lần truyền thứ 2 của các đợt điều trị tiếp theo, và đã ghi nhận một số trường hợp hiếm gặp bị giảm khả năng tiêu tế bào B sau khi được điều trị những đợt tiếp theo.

Ở những bệnh nhân có yếu tố thấp (RF) dương tính, nồng độ yếu tố thấp được ghi nhận là giảm đáng kể sau khi điều trị với rituximab trong tất cả ba nghiên cứu (trong khoảng 45-64%, Hình 1).

– xem Hình 1.

Image from Drug Label Content

Nồng độ globulin miễn dịch toàn phần huyết tương, tổng số tế bào lympho toàn phần, và các tế bào bạch cầu nói chung vẫn giữ trong giới hạn bình thường sau khi điều trị với MabThera, ngoại trừ sự giảm thoáng qua lượng các tế bào bạch cầu sau 4 tuần điều trị đầu tiên. Hiệu giá kháng thể IgG đặc hiệu với quai bị, rubella, thủy đậu, uốn ván, cúm và viêm phổi do liên cầu khuẩn vẩn giữ ổn định trong vòng 24 tuần sau khi dùng MabThera ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

Hiệu quả của rituximab lên sự thay đổi các dấu ấn sinh học được đánh giá ở những bệnh nhân trong nghiên cứu 3. Nghiên cứu phụ này đánh giá tác động của đợt điều trị rituximab đơn thuần lên nồng độ của các chất sinh hóa, bao gồm các chất phản ánh hiện tượng viêm [Interleukin 6, C Reactive protein, serum amyloid type A protein, Protein S100 isotype A8 và A9], tự kháng thể (RF và anti-cyclic citrullinated peptide immunoglobulin) và chất chuyển hóa xương [osteocalcin và procollagen 1N terminal peptide (P1NP)]. Điều trị bằng rituximab, hoặc dùng đơn thuần hoặc phối hợp với methotrexate hoặc cyclophosphamide đều làm giảm nồng độ các chất gây viêm một cách có ý nghĩa, so với methotrexate đơn thuần trong 24 tuần theo dõi đầu tiên. Nồng độ các chất đánh dấu sự chuyển hoá xương, osteocalcin và P1NP, tăng một cách có ý nghĩa ở nhóm rituximab so với nhóm dùng methotrexate đơn thuần.

Liệu pháp điều trị nhiều đợt

Trong các thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân được điều trị dựa trên mục tiêu điều trị hoặc là “Điều trị thuyên giảm bệnh” hoặc là “Điều trị theo nhu cầu” (PRN). Đợt điều trị nhắc lại của MabThera nhằm duy trì hoặc tăng cường hiệu quả điều trị không tuỳ thuộc vào mục tiêu điều trị (Điều trị thuyên giảm bệnh hoặc Điều trị theo nhu cầu) (Hình 2). Tuy nhiên, nhìn chung điều trị thuyên giảm bệnh đem lại đáp ứng tốt hơn và kiểm soát bệnh tật chặt chẽ hơn thể hiện qua các chỉ số ACRn, DAS28 và HAQ-DI qua các thời điểm đánh giá. Bệnh nhân được Điều trị theo nhu cầu thì giữa các đợt cũng gặp phải các triệu chứng bệnh tuơng tự như giai đoạn trước điều trị, biểu hiện qua điểm DAS28-ESR trở lại mức gần như trước khi điều trị, cũng như các triệu chứng liên quan tới Viêm khớp dạng thấp khác (Bảng 12).

– xem Bảng 12 & Hình 2.

Image from Drug Label Content

Image from Drug Label Content

U hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA)

Tổng cộng có 197 bệnh nhân mắc u hạt kèm viêm đa mạch thể hoạt động nặng (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA) đã được thu nhận và điều trị trong một nghiên cứu không kém hơn, có nhóm chứng, ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm. Bệnh nhân 15 tuổi trở lên, được chẩn đoán u hạt kèm viêm đa mạch thể hoạt động nặng với (u hạt Wegener) (75% bệnh nhân) hoặc viêm đa vi mạch (MPA) (24% bệnh nhân) theo tiêu chuẩn đồng thuận hội nghị Chapel Hill (1% bệnh nhân không rõ loại GPA và MPA mắc phải).

Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1 để nhận cyclophosphamide uống hàng ngày (2mg/kg/ngày) trong 3-6 tháng, sau đó là azathioprine hoặc MabThera IV (375 mg/m2) mỗi tuần một lần trong 4 tuần. Bệnh nhân ở cả hai nhóm nhận được tiêm 1000mg xung tĩnh mạch (IV) methylprednisolone (hoặc một glucocorticoid liều tương đương) mỗi ngày từ 1 đến 3 ngày, sau đó prednisone uống (1 mg/kg/ngày, không quá 80 mg/ngày). Prednisone giảm liều dần được hoàn tất trong 6 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị theo nghiên cứu.

Kết cuộc chính được đo lường là sự đạt được thuyên giảm hoàn toàn tại thời điểm 6 tháng được xác định là điểm hoạt động Birmingham về viêm mạch máu cho u hạt Wegener bằng 0, và ngưng điều trị glucocorticoid. Biên độ xác định trước cho mục tiêu chứng minh sự không kém hơn cho sự khác biệt về điều trị là 20%.

Nghiên cứu đã chứng minh MabThera không thua kém so với cyclophosphamide về sự lui bệnh hoàn toàn tại thời điểm 6 tháng (Bảng 13). Ngoài ra, tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn trong nhóm dùng MabThera là lớn hơn tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn ước tính ở những bệnh nhân bị GPA và MPA nặng không được điều trị hoặc chỉ điều trị với glucocorticoid, dựa trên dữ liệu đã có trước đây.

Hiệu quả đã được quan sát ở cả bệnh nhân mới được chẩn đoán GPA hay MPA lẫn tái phát.

– xem Bảng 13.

Image from Drug Label Content

Dạng tiêm dưới da

U lymphô không Hodgkin thể nang chưa được điều trị BO22334 (SABRINA)

Một nghiên cứu hai giai đoạn pha III, quốc tế, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có nhóm chứng, nhãn mở được thực hiện ở những bệnh nhân lymphô thể nang trước đây chưa được điều trị, để nghiên cứu tính không thua kém về dược động học, cùng với hiệu quả và độ an toàn của MabThera tiêm dưới da kết hợp với CHOP hoặc CVP so với MabThera tiêm tĩnh mạch kết hợp với CHOP hoặc CVP theo sau bởi điều trị duy trì bằng MabThera.

Mục tiêu của giai đoạn đầu tiên là xác định liều rituximab tiêm dưới da để MabThera có mức Ctrough huyết thanh tương đương với MabThera tiêm tĩnh mạch, được dùng cho bệnh nhân như là một phần của giai đoạn điều trị tấn công mỗi 3 tuần trong 8 chu kỳ (xem phần Dược động học). Giai đoạn 1 tiến hành trên bệnh nhân không được điều trị trước đó có CD20 dương tính, u lymphô dạng nang (FL) giai đoạn 1, 2 hoặc 3a (n = 127). Bệnh nhân có đáp ứng ở cuối giai đoạn tấn công được điều trị duy trì với dạng tương ứng (tiêm truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da) mà đã dùng trong giai đoạn tấn công, mỗi 8 tuần trong 24 tháng.

Mục tiêu của giai đoạn 2 là cung cấp thêm dữ liệu về hiệu quả và an toàn cho rituximab SC so với rituximab IV sử dụng liều 1400 mg SC đã được thiết lập ở giai đoạn 1. Các bệnh nhân thể nang giai đoạn 1, 2 hoặc 3a có CD20 dương tính trước đây chưa điều trị (n = 283) đã được thu nhận vào giai đoạn 2.

Thiết kế nghiên cứu tổng thể là giống nhau xuyên suốt giai đoạn 1 và giai đoạn 2. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm điều trị sau đây:

MabThera tiêm dưới da (n = 205): chu kỳ đầu tiên MabThera tiêm tĩnh mạch cộng với 7 chu kỳ MabThera tiêm dưới da kết hợp với tối đa 8 chu kỳ của CHOP hoặc CVP hóa trị liệu được sử dụng mỗi 3 tuần. MabThera tiêm tĩnh mạch được dùng ở liều tiêu chuẩn 375 mg/m2. MabThera tiêm dưới da được dùng ở liều 1400 mg. Những bệnh nhân đạt được ít nhất là PR được điều trị MabThera tiêm dưới da duy trì mỗi 8 tuần một lần trong 24 tháng.

MabThera tiêm tĩnh mạch (n = 205): 8 chu kỳ MabThera tiêm tĩnh mạch kết hợp với tối đa 8 chu kỳ CHOP hoặc CVP hóa trị liệu được sử dụng mỗi 3 tuần. MabThera tiêm tĩnh mạch được dùng ở liều tiêu chuẩn 375 mg/m2. Các bệnh nhân đạt được ít nhất là PR được điều trị duy trì MabThera tiêm tĩnh mạch mỗi 8 tuần một lần trong 24 tháng.

Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (ORR, đáp ứng hoàn toàn tổng hợp [CR], đáp ứng chưa được xác nhận [CRu], và đáp ứng một phần [PR]) ở cuối giai đoạn tấn công được tính toán sử dụng cách đánh giá đáp ứng của điều tra viên trong quần thể bệnh nhân dự định điều trị ITT dựa trên số liệu tổng hợp từ giai đoạn 1 và 2. Ngoài ra, ORR và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CRR, đáp ứng hoàn toàn tổng hợp CR và CRu) ở cuối giai đoạn duy trì và tiêu chí thời gian dẫn đến biến cố (thời gian sống không bệnh [PFS] và thời gian sống còn toàn bộ [OS] đã được phân tích. Hiệu quả được trình bày trong bảng 14 dựa trên thời gian theo dõi trung bình khoảng 37 tháng.

– xem Bảng 14.

Image from Drug Label Content

Phân tích nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng giữa BSA, hóa trị liệu và các phân nhóm giới tính không khác biệt đáng kể so với tổng thể dân số ITT.

Hiệu quả lâu dài với liệu pháp điều trị nhiều đợt

(xem phần ”Liệu pháp điều trị nhiều đợt” trong Dạng tiêm truyền tĩnh mạch bên trên).

Tính sinh miễn dịch

Dữ liệu từ chương trình phát triển chế phẩm tiêm dưới da cho thấy rằng sự hình thành kháng thể chống rituximab (HACAs) sau khi tiêm dưới da tương ứng với những gì quan sát sau khi tiêm tĩnh mạch.

Trong nghiên cứu SABRINA (BO22334), tỷ lệ kháng thể kháng rituximab sinh ra/tăng lên trong quá trình điều trị ở nhóm SC thấp và tương tự nhóm IV (1% IV so với 2% SC). Tỷ lệ kháng thể kháng rHuPH20 sinh ra/tăng lên trong quá trình điều trị là 8% ở nhóm IV so với 13% ở nhóm SC, và không có bệnh nhân nào dương tính với kháng thể kháng rHuPH20 đều dương tính với kháng thể trung hòa.

Tỷ lệ chung của các bệnh nhân được phát hiện có kháng thể kháng rHuPH20 nhìn chung vẫn không thay đổi trong quá trình theo dõi ở cả hai nghiên cứu.

Ý nghĩa lâm sàng của sự xuất hiện kháng thể kháng rituximab hoặc kháng thể kháng rHuPH20 sau khi điều trị bằng MabThera tiêm dưới da vẫn chưa rõ. Sự xuất hiện của kháng thể kháng rituximab hoặc kháng thể kháng rHuPH20 không ảnh hưởng đến hiệu quả và tính an toàn ở cả 2 nghiên cứu.

Cơ chế tác dụng:

Rituximab là kháng thể đơn dòng dạng khảm chuột/người, gắn đặc hiệu vào kháng nguyên xuyên màng CD20. Kháng nguyên này có mặt ở tiền lymphô bào B và lymphô bào B trưởng thành, nhưng không có trên các tế bào gốc tạo máu, các tế bào tiền-B, các tương bào bình thường hoặc mô bình thường khác. Kháng nguyên có mặt ở >95% của tất cả các u lymphô không Hodgkin tế bào B (NHL). Sau khi gắn với kháng thể, CD20 không bị đưa vào trong tế bào hoặc tách khỏi màng tế bào vào môi trường. CD20 không lưu thông trong huyết tương dưới dạng kháng nguyên tự do và, vì vậy, không cạnh tranh để gắn vào kháng thể.

Rituximab gắn với kháng nguyên CD20 trên các tế bào lymphô B và khởi đầu các phản ứng miễn dịch gián tiếp làm tiêu tế bào B. Cơ chế tiêu tế bào có thể bao gồm độc tính tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC), độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC), và gây chết tế bào tự nhiên. Sau cùng, các nghiên cứu trên in vitro đã chứng minh rằng rituximab làm các dòng u lymphô tế bào B ở người kháng thuốc nhạy cảm hơn với tác động độc tế bào của một vài thuốc hóa trị.

Lượng tế bào B ở ngoại biên giảm tới mức dưới bình thường sau khi dùng liều MabThera đầu tiên. Ở những bệnh nhân được điều trị những bệnh ác tính về máu, tế bào B bắt đầu hồi phục trong vòng 6 tháng điều trị trở về giới hạn bình thường từ 9 đến 12 tháng sau khi kết thúc điều trị, mặc dù một số bệnh nhân có thể kéo dài hơn (xem phần Tác dụng ngoại ý – Các thử nghiệm lâm sàng, Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng trong ung thư huyết học). Ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp, thời gian giảm tế bào B ngoại biên khác nhau. Đa số bệnh nhân được điều trị thêm trước khi hồi phục đủ lượng tế bào B.

Trong số 67 bệnh nhân được đánh giá về kháng thể chống chuột ở người (HAMA), không có ai dương tính. Trong số 356 bệnh nhân được đánh giá về tình trạng sinh kháng thể chống kháng thể khảm ở người (HACA), có 1,1% (4 bệnh nhân) dương tính.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Hấp thu

Dạng tiêm dưới da (1400mg)

SparkThera (BP22333)

MabThera với liều cố định 1400 mg được tiêm dưới da trong thời gian duy trì, sau khi dùng ít nhất một chu kỳ MabThera tiêm tĩnh mạch với liều 375 mg/m2, ở những bệnh nhân FL người trước đây đã đáp ứng với MabThera tiêm tĩnh mạch trong lúc điều trị tấn công. Trị số trung bình dự đoán Cmax ở phác đồ mỗi hai tháng (q2m) MabThera tiêm dưới da và phác đồ mỗi hai tháng MabThera tiêm tĩnh mạch tương đương nhau là 201 và 209 μg/mL. Tương tự, phác đồ mỗi 3 tháng MabThera tiêm dưới da và phác đồ mỗi 3 tháng MabThera tiêm tĩnh mạch có trị số trung bình dự đoán Cmax tương đương nhau là 189 và 184 μg/mL. Các Tmax trung bình trong MabThera tiêm dưới da là khoảng 3 ngày so với Tmax vào lúc kết thúc hoặc gần kết thúc truyền đối với nhóm MabThera tiêm mạch.

SABRINA (BO22334)

MabThera với liều cố định 1400 mg được dùng 6 chu kỳ tiêm dưới da trong điều trị tấn công mỗi 3 tuần, sau chu kỳ đầu tiên dùng MabThera tiêm tĩnh mạch với liều 375 mg/m2, ở những bệnh nhân FL chưa được điều trị trước đó, kết hợp với hóa trị liệu.

Cmax của rituximab trong huyết thanh ở chu kỳ 7 tương tự nhau giữa hai nhóm điều trị, với các giá trị trung bình nhân (CV%) của MabThera tiêm mạch và MabThera tiêm dưới da lần lượt là 250,63 (19,01) μg/mL và 236,82 (29,41) μg/mL, tương ứng với kết quả tỷ lệ trung bình nhân (Cmax, SC/Cmax, IV) là 0,941 (CI 90%: 0,872, 1,015).

Dựa trên một phân tích dược động học dân số, tỷ lệ sinh khả dụng tuyệt đối đã được ước tính là 71% (95% CI: 70,0-72,1).

Phân bố

U lymphô không Hodgkin

Dạng tiêm truyền tĩnh mạch

Dựa trên phân tích dược động học dân số ở 298 bệnh nhân u lympho không Hodgkin sử dụng nhiều đợt tiêm truyền rituximab đơn trị hay phối hợp với CHOP, ước tính điển hình của thanh thải không chuyên biệt (CL1), thanh thải chuyên biệt (CL2) có thể bị ảnh hưởng bởi số lượng tế bào B hay kích thước khối u, và thể tích phân phối khoang trung tâm (V1) lần lượt là 0,14 L/ngày, 0,59 L/ngày, và 2,7 L/ngày.

Ước tính trung vị thời gian bán thải pha cuối của rituximab là 22 ngày (trong khoảng 61 đến 52 ngày). Số lượng tế bào có CD19 dương tính lúc ban đầu và kích thước của khối u cũng ảnh hưởng đến sự biến thiên của thanh thải chuyên biệt của rituximab ghi nhận từ 161 bệnh nhân sử dụng 375 mg/m2 tiêm truyền trong 4 tuần. Bệnh nhân có CL2 cao khi có số tế bào CD19 dương tính cao hay khối u lớn. Tuy nhiên, phần lớn những biến thiên giữa các cá thể về CL2 vẫn tồn tại sau khi điều chỉnh số lượng tế bào CD19 dương tính và kích thước khối u. V1 thay đổi theo diện tích bề mặt cơ thể (BSA) và điều trị CHOP. Sự biến thiên của V1 (27,1% và 19,0%) do sự thay đổi của diện tích bề mặt cơ thể (trong khoảng 1,53 đến 2,32 m2) và điều trị CHOP đồng thời là tương đối nhỏ. Tuổi, giới tính, chủng tộc, và tình trạng hoạt động cơ thể đánh giá theo WHO không ảnh hưởng đến dược động học của rituximab. Phân tích này gợi ý cho thấy việc chỉnh liều của rituximab theo bất kỳ biến số đánh giá nào khó có thể làm giảm một cách đáng kể các biến thiên về dược động học.

203 bệnh nhân u lympho không Hodgkin chưa sử dụng rituximab trước đó được truyền rituximab 375 mg/m2 mỗi tuần trong 4 tuần. Nồng độ tối đa trung bình (Cmax) sau 4 lần truyền là 486 mcg/mL (trong khoảng từ 77,5 đến 996,6 mcg/mL). Nồng độ huyết thanh của rituximab cao nhất và thấp nhất tỉ lệ nghịch với giá trị ban đầu của số tế bào B có CD19 dương tính và kích thước của khối u. Nồng độ huyết thanh ở trạng thái ổn định cao hơn ở những bệnh nhân đáp ứng điều trị so với bệnh nhân không đáp ứng. Nồng độ huyết thanh cao hơn ở những bệnh nhân có phân loại (IWF) phân nhóm B, C, và D so với phân loại (IWF) phân nhóm A. Rituximab có thể được phát hiện trong huyết thanh của bệnh nhân 3-6 tháng sau khi hoàn thành đợt điều trị cuối cùng.

37 bệnh nhân u lympho không Hodgkin được truyền rituximab 375 mg/m2 mỗi tuần trong 8 tuần. Nồng độ tối đa trung bình (Cmax) tăng sau mỗi lần truyền tiếp theo, trung bình là 243 mcg/mL (trong khoảng 16-582 mcg/mL) sau lần truyền đầu tiên đến 550 mcg/mL (trong khoảng 171-1177 mcg/mL) sau lần truyền thứ tám.

Đặc tính dược động học của rituximab khi truyền 6 lần, mỗi lần 375 mg/m2 phối hợp với 6 liệu trình hóa trị CHOP tương tự với đặc tính dược động học của rituximab khi sử dụng đơn thuần.

Dạng tiêm dưới da (1400mg)

SparkThera (BP22333)

MabThera với liều cố định 1400 mg được tiêm dưới da trong giai đoạn duy trì, sau ít nhất một chu kỳ MabThera IV với liều 375 mg/m2, ở những bệnh nhân FL người trước đây đã đáp ứng với MabThera IV. Các giá trị trung bình được tiên đoán và giá trị trung bình nhân Ctrough ở chu kỳ 2 là cao hơn ở nhóm MabThera SC so với nhóm MabThera IV. Giá trị trung bình nhân của phác đồ mỗi 2 tháng MabThera SC và phác đồ mỗi 2 tháng MabThera IV lần lượt là 32,2 và 25,9 μg/mL và của phác đồ mỗi 3 tháng MabThera SC và phác đồ mỗi 3 tháng MabThera IV tương ứng là 12,1 và 10,9 μg/mL. Tương tự như vậy, các giá trị trung bình được tiên đoán và giá trị trung bình nhân AUCtau tại chu kỳ 2 ở nhóm MabThera SC cao hơn so với nhóm MabThera IV. Giá trị trung bình nhân của phác đồ mỗi 2 tháng MabThera SC và phác đồ mỗi 2 tháng MabThera IV lần lượt là 5430 và 4012 μg ngày/mL và của phác đồ mỗi 3 tháng MabThera SC và phác đồ mỗi 3 tháng MabThera IV lần lượt là 5320 và 3947 μg ngày/mL.

SABRINA (BO22334)

MabThera với liều cố định 1400 mg được dùng như một liều tiêm dưới da, vùng bụng, mỗi 3 tuần. Bệnh nhân FL CD20+, độ 1, 2, hoặc 3a chưa được điều trị trước đó được chọn ngẫu nhiên 1:1 để được tiêm dưới da MabThera (chu kỳ đầu tiên tiêm tĩnh mạch với liều 375 mg/m2, tiếp sau là 7 chu kỳ tiêm dưới da rituximab) hoặc MabThera tiêm tĩnh mạch với liều 375 mg/m2 (8 chu kỳ) kết hợp với tối đa 8 chu kỳ CHOP hoặc CVP hóa trị liệu được sử dụng mỗi ba tuần như là một phần của điều trị tấn công. Các giá trị trung bình và giá trị trung bình nhân Ctrough tại thời điểm tấn công chu kỳ 7 (trước liều Chu kỳ 8) là cao hơn ở nhóm tiêm dưới da MabThera so với nhóm MabThera tiêm tĩnh mạch. Giá trị trung bình nhân là 134,6 μg/mL ở nhóm MabThera SC so với 83,1 μg/mL ở nhóm MabThera IV.

Tương tự như vậy, các giá trị trung bình và trung bình nhân AUC đo ở thời điểm tấn công chu kỳ 7 (trước liều Chu kỳ 8) là cao hơn ở nhóm MabThera SC so với nhóm MabThera IV. Trị số trung bình nhân AUC là 3778,9 μg ngày/mL ở nhóm SC MabThera so với 2734,2 μg ngày/mL ở nhóm MabThera IV.

Trong một phân tích dược động học dân số ở những bệnh nhân FL được truyền một hoặc nhiều liều MabThera IV đơn độc hoặc kết hợp với hóa trị liệu, các giá trị ước đoán của độ thanh thải không đặc hiệu (CL1), độ thanh thải đặc hiệu ban đầu (CL2) (có khả năng có đóng góp của các tế bào B hoặc khối u) và thể tích khoang trung tâm của sự phân phối (V1) là 0,194 L/ngày, 0,535 L/ngày, và 4,37 L, tương ứng. Thời gian bán thải trung bình của MabThera SC là 29,7 ngày (thay đổi từ 9,9-91,2 ngày).

Trong phân tích dữ liệu cuối cùng từ 403 bệnh nhân dùng MabThera SC và/hoặc IV trong các nghiên cứu BP22333 (277 bệnh nhân) và BO22334 (126 bệnh nhân), trọng lượng và diện tích bề mặt cơ thể trung bình tương ứng là 74,4kg (thay đổi từ 43,9-130kg) và 1,83 m2 (thay đổi từ 1,34-2,48 m2). Độ tuổi trung bình là 57,4 năm (thay đổi từ 23-87 tuổi). Không có khác biệt giữa các thông số về dân số học và về các tiêu chí cận lâm sàng của hai nghiên cứu.

Tuy nhiên, số lượng tế bào B ban đầu trong nghiên cứu BP22333 thấp hơn đáng kể so với nghiên cứu BO22334, vì bệnh nhân trong nghiên cứu BP22333 vào nghiên cứu đã nhận được tối thiểu là bốn chu kỳ của MabThera IV trong điều trị tấn công và ít nhất một chu kỳ duy trì MabThera IV, trong khi bệnh nhân trong nghiên cứu BO22334 đã không được dùng MabThera trước khi tham gia. Số liệu về lượng tế bào u ban đầu chỉ có sẵn đối với bệnh nhân trong nghiên cứu BO22334.

Diện tích bề mặt cơ thể được xác định là yếu tố đồng ảnh hưởng chính. Tất cả các thông số về độ thanh thải và thể tích tăng lên theo kích thước cơ thể. Trong số những yếu tố phụ thuộc đồng ảnh hưởng khác, thể tích trung tâm tăng và hằng số tỷ lệ hấp thu giảm theo tuổi (cho các bệnh nhân trong độ tuổi >60 tuổi), nhưng những sự phụ thuộc theo tuổi đã được chứng minh là không làm thay đổi đáng kể sự phơi nhiễm với MabThera. Chỉ 13 bệnh nhân được tầm soát thấy kháng thể kháng thuốc và không dẫn đến bất kỳ sự gia tăng độ thanh thải có ý nghĩa lâm sàng nào.

Bệnh bạch cầu lympho mạn tính

Dạng tiêm truyền tĩnh mạch: Rituximab được truyền với liều 375 mg/m2 ở liệu trình đầu tiên sau đó tăng lên 500 mg/m2 mỗi liệu trình trong 5 liệu trình tiếp theo phối hợp fludarabine và cyclophosphamide ở bệnh nhân ung thư bạch cầu lympho mạn tính. Nồng độ tối đa trung bình (Cmax) (N=15) là 408 mcg/mL (trong khoảng 97-764 mcg/mL) sau lần truyền thứ 5 với liều 500 mg/m2.

Viêm khớp dạng thấp

Dạng tiêm truyền tĩnh mạch: Sau hai lần truyền tĩnh mạch rituximab với liều 1000 mg, cách nhau 2 tuần, thời gian bán thải pha cuối trung bình là 20,8 ngày (trong khoảng 8,58 đến 35,9 ngày), độ thanh thải toàn thân trung bình là 0,23 L/ngày (trong khoảng 0,091 đến 0,67 L/ngày), và thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 4,6 L (trong khoảng 1,7 đến 7,51 L). Phân tích dược động học dân số trên cùng dữ liệu cho các giá trị trung bình tương đương đối với độ thanh thải toàn thân và thời gian bán thải, lần lượt là 0,26 L/ngày và 20,4 ngày. Phân tích dược động học dân số cho thấy BSA (diện tích bề mặt cơ thể) và giới tính là những yếu tố có ý nghĩa nhất để giải thích sự biến thiên giữa các cá thể về thông số dược động học. Sau khi hiệu chỉnh về BSA, những bệnh nhân nam có thể tích phân bố lớn hơn và độ thanh thải nhanh hơn những bệnh nhân nữ. Sự khác nhau về dược động học có liên quan đến giới không được xem là có ý nghĩa về mặt lâm sàng và không cần phải điều chỉnh liều. Sau khi dùng đường tĩnh mạch rituximab liều 500 mg và 1000 mg vào hai lần, cách nhau hai tuần, giá trị Cmax trung bình là 183 mcg/mL (trong khoảng 81,8 đến 279 mcg/mL) và 370 mcg/mL (212 đến 637 mcg/mL), và thời gian bán thải trung bình lần lượt là 17,9 ngày (trong khoảng 12,3 đến 31,3 ngày) và 19,7 ngày (trong khoảng 12,3 đến 34,6 ngày). Không có số liệu dược động học cho những bệnh nhân được điều trị nhiều đợt. Các thông số dược động học ở những người có đáp ứng kém đối với các chất ức chế TNF, sau khi dùng cùng một liều điều trị (2×1000 mg, tiêm tĩnh mạch, cách nhau hai tuần), tương đương với nồng độ huyết thanh tối đa trung bình là 369 mcg/mL và thời gian bán thải pha cuối trung bình là 19,2 ngày.

U hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA))

Dang tiêm truyền tĩnh mạch

Dựa trên phân tích dược động học dân số trên dữ liệu 97 bệnh nhân GPA và MPA đã sử dụng 375 mg/m2 rituximab mỗi tuần một lần với tổng cộng bốn liều, thời gian bán thải trung bình ước tính là 23 ngày (thay đổi từ 9-49 ngày).

Độ thanh thải trung bình và thể tích phân phối của Rituximab tương ứng là 0,313 lít/ngày (thay đổi từ 0,116-0,726 L/ngày) và 4,50 L (thay đổi từ 2,25-7,39 L).

Các thông số PK của rituximab ở các bệnh nhân GPA và MPA tương tự như những gì đã được ghi nhận ở những bệnh nhân RA (xem phần trên).

Đào thải: Xem phần Phân bố.

Dược động học ở những đối tượng đặc biệt: Chưa có số liệu về dược động học ở những bệnh nhân bị suy gan hoặc suy thận.

5.3 Giải thích:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4 Thay thế thuốc :

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Sodium citrate, Polysorbate 80, Sodium chloride, Sodium hydroxide, Hydrochloric acid, Water for injections

6.2. Tương kỵ :

Không có tương kỵ giữa rituximab với các túi bằng polyvinylclorid, polyethylen.

6.3. Bảo quản:

Bảo quản trong tủ lạnh (2°C-8°C). Không đông lạnh. Giữ lọ thuốc trong hộp carton để tránh ánh sáng.

MabThera IV

Về mặt vi sinh học, dung dịch truyền sau khi pha nên được dùng ngay lập tức. Nếu không sử dụng ngay, người sử dụng phải đảm bảo thời gian và điều kiện bảo quản trước khi dùng và thường không quá 24 giờ ở nhiệt độ 2oC-8oC, trừ khi thao tác pha thuốc được tiến hành ở những điều kiện vô trùng được công nhận và kiểm soát.

MabThera SC

Theo quan điểm vi sinh, sản phẩm nên được sử dụng ngay. Nếu không sử dụng được ngay, phải cất ở nơi được kiểm soát vô khuẩn. Trong sử dụng thời gian lưu trữ và điều kiện trước khi sử dụng là trách nhiệm của người sử dụng và thường không kéo dài quá 48 giờ ở 2°C-8°C và 8 giờ tiếp theo ở 30°C tránh ánh sáng trực tiếp.

6.4. Thông tin khác :

MabThera IV là chất lỏng trong, không màu đóng trong lọ liều đơn vô trùng, không có chất bảo quản, không có chất gây sốt.

MabThera SC là dung dịch đục không màu tới vàng nhạt, trong hoặc hơi đục, đóng trong lọ đơn liều vô trùng, không có chất bảo quản, không có chất gây sốt.

MabThera SC chứa hyaluronidase người tái tổ hợp (rHuPH20), một enzyme dùng để tăng sự phân tán và hấp thu của các thuốc sử dụng đồng thời ở dạng tiêm dưới da (xem phần Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú).

An toàn tiền lâm sàng

MabThera SC:

Dạng tiêm dưới da chứa hyaluronidase người tái tổ hợp (rHuPH20), một loại enzyme sử dụng để tăng sự phân tán và hấp thu của thuốc dùng cùng khi được tiêm dưới da. Sự hấp thu vào hệ tuần hoàn của rHuPH20 sau khi tiêm dưới da là không chắc có xảy ra.

Tuy nhiên, các nghiên cứu dược động học và độc tính trên động vật chứng minh là có sự giảm trọng lượng của thai nhi và tăng số lượng tái hấp thu sau tiêm rHuPH20, ở mức phơi nhiễm toàn thân của mẹ tương ứng với tình trạng sau khi dùng liều bolus tĩnh mạch ngẫu nhiên một lọ duy nhất MabThera SC trên người dựa trên các giả định thận trọng nhất có thể.

Không có bằng chứng của bất thường hình thành cấu trúc (ví dụ sự hình thành u quái) do tiếp xúc toàn thân với rHuPH20.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Dược Thư Quốc Gia Việt Nam

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Rituximab

Phân loại: Thuốc điều hòa miễn dịch. Thuốc chống ung thư. Kháng thể đơn dòng CD20.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XC02.

Brand name: Mabthera.

Hãng sản xuất : Roche

2. Dạng bào chế Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Mỗi mL Dung dịch đậm đặc pha dung dịch truyền: Rituximab 10mg.

Mỗi 11,7mL Dung dịch tiêm dưới da: Rituximab 1400mg.

Thuốc tham khảo:

MABTHERA 100mg
Mỗi ml dung dịch có chứa:
Rituximab …………………………. 10 mg
Tá dược …………………………. vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

MabThera IV

U lympho không Hodgkin dòng B, CD20 dương tính

MabThera được chỉ định để điều trị:

Bệnh nhân u lympho thể nang giai đoạn III-IV chưa được điều trị trước đó, kết hợp với hóa trị liệu dưới hình thức điều trị duy trì trên bệnh nhân u lympho thể nang tái phát/không đáp ứng, sau khi có đáp ứng với điều trị khởi đầu bằng hóa trị liệu có hoặc không có MabThera.

Đơn trị liệu cho bệnh nhân u lympho thể nang giai đoạn III-IV kháng trị hóa trị liệu hoặc tái phát lần thứ hai hoặc

Bệnh nhân u lympho không Hodgkin tế bào B lớn có CD20 dương tính, kết hợp với hóa trị liệu CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine và prednisone).

Bạch cầu mạn dòng lympho CD20 dương tính

MabThera phối hợp với hóa trị liệu được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị bạch cầu mạn dòng lympho (CLL) chưa điều trị trước đó và bệnh nhân bị tái phát hoặc kháng hóa trị.

Viêm khớp dạng thấp

MabThera phối hợp với methotrexate được chỉ định để điều trị ở người lớn mắc:

Viêm khớp dạng thấp tiến triển nặng có đáp ứng kém hoặc không dung nạp với các thuốc chống thấp (DMARD) bao gồm một hoặc nhiều liệu pháp điều trị ức chế yếu tố hoại tử khối u (TNF).

MabThera cho thấy làm giảm tỷ lệ tiến triển tổn thương khớp được đánh giá bằng X-quang, cải thiện hoạt động chức năng và tạo được đáp ứng đáng kể trên lâm sàng khi được dùng phối hợp với methotrexate.

U hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA)

MabThera IV phối hợp glucocorticoids được chỉ định điều trị cho bệnh nhân u hạt kèm viêm đa mạch (GPA, còn được gọi là u hạt Wegener) thể hoạt động nặng và viêm đa vi mạch (MPA).

MabThera SC

U lymphô không Hodgkin

MabThera SC được chỉ định để điều trị:

Bệnh nhân u lymphô thể nang giai đoạn III-IV chưa được điều trị trước đó, dùng kết hợp với hóa trị liệu.

Bệnh nhân u lymphô thể nang sau đáp ứng với điều trị tấn công, dùng điều trị duy trì.

Bệnh nhân u lymphô không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa có CD20 dương tính, dùng kết hợp hóa trị liệu CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine và prednisone).

4.2. Liều dùng Cách dùng:

Cách dùng :

TỔNG QUÁT

Sự thay thế bằng bất kỳ sản phẩm thuốc sinh học nào đều đòi hỏi sự đồng ý của bác sĩ kê đơn.

Kiểm tra các nhãn sản phẩm là quan trọng để đảm bảo liều lượng và dạng thuốc phù hợp (IV hay SC) cho bệnh nhân, theo toa thuốc.

MabThera nên được tiêm ở cơ sở có đầy đủ các dụng cụ hồi sức để có thể sử dụng ngay lập tức và dưới sự theo dõi chặt chẽ của nhân viên y tế có kinh nghiệm.

Việc sử dụng trước thuốc giảm đau/hạ sốt (ví dụ như paracetamol/acetaminophen) và thuốc kháng histamine (ví dụ như diphenhydramine) luôn nên được tiến hành trước khi truyền/tiêm MabThera IV/SC.

Việc sử dụng trước các loại glucocorticoid cũng nên được cân nhắc, đặc biệt nếu MabThera không được phối hợp với hóa trị có chứa steroid (xem mục Cảnh báo).

Chỉnh liều: Không nên giảm liều của MabThera. Khi MabThera được dùng kết hợp với hóa trị liệu, nên giảm liều chuẩn của các thuốc hóa trị.

Dạng tiêm truyền tĩnh mạch

MabThera dạng truyền tĩnh mạch (IV) không được dùng để tiêm dưới da (xem phần Hướng dẫn đặc biệt về sử dụng, thao tác và thải bỏ).

Không được dùng dịch pha truyền để tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc truyền nhanh (xem phần Hướng dẫn đặc biệt về sử dụng, thao tác và thải bỏ).

Tốc độ truyền:

Lần truyền đầu tiên: Tốc độ truyền khởi đầu được khuyến cáo là 50 mg/giờ; sau 30 phút đầu tiên, tốc độ có thể tăng thêm 50 mg/giờ mỗi 30 phút tới tối đa là 400 mg/giờ. Tốc độ này tương ứng với tổng thời gian truyền 4,25 giờ.

Những lần truyền tiếp theo: Những lần truyền tiếp theo của MabThera IV có thể được bắt đầu với tốc độ 100 mg/giờ và tăng thêm 100 mg/giờ mỗi 30 phút tới liều tối đa là 400 mg/giờ. Tốc độ này tương ứng với tổng thời gian truyền 3,25 giờ.

Dạng tiêm dưới da

MabThera dạng tiêm dưới da (SC) không được dùng để truyền tĩnh mạch (xem phần Hướng dẫn đặc biệt về sử dụng, thao tác và thải bỏ).

MabThera SC 1400 mg chỉ được sử dụng để điều trị u lymphô không Hodgkin.

MabThera SC nên được tiêm dưới da thành bụng và không bao giờ tiêm vào vùng da đỏ, bầm, mềm, cứng hoặc vùng da có nốt ruồi hoặc sẹo. Hiện không có dữ liệu về việc tiêm ở những vùng da khác của cơ thể, vì vậy vị trí tiêm nên được thực hiện giới hạn ở thành bụng.

Trong quá trình điều trị MabThera SC, tất cả các thuốc tiêm dưới da khác tốt nhất nên được tiêm ở các vùng da khác.

MabThera SC 1400 mg nên được tiêm trong khoảng 5 phút.

Nếu việc tiêm thuốc bị gián đoạn thì có thể bắt đầu lại hoặc có thể tiêm ở vùng da khác, nếu thích hợp.

HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG

MabThera IV: Rút lượng thuốc MabThera IV theo yêu cầu dưới điều kiện vô trùng và pha loãng trong túi truyền chứa dung dịch dextrose 5% hoặc dung dịch muối sinh lý 0,9% vô khuẩn, không có chất gây sốt tới nồng độ rituximab được tính là 1-4 mg/mL. Để trộn dung dịch, nhẹ nhàng dốc ngược túi truyền để tránh tạo bọt. Các thuốc dùng đường tiêm nên được kiểm tra bằng mắt xem có cặn hoặc đổi màu trước khi dùng.

Dung dịch truyền MabThera sau khi pha ổn định về mặt vật lý và hóa học trong 24 giờ ở nhiệt độ 2oC-8oC và 12 giờ sau đó tại nhiệt độ phòng.

MabThera SC: Dung dịch MabThera SC (chuyển một lần từ lọ vào ống tiêm) là ổn định về vật lý và hóa học trong 48 giờ ở 2°- 8°C và 8 giờ tiếp theo ở 30°C trong điều kiện không có ánh sáng ban ngày trực tiếp.

MabThera SC được đóng gói vô trùng, không chất bảo quản, không gây sốt, lọ sử dụng một lần.

Tính tương thích:

MabThera IV: Không có tương tác giữa MabThera với polyvinyl chloride hoặc túi polyethylen hoặc bộ tiêm truyền.

MabThera SC: Không có sự tương tác giữa MabThera và chất liệu ống tiêm: polypropylene hoặc polycarbonate hoặc kim hút chuyển và kim tiêm bằng thép không gỉ được ghi nhận.

Liều dùng:

U lymphô không Hodgkin có độ ác thấp hoặc thể nang

Mọi bệnh nhân phải dùng liều MabThera đầu tiên trong liệu trình điều trị qua đường tĩnh mạch. Trong quá trình dùng liều đầu tiên, bệnh nhân có nguy cơ cao bị các phản ứng liên quan đến tiêm truyền. Các phản ứng liên quan đến tiêm truyền xuất hiện ở lần tiêm MabThera đầu tiên có thể quản lý bằng cách tiêm truyền chậm hoặc dừng tiêm truyền (xem mục Cảnh báo). Dạng tiêm dưới da chỉ được dùng từ liều thứ hai hoặc ở những chu kỳ sau (xem tiểu mục “truyền tĩnh mạch lần đầu” và “truyền trong những lần tiếp theo” bên dưới).

Lần tiêm đầu tiên:

Dạng tiêm truyền tĩnh mạch: Ở lần tiêm đầu tiên, MabThera phải được dùng bằng đường tiêm truyền tĩnh mạch với liều 375 mg/m2 diện tích da cơ thể (xem tiểu mục Tốc độ truyền ở phía trên).

Những lần tiêm tiếp theo:

Những bệnh nhân không thể dùng toàn bộ liều MabThera IV, nên tiếp tục dùng những chu kỳ tiếp theo cho đến khi đạt toàn bộ liều IV.

Những bệnh nhân đã dùng toàn bộ liều MabThera IV, liều thứ hai và những lần tiếp theo có thể tiêm dưới da bằng cách sử dụng dạng tiêm dưới da SC (xem mục Cảnh báo).

Điều trị khởi đầu

Đơn trị

MabThera IV: Liều khuyến cáo của MabThera IV được dùng đơn trị liệu cho người trưởng thành là 375mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể (BSA), được dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch (xem phần “lần truyền đầu tiên” và “những lần truyền tiếp theo” ở dưới) mỗi tuần một lần trong 4 tuần.

MabThera SC: Liều khuyến cáo của MabThera SC sử dụng đơn trị ở bệnh nhân trưởng thành là tiêm dưới da một liều cố định 1400 mg bất kể diện tích da của bệnh nhân, tiêm 1 lần mỗi tuần trong 3 tuần sau lần dùng ở tuần thứ nhất là tiêm tĩnh mạch (tuần đầu tiên truyền tĩnh mạch, 3 tuần sau tiêm dưới da, tổng thời gian 4 tuần).

Liệu pháp phối hợp

MabThera IV:

Liều khuyến cáo của MabThera IV phối hợp với phác đồ hóa trị là 375mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể (BSA) trong từng đợt như sau:

8 liệu trình với phác đồ R-CVP (21 ngày/liệu trình)

8 liệu trình với phác đồ R-MCP (28 ngày/liệu trình)

8 liệu trình với phác đồ R-CHOP (21 ngày/liệu trình); 6 liệu trình nếu lui bệnh hoàn toàn sau 4 liệu trình điều trị.

6 liệu trình với R-CHVP-Interferon (21 ngày/liệu trình)

MabThera nên được dùng vào ngày thứ nhất của mỗi liệu trình hóa trị sau khi truyền tĩnh mạch thành phần glucocorticoid của phác đồ hóa trị, nếu có.

MabThera SC:

MabThera SC nên được tiêm vào ngày 0 hoặc 1 của mỗi chu kỳ hóa trị sau khi đã tiêm thành phần glucocorticoid của phần hóa trị, nếu có. Liều khuyến cáo của MabThera IV khi phối hợp với bất kỳ công thức hóa trị nào là 375 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ở chu kỳ đầu tiên, theo sau là tiêm dưới da liều cố định 1400 mg bất kể diện tích da của bệnh nhân là như thế nào.

Chu kỳ đầu tiên R-IV với CVP + 7 chu kỳ R-SC với CVP (21 ngày/chu kỳ)

Chu kỳ đầu tiên R-IV với MCP + 7 chu kỳ R-SC với MCP (28 ngày/chu kỳ)

Chu kỳ đầu tiên R-IV với CHOP + 7 chu kỳ R-SC với CHOP (21 ngày/chu kỳ); hoặc tổng cộng 6 chu kỳ (lần đầu là IV sau đó là 5 SC) nếu đạt sự lui bệnh sau 4 chu kỳ

Chu kỳ đầu tiên R-IV với CHVP-Interferon + 5 chu kỳ R-SC với CHVP-Interferon (21 ngày/chu kỳ).

Điều trị lại sau khi tái phát

Những bệnh nhân đã có đáp ứng với MabThera IV hoặc SC trước đó có thể được điều trị lại với:

MabThera IV ở liều 375mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, truyền tĩnh mạch mỗi tuần một lần trong 4 tuần (xem phần Điều trị lại, hàng tuần với 4 liều), hoặc

MabThera SC với liều cố định 1400 mg, tiêm dưới da mỗi tuần 1 lần, theo sau bởi truyền tĩnh mạch lần đầu tiên với liều 375 mg/m2 diện tích da cơ thể (tuần đầu tiên IV, 3 tuần sau SC, tổng 4 tuần) (xem mục Hiệu quả/Các nghiên cứu lâm sàng, Điều trị lại, hàng tuần cho 4 liều).

Điều trị duy trì

MabThera IV: Bệnh nhân có đáp ứng với việc điều trị khởi đầu có thể điều trị duy trì với MabThera IV với liều 375mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể mỗi ba tháng một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc trong thời gian tối đa hai năm.

MabThera SC: Những bệnh nhân chưa từng được điều trị, sau khi có đáp ứng với điều trị tấn công, có thể được điều trị duy trì với MabThera SC liều 1400 mg mỗi hai tháng một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc trong thời gian tối đa hai năm (tổng 12 lần tiêm). Các bệnh nhân tái phát/kháng hóa trị sau khi điều trị tấn công có thể được điều trị duy trì bằng MabThera SC với liều cố định 1400 mg mỗi 3 tháng một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc trong thời gian tối đa là 2 năm (tổng 8 lần tiêm).

U lymphô không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa

Tất cả bệnh nhân luôn luôn phải nhận liều MabThera đầu tiên bằng đường truyền tĩnh mạch. Trong quá trình dùng liều đầu tiên, bệnh nhân có nguy cơ cao bị các phản ứng liên quan đến tiêm truyền. Các phản ứng liên quan đến tiêm truyền xuất hiện ở lần tiêm MabThera đầu tiên có thể quản lý bằng cách tiêm truyền chậm hoặc dừng tiêm truyền (xem mục Cảnh báo). Dạng tiêm dưới da chỉ được sử dụng ở chu kỳ 2 hoặc các chu kỳ tiếp tiếp theo (xem tiểu mục Lần tiêm đầu tiên: dạng tiêm truyền và Những lần tiêm tiếp theo: dạng tiêm dưới da phía dưới).

Ở những bệnh nhân bị U lymphô không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa, MabThera nên được sử dụng phối hợp với hóa trị liệu CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, prednisone và vincristine).

MabThera IV:

Liều khuyến cáo của MabThera IV là 375 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, được dùng vào ngày đầu tiên của mỗi liệu trình hóa trị trong 8 liệu trình sau khi tiêm tĩnh mạch thành phần glucocorticoid của phác đồ hóa trị CHOP. Các thuốc khác của CHOP nên được cho sau khi dùng MabThera (xem phần “lần truyền đầu tiên “ và “những lần truyền tiếp theo” ở dưới).

MabThera SC:

Lần tiêm đầu tiên (dạng tiêm truyền):

Liều MabThera đầu tiên phải luôn được sử dụng bằng đường truyền tĩnh mạch với liều 375 mg/m2 theo diện tích da (xem tiểu mục Tốc độ truyền tĩnh mạch ở phía trên).

Những lần tiêm tiếp theo (dạng tiêm dưới da):

Những bệnh nhân không thể nhận đủ liều MabThera truyền tĩnh mạch, nên tiếp tục điều trị các chu kỳ tiếp theo với MabThera IV cho đến khi nhận đủ liều IV.

Những bệnh nhân có thể nhận đủ liều MabThera truyền tĩnh mạch, liều thứ 2 hoặc các liều MabThera tiếp theo có thể sử dụng MabThera dạng tiêm dưới da (xem phần Cảnh báo).

Liều khuyến cáo cho MabThera SC là liều cố định 1400 mg bất kể diện tích da cơ thể, và được dùng ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ hóa trị trong 8 chu kỳ (chu kỳ thứ nhất R-IV kết hợp với CHOP + 7 chu kỳ R-SC kết hợp với CHOP, tổng 8 chu kỳ) sau khi tiêm truyền tĩnh mạch CHOP có chứa glucocorticoid.

Bệnh bạch cầu dòng lympho mạn tính (CLL)

Để giảm nguy cơ của hội chứng ly giải khối u nên phòng ngừa bằng cách bù đủ nước và sử dụng các thuốc ức chế tổng hợp axit uric 48 giờ trước khi bắt đầu điều trị bệnh nhân bị CLL. Với bệnh nhân CLL có số lượng tế bào lympho cao >25×109/L, khuyến cáo sử dụng prednisone/prednisolone 100 mg tiêm tĩnh mạch ngay trước khi truyền MabThera để giảm tỷ lệ cũng như mức độ của các phản ứng do truyền thuốc và/hoặc hội chứng phóng thích cytokine.

Ở bệnh nhân chưa điều trị trước đó và bệnh nhân tái phát/kháng hóa trị, liều khuyến cáo của MabThera IV khi kết hợp với hóa trị liệu là 375 mg/m2 bề mặt cơ thể truyền vào ngày 1 của liệu trình điều trị đầu tiên sau đó là 500 mg/m2 vào ngày 1 của mỗi liệu trình điều trị tiếp theo trong tổng số 6 liệu trình điều trị (xem phần Hiệu quả/Các thử nghiệm lâm sàng). Các thuốc hóa trị nên sử dụng sau khi truyền MabThera.

Lần truyền đầu tiên: Tốc độ truyền khởi đầu được khuyến cáo là 50 mg/giờ; tiếp theo, tốc độ có thể tăng thêm 50 mg/giờ mỗi 30 phút tới tối đa là 400 mg/giờ.

Những lần truyền tiếp theo: Những lần truyền tiếp theo của MabThera có thể được bắt đầu với tốc độ 100 mg/giờ và tăng thêm 100 mg/giờ mỗi 30 phút tới liều tối đa là 400 mg/giờ.

Điều chỉnh liều trong quá trình điều trị: Không nên giảm liều của MabThera. Khi MabThera được dùng kết hợp với hóa trị liệu, nên giảm liều chuẩn của các thuốc hóa trị.

Viêm khớp dạng thấp

Một liệu trình điều trị bằng MabThera bao gồm hai lần truyền tĩnh mạch 1000 mg. Liều khuyến cáo là 1000 mg MabThera truyền tĩnh mạch và tiếp theo bởi 1000 mg truyền tĩnh mạch lần thứ hai, hai tuần sau đó.

Vào tuần thứ 24 kể từ sau đợt điều trị trước việc cần thiết điều trị đợt tiếp theo nên được tiến hành dựa trên mức độ tăng thêm hoặc điểm diễn tiến bệnh DAS28-ESR tăng trở lại ở mức trên 2,6 điểm (điều trị thuyên giảm bệnh) (xem phần Viêm khớp dạng thấp trong phần Hiệu quả/ Các nghiên cứu lâm sàng). Đợt điều trị mới có thể bắt đầu sớm hơn cho bệnh nhân nhưng khoảng cách giữa hai đợt không nên ngắn hơn 16 tuần.

Những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp nên được điều trị methylprednisolone 100 mg tiêm tĩnh mạch 30 phút trước khi dùng MabThera để làm giảm tỉ lệ và mức độ của các phản ứng do tiêm truyền cấp tính (xem phần Cảnh báo).

Lần truyền đầu tiên của mỗi đợt điều trị: Tốc độ truyền khởi đầu được khuyến cáo là 50 mg/giờ; sau 30 phút đầu tiên, có thể tăng thêm 50 mg/giờ mỗi 30 phút, đến mức tối đa là 400 mg/giờ.

Lần truyền thứ hai của mỗi đợt điều trị: Các liều tiếp theo của MabThera có thể được truyền với tốc độ khởi đầu là 100 mg/giờ, và tăng thêm 100 mg/giờ mỗi 30 phút, đến mức tối đa là 400 mg/giờ.

U hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA)

Các thuốc giảm đau/hạ sốt (ví dụ như paracetamol) và thuốc kháng histamine (ví dụ như diphenhydramine) nên được dùng trước khi truyền MabThera IV.

Liều khuyến cáo MabThera IV điều trị GPA và MPA là 375 mg/m2 da, sử dụng bằng đường truyền tĩnh mạch mỗi tuần một lần trong 4 tuần.

Methylprednisolone 1000 mg IV mỗi ngày trong vòng từ 1 đến 3 ngày được khuyến cáo dùng phối hợp với MabThera IV để điều trị các triệu chứng viêm mạch nghiêm trọng, sau đó dùng prednisone 1 mg/kg/ngày (không quá 80 mg/ngày, và giảm dần càng nhanh càng có thể theo nhu cầu lâm sàng) trong và sau điều trị MabThera IV.

Lần truyền đầu tiên: Khuyến cáo tốc độ truyền ban đầu là 50 mg/giờ; sau đó tốc độ truyền có thể tăng thêm 50 mg/giờ mỗi 30 phút, tối đa đạt 400 mg/giờ.

Lần truyền tiếp theo: Truyền MabThera IV liều kế tiếp có thể bắt đầu với tốc độ 100 mg/giờ và tăng thêm 100 mg/giờ mỗi 30 phút, tối đa đạt 400 mg/giờ.

Phòng ngừa viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (PCP) được khuyến cáo cho bệnh nhân GPA và MPA trong và sau khi điều trị MabThera IV theo cách thức thích hợp.

Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt

Trẻ em và thanh thiếu niên: Tính an toàn và hiệu quả của MabThera ở bệnh nhi chưa được xác định.

Người già: Không cần chỉnh liều ở những bệnh nhân lớn tuổi (tuổi >65).

4.3. Chống chỉ định:

MabThera IV

U lympho không Hodgkin và Bệnh bạch cầu dòng lympho mạn tính

MabThera IV được chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiền căn quá mẫn với rituximab, với bất kỳ thành phần nào của thuốc hoặc protein chuột.

Nhiễm trùng nặng tiến triển.

Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, u hạt kèm viêm đa mạch và viêm đa vi mạch

MabThera được chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiền căn quá mẫn với rituximab, với bất kỳ thành phần nào của thuốc hoặc protein chuột.

Nhiễm trùng nặng tiến triển.

Bệnh nhân trong tình trạng suy giảm miễn dịch nặng.

Suy tim nặng (Độ IV theo phân loại của Hiệp hội Tim mạch New York) hoặc bệnh tim mạch nặng hoặc không kiểm soát được.

MabThera SC

MabThera SC được chống chỉ định dùng ở những bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với rituximab, bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc hoặc các loại protein của chuột.

Nhiễm khuẩn nặng, tiến triển.

Bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng.

4.4 Thận trọng:

Để cải thiện việc truy tìm nguồn gốc của các sản phẩm thuốc sinh học, tên thương mại và số lô của các sản phẩm thuốc được sử dụng cần được lưu trữ theo hoặc ghi thẳng vào trong hồ sơ của bệnh nhân.

Bệnh nhân bị u lymphô không Hodgkin và bệnh bạch cầu dòng lymphô mạn tính

Các phản ứng liên quan đến tiêm truyền thuốc

MabThera gây ra các phản ứng có liên quan đến tiêm truyền thuốc, có thể có liên quan đến sự giải phóng các cytokines và/hoặc các chất trung gian hóa học khác.

Hội chứng phóng thích Cytokine có thể không khác biệt về mặt lâm sàng so với các phản ứng quá mẫn cấp tính.

Phản ứng liên quan đến tiêm truyền thuốc dành cho MabThera IV

Các phản ứng liên quan đến tiêm truyền nghiêm trọng với hậu quả chết người được ghi nhận trong quá trình sử dụng sau khi lưu hành trên thị trường. Các phản ứng nghiêm trọng thường biểu hiện trong vòng 30 phút đến 2 giờ sau khi bắt đầu truyền MabThera IV lần đầu tiên, đặc trưng bởi các biến cố ở phổi và bao gồm, trong một số trường hợp, ly giải nhanh khối u và các biểu hiện của hội chứng ly giải khối u ngoài các triệu chứng sốt, ớn lạnh, run, hạ huyết áp, mề đay, phù mạch và các hội chứng khác (xem phần Cảnh báo và Tác dụng ngoại ý).

Bệnh nhân có khối u lớn hoặc có nhiều tế bào ác tính lưu hành (>25×109/L) như là những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphô mạn tính và u lymphô tế bào vỏ có thể có nguy cơ cao bị các phản ứng có liên quan đến tiêm truyền nghiêm trọng. Những triệu chứng của phản ứng do tiêm truyền thường hồi phục khi ngừng truyền. Việc điều trị các triệu chứng có liên quan đến truyền với diphenhydramine và paracetamol/acetaminophen được khuyến cáo. Việc điều trị thêm với các thuốc làm giãn phế quản hoặc truyền tĩnh mạch dung dịch muối sinh lý có thể được chỉ định. Trong phần lớn các trường hợp, việc truyền có thể bắt đầu lại với tốc độ giảm 50% (ví dụ từ 100 mg/giờ xuống còn 50 mg/giờ) khi các triệu chứng hết hoàn toàn. Phần lớn bệnh nhân có các phản ứng liên quan đến truyền không đe dọa mạng sống có khả năng hoàn tất liệu trình điều trị MabThera IV.

Việc tiếp tục điều trị sau khi các dấu hiệu và triệu chứng hồi phục hoàn toàn rất hiếm khi gây lại các phản ứng tiêm truyền nghiêm trọng.

Bệnh nhân có số tế bào ác tính lưu hành cao (>25×109/L) hoặc khối u lớn như là những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphô mạn tính và u lymphô tế bào vỏ, có thể có nguy cơ cao hơn đặc biệt là các phản ứng liên quan đến truyền nghiêm trọng, nên được điều trị một cách hết sức thận trọng. Những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ trong suốt lần truyền đầu tiên. Nên cân nhắc việc giảm tốc độ truyền cho lần truyền đầu tiên ở những bệnh nhân này hoặc chia liều dùng trong 2 ngày trong suốt đợt đầu và các đợt tiếp theo nếu số bạch cầu lymphô >25×109/L.

Phản ứng quá mẫn/sốc phản vệ

Các phản ứng phản vệ và quá mẫn khác được ghi nhận sau khi dùng protein đường tĩnh mạch cho bệnh nhân. Epinephrine, các thuốc kháng histamine và glucocorticoid, nên có sẵn để sử dụng ngay lập tức trong trường hợp có phản ứng quá mẫn với MabThera IV.

Các phản ứng do tiêm MabThera SC

Các phản ứng tại vùng da tiêm, bao gồm các phản ứng tại vị trí tiêm, đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng MabThera SC. Các triệu chứng bao gồm đau, sưng, cứng da, chảy máu, ban đỏ, ngứa và nổi mẩn (xem phần Tác dụng ngoại ý). Một vài phản ứng tại vùng da tiêm xảy ra xa hơn 24 giờ sau khi tiêm thuốc dưới da. Phần lớn các phản ứng da tại chỗ tiêm được ghi nhận sau tiêm dưới da là ở mức độ nhẹ hoặc trung bình và tự hết mà không cần bất kỳ điều trị đặc hiệu nào.

Tất cả các bệnh nhân luôn luôn phải nhận liều đầu MabThera bằng đường truyền tĩnh mạch để tránh việc nhận toàn bộ liều MabThera SC trong chu kỳ 1 mà không có cách nào thu lại được. Trong chu kỳ này bệnh nhân sẽ có nguy cơ cao nhất bị các phản ứng liên quan đến tiêm truyền có thể giải quyết hiệu quả bằng việc truyền chậm hoặc ngừng truyền. Dạng tiêm dưới da chỉ được dùng ở lần thứ 2 hoặc các chu kỳ tiếp theo. Bệnh nhân không thể nhận đủ liều MabThera IV nên tiếp tục dùng MabThera IV ở các chu kỳ tiếp theo cho đến khi nhận đủ liều IV. Bệnh nhân có thể nhận đủ liều MabThera IV, liều thứ 2 hoặc các liều MabThera tiếp theo có thể tiêm dưới da MabThera SC (xem phần Liều lượng và Cách dùng). Cũng như dạng truyền tĩnh mạch, MabThera SC nên được sử dụng trong một cơ sở có đầy đủ các dụng cụ hồi sức có thể sử dụng ngay lập tức và dưới sự theo dõi sát của một nhân viên y tế. Các thuốc sử dụng trước khi tiêm gồm thuốc giảm đau/hạ sốt (ví dụ như paracetamol) và thuốc kháng histamine (ví dụ như diphenhydramine) nên được dùng trước khi tiêm MabThera SC. Chuẩn bị bệnh nhân trước với việc dùng glucocorticoids cũng nên được cân nhắc.

Bệnh nhân nên được theo dõi tối thiểu là 15 phút sau tiêm MabThera SC. Thời gian theo dõi dài hơn có thể là phù hợp cho những bệnh nhân có nguy cơ phản ứng quá mẫn cao.

Bệnh nhân nên được hướng dẫn để liên lạc với bác sĩ điều trị ngay lập tức khi có những triệu chứng gợi ý các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng hoặc hội chứng ly giải cytokine ở bất kỳ thời điểm nào sau dùng thuốc.

Các phản ứng phổi

Các phản ứng phổi bao gồm giảm oxy máu, thâm nhiễm phổi, và suy hô hấp cấp. Co thắt phế quản nặng và khó thở xảy ra trước trong một số trường hợp biến cố kể trên. Trong một vài trường hợp, các triệu chứng nặng dần, trong khi ở những trường hợp khác có sự cải thiện ban đầu, sau đó những triệu chứng xấu đi về mặt lâm sàng. Vì vậy, những bệnh nhân có các phản ứng phổi hoặc các triệu chứng có liên quan đến tiêm truyền nghiêm trọng nên được theo dõi cẩn thận cho đến khi các triệu chứng của họ biến mất hoàn toàn. Bệnh nhân có tiền sử suy hô hấp hoặc những người có thâm nhiễm khối u ở phổi có thể có nguy cơ cao bị hậu quả xấu và phải được lưu ý nhiều khi điều trị. Suy hô hấp cấp có thể đi kèm với các biến cố như thâm nhiễm mô kẽ phổi hay phù phổi, có thể phát hiện được khi chụp X quang ngực. Hội chứng này thường biểu hiện trong vòng một hoặc hai giờ sau lần tiêm truyền đầu tiên. Ở các bệnh nhân có biến cố nặng ở phổi, nên ngưng tiêm truyền MabThera ngay lập tức và điều trị tích cực các triệu chứng (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

Sự ly giải nhanh khối u

MabThera là chất trung gian làm tiêu nhanh các tế bào CD20 dương tính lành tính và ác tính. Các triệu chứng cơ năng và thực thể (ví dụ tăng u rê máu, tăng kali máu, giảm canxi máu, tăng phosphate máu, suy thận cấp, LDH tăng) phù hợp với hội chứng ly giải khối u (TLS) đã được ghi nhận xảy ra sau khi truyền MabThera IV lần đầu tiên ở những bệnh nhân có nhiều tế bào lymphô ác tính lưu hành. Nên cân nhắc việc phòng hội chứng ly giải khối u ở những bệnh nhân có nguy cơ xuất hiện sự ly giải khối u nhanh (ví dụ bệnh nhân có khối u lớn hoặc số tế bào ác tính lưu hành cao (>25×109/L) như là những bệnh nhân bệnh bạch cầu dòng lymphô mạn tính hoặc u lymphô tế bào vỏ). Những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ và phải làm các xét nghiệm thích hợp. Nên điều trị thuốc đầy đủ cho những bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng của hiện tượng ly giải nhanh khối u. Sau khi đã điều trị và thuyên giảm hoàn toàn các triệu chứng cơ năng và thực thể, điều trị MabThera IV sau đó được tiến hành cùng với liệu pháp dự phòng hội chứng ly giải khối u ở một số ít trường hợp.

Tim mạch

Do hạ huyết áp có thể xảy ra trong khi truyền MabThera, nên cân nhắc ngưng các thuốc chống tăng huyết áp 12 giờ trước và trong quá trình dùng MabThera IV/SC. Đau thắt ngực hoặc loạn nhịp tim, như là cuồng và rung nhĩ đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị với MabThera IV/SC. Vì vậy nên theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch.

Xét nghiệm máu

Mặc dầu MabThera đơn trị liệu không gây ức chế tủy, nên thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân có lượng bạch cầu trung tính <1,5×109/L và/hoặc lượng tiểu cầu <75×109/L, vì những kinh nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân này còn hạn chế. MabThera IV cũng được dùng ở những bệnh nhân đang ghép tủy tự thân và trong các nhóm nguy cơ khác có thể có chức năng tủy giảm mà không gây độc tính lên tủy.

Xét nghiệm định kỳ công thức máu đầy đủ nên được cân nhắc, bao gồm lượng tiểu cầu, trong quá trình đơn trị với MabThera. Khi MabThera được dùng phối hợp với phác đồ CHOP hoặc CVP, nên tiến hành kiểm tra công thức máu đầy đủ định kỳ theo thường qui.

Nhiễm trùng

Không nên sử dụng MabThera ở bệnh nhân đang bị nhiễm trùng nặng.

Nhiễm viêm gan B

Các trường hợp tái kích hoạt viêm gan B, bao gồm các báo cáo về viêm gan tối cấp, có khi gây tử vong, đã được ghi nhận trên những bệnh nhân dùng rituximab, mặc dầu đa số những bệnh nhân này cũng đã dùng hóa trị liệu độc tế bào. Những báo cáo này bị nhiễu bởi tình trạng bệnh đang có và hóa trị liệu độc tế bào.

Việc sàng lọc virus viêm gan B (HBV) nên được thực hiện ở tất cả các bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị với MabThera theo hướng dẫn. Tối thiểu nên làm xét nghiệm về tình trạng HBsAg và HBcAb. Có thể bổ sung các xét nghiệm khác phù hợp theo hướng dẫn của địa phương. Bệnh nhân viêm gan B không nên điều trị bằng MabThera. Bệnh nhân có huyết thanh HBV dương tính nên được tham vấn bởi các chuyên gia về bệnh gan trước khi bắt đầu điều trị đồng thời nên được theo dõi và kiểm soát theo các tiêu chuẩn y tế tại cơ sở điều trị để ngăn ngừa viêm gan B tái hoạt động.

Bệnh não đa ổ tiến triển (PML)

Một vài trường hợp bệnh não đa ổ tiến triển đã được báo cáo sau khi thuốc lưu hành trên thị trường trong điều trị u lymphô không Hodgkin và CLL với MabThera (xem phần Kinh nghiệm sau khi lưu hành trên thị trường). Phần lớn số bệnh nhân trên được điều trị MabThera trong phác đồ kết hợp với hóa trị liệu hoặc như một phần của ghép tế bào gốc tạo máu. Khi điều trị các trường hợp u lymphô không Hodgkin, hoặc CLL các thầy thuốc cần phải nghĩ tới khả năng bệnh não đa ổ tiến triển trong chẩn đoán phân biệt trên các bệnh nhân có triệu chứng thần kinh và nên tham khảo ý kiến của bác sĩ thần kinh khi có chỉ định trên lâm sàng.

Phản ứng trên da

Các phản ứng nghiệm trọng trên da như là độc hoại tử trên lớp biểu bì và hội chứng Stevens-Johnson, một số gây tử vong, đã từng được báo cáo (xem phần Tác dụng ngoại ý, sau khi lưu hành). Trong trường hợp gặp các biến cố như vậy, với nguyên nhân gây ra là do MabThera nên dừng điều trị vĩnh viễn.

Tiêm chủng

Chưa có nghiên cứu về sự an toàn khi tiêm chủng vắc xin virus sống sau khi điều trị bằng MabThera IV/SC và vắc xin virus sống không được khuyên dùng.

Bệnh nhân điều trị với MabThera nên sử dụng vắc xin không phải là vi sinh sống. Tuy nhiên, tỉ lệ đáp ứng đối với loại vắc xin này có thể bị giảm. Trong một nghiên cứu không ngẫu nhiên, các bệnh nhân u lymphô không Hodgkin có độ ác tính thấp bị tái phát sử dụng đơn trị liệu MabThera IV được so sánh với nhóm chứng khỏe mạnh không điều trị có tỉ lệ đáp ứng thấp hơn với vắc xin kháng nguyên uốn ván nhắc lại (16% so với 81%) và tân kháng nguyên Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% so với 76% khi đánh giá để phát hiện tăng hiệu giá kháng thể lên gấp 2 lần).

Hiệu giá kháng thể trung bình trước điều trị với nhiều loại kháng nguyên (Streptococcus pneumoniae, cúm A, quai bị, rubella, thủy đậu) được duy trì trong ít nhất 6 tháng sau khi điều trị với MabThera IV.

Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA), U hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA)

Hiệu quả và an toàn của MabThera IV khi điều trị các bệnh tự miễn khác ngoài viêm khớp dạng thấp, u hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) và viêm đa vi mạch không được xác nhận.

Các phản ứng do truyền thuốc

MabThera IV có thể gây các phản ứng do truyền thuốc, có thể có liên quan tới sự phóng thích các cytokine và/hoặc các chất trung gian hóa học khác. Các thuốc giảm đau/thuốc kháng sốt và các thuốc kháng histamin nên luôn được sử dụng trước khi tiêm truyền MabThera IV).

Đối với các bệnh nhân VKDT, việc sử dụng trước glucocorticoid cũng nên được dùng trước mỗi lần truyền MabThera IV, để giảm tần suất và mức độ nặng của các phản ứng liên quan đến tiêm truyền (xem phần Liều lượng và Cách dùng và phần Tác dụng ngoại ý).

Đối với các bệnh nhân VKDT, đa số các biến cố liên quan đến việc tiêm truyền đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng có độ nặng là từ nhẹ đến trung bình. Các phản ứng nghiêm trọng liên quan đến tiêm truyền dẫn đến tử vong đã được báo cáo sau khi sản phẩm lưu hành (xem phần Tác dụng ngoại ý, sau khi lưu hành). Theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân có sẵn bệnh lý tim mạch và đối với những bệnh nhân đã bị các phản ứng bất lợi về mặt tim phổi trước đó.

Các hội chứng phổ biến nhất là đau đầu, ngứa, kích thích cuống họng, đỏ bừng mặt, phát ban, nổi mề đay, tăng huyết áp, và sốt. Nhìn chung, tỷ lệ bệnh nhân bị phản ứng do tiêm truyền thường xảy ra ở lần truyền đầu hơn là lần truyền thứ hai trong mọi đợt điều trị. Liều truyền MabThera IV tiếp theo được dung nạp tốt hơn lần truyền thứ nhất. Khoảng dưới 1% số bệnh nhân bị phản ứng do tiêm truyền nghiêm trọng với đa số các trường hợp được báo cáo trong lần truyền thứ nhất của chu kỳ thứ nhất (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Các phản ứng được ghi nhận thường có thể hồi phục khi giảm tốc độ truyền hoặc ngừng truyền MabThera IV và dùng thuốc hạ sốt, thuốc kháng histamine, và đôi khi dùng oxy, dung dịch muối đẳng trương truyền tĩnh mạch hoặc các thuốc giãn phế quản, và glucocorticoid nếu cần.

Dựa trên các phản ứng nghiêm trọng liên quan tiêm truyền và các can thiệp cần thực hiện, việc tạm dừng MabThera IV tạm thời hay mãi mãi cần được cân nhắc.

Trong phần lớn các trường hợp, việc truyền có thể bắt đầu lại với tốc độ giảm 50% (ví dụ từ 100 mg/giờ xuống còn 50 mg/giờ) khi các triệu chứng hết hoàn toàn.

Phản ứng quá mẫn/sốc phản vệ

Các phản ứng phản vệ và các dạng quá mẫn khác được ghi nhận sau khi dùng protein đường tĩnh mạch cho bệnh nhân. Các thuốc để điều trị các phản ứng quá mẫn, ví dụ epinephrine, các thuốc kháng histamine và glucocorticoid, nên có sẵn để sử dụng ngay lập tức trong trường hợp có phản ứng dị ứng trong quá trình dùng MabThera IV.

Hệ tim mạch

Do hạ huyết áp có thể xảy ra trong quá trình truyền MabThera IV, nên cân nhắc ngưng các thuốc điều trị cao huyết áp 12 giờ trước khi truyền MabThera IV.

Đau thắt ngực, hoặc loạn nhịp tim như là suy tim có cuồng hoặc rung nhĩ hoặc nhồi máu cơ tim đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị với MabThera IV. Vì vậy những bệnh nhân có tiền sử bị bệnh tim cần phải được theo dõi chặt chẽ (xem phần Phản ứng liên quan đến tiêm truyền phía trên).

Nhiễm trùng

Dựa vào cơ chế tác dụng của MabThera IV và y văn cho rằng các tế bào B đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì đáp ứng miễn dịch bình thường, bệnh nhân có thể có nguy cơ cao bị nhiễm trùng sau khi điều trị MabThera IV. Không nên dùng MabThera IV cho những bệnh nhân đang bị nhiễm trùng hoặc những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch nghiêm trọng (ví dụ trong trường hợp giảm gammaglobulin máu hoặc hàm lượng CD4 hoặc CD8 rất thấp). Các bác sĩ nên thận trọng khi dùng MabThera IV ở những bệnh nhân có tiền sử nhiễm trùng tái đi tái lại hoặc mãn tính hoặc tình trạng bệnh lý có sẵn có thể làm cho bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Bệnh nhân bị nhiễm trùng sau khi điều trị MabThera IV nên được đánh giá một cách nhanh chóng và được điều trị thích hợp.

Viêm gan siêu vi B

Những tình huống bị tái hoạt hóa viêm gan siêu vi B gây tử vong đã được báo cáo ở bệnh nhân VKDT sử dụng MabThera IV.

Việc sàng lọc virus viêm gan B (HBV) nên được thực hiện ở tất cả các bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị với MabThera IV theo hướng dẫn. Bệnh nhân viêm gan B không nên điều trị bằng MabThera IV. Bệnh nhân có huyết thanh HBV dương tính nên được tham vấn bởi các chuyên gia về bệnh gan trước khi bắt đầu điều trị, đồng thời nên được theo dõi và kiểm soát theo các tiêu chuẩn y tế tại cơ sở điều trị để ngăn ngừa viêm gan B tái hoạt động.

Phản ứng trên da

Các phản ứng nghiêm trọng trên da như nhiễm độc hoại tử biểu bì và hội chứng Stevens-Johnson, một số gây tử vong, đã được báo cáo (vui lòng xem phần Tác dụng ngoại ý, Sau khi lưu hành). Trong trường hợp gặp các biến cố như vậy, với nguyên nhân nghi ngờ là do MabThera IV gây ra, nên dừng điều trị vĩnh viễn.

Bệnh não đa ổ tiến triển

Một vài trường hợp tử vong do bệnh não đa ổ tiến triển đã được ghi nhận khi sử dụng MabThera IV trong điều trị các bệnh tự miễn bao gồm cả VKDT. Một vài trường hợp, chứ không phải tất cả các ca được báo cáo, có các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn mắc bệnh PML, bao gồm cả các bệnh mắc từ trước, sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch trong thời gian kéo dài hoặc hóa trị liệu kéo dài. Bệnh não đa ổ tiến triển cũng gặp trên các bệnh nhân mắc bệnh tự miễn mà không điều trị với MabThera IV. Khi điều trị các trường hợp bệnh tự miễn, các thầy thuốc cần phải nghĩ tới khả năng bệnh não đa ổ tiến triển trong chẩn đoán phân biệt trên các bệnh nhân có triệu chứng thần kinh và nên tham khảo ý kiến của bác sĩ thần kinh khi có chỉ định trên lâm sàng.

Tiêm chủng

Chưa có nghiên cứu về sự an toàn khi tiêm chủng vắc xin virus sống sau khi điều trị bằng MabThera IV. Vắc xin virus sống không được khuyên dùng khi sử dụng MabThera IV hay khi có sự tiêu diệt của các tế bào B ngoại biên. Bệnh nhân điều trị với MabThera IV có thể sử dụng vắc xin không có nguồn gốc là virus sống. Tuy nhiên, tỉ lệ đáp ứng đối với loại vắc xin này có thể bị giảm.

Đối với bệnh nhân VKDT, bác sĩ nên đánh giá lại tình trạng tiêm ngừa của bệnh nhân và tuân theo các hướng dẫn hiện tại về tiêm ngừa trước khi điều trị với MabThera IV. Việc tiêm chủng nên được hoàn tất ít nhất 4 tuần trước khi dùng liều thứ nhất MabThera IV.

Trong một nghiên cứu không ngẫu nhiên, các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sử dụng MabThera IV và Methotrexate có tỉ lệ đáp ứng tương tự với kháng nguyên uốn ván nhắc lại (39% so với 42%), giảm tỉ lệ đáp ứng đối với vắc xin polysaccharide phế cầu (43% so với 82% đối với ít nhất 2 dạng típ huyết thanh kháng thể phế cầu) và kháng nguyên Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (34% so với 80%) khi sử dụng ít nhất 6 tháng sau khi dùng MabThera IV so với bệnh nhân chỉ sử dụng methotrexate. Nếu như cần sử dụng vắc xin có nguồn gốc không phải là virus sống trong khi đang dùng MabThera IV, nên hoàn tất tiêm chủng ít nhất 4 tuần trước khi bắt đầu liệu trình MabThera IV tiếp theo.

Trong toàn bộ kinh nghiệm sử dụng MabThera IV điều trị lặp lại sau hơn một năm trên bệnh nhân VKDT, tỉ lệ bệnh nhân có hiệu giá kháng thể dương tính chống lại S. pneumoniae, cúm, sởi, rubella, thủy đậu và độc tính uốn ván nói chung không thay đổi so với ban đầu.

Bệnh nhân chưa điều trị với Metrotrexat (MTX)

Không khuyến khích sử dụng MabThera đối với bệnh nhân chưa điều trị với MTX trừ khi không phải cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ của điều trị.

Giảm bạch cầu muộn

Đo bạch cầu trung tính trong máu trước mỗi liệu trình điều trị bằng MabThera và đo thường xuyên đến 6 tháng sau khi dừng điều trị và khi có dấu hiệu hoặc triệu chứng nhiễm trùng (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Phản ứng trên da

Các phản ứng nghiêm trọng trên da như nhiễm độc hoại tử biểu bì và hội chứng Stevens-Johnson, một số gây tử vong, đã được báo cáo (vui lòng xem phần Tác dụng ngoại ý, Sau khi lưu hành). Trong trường hợp gặp các biến cố như vậy, với nguyên nhân gây ra là do MabThera IV, nên dừng điều trị vĩnh viễn.

Dùng đồng thời hoặc chuyển tiếp điều trị với các thuốc DMARD khác trong viêm khớp dạng thấp

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời MabThera IV và các liệu pháp chống thấp khớp khác ngoài các liệu pháp đã được ghi rõ trong chỉ định và liều lượng của viêm khớp dạng thấp.

Có ít dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng để đánh giá đầy đủ sự an toàn của việc chuyển tiếp điều trị các thuốc DMARD khác (bao gồm cả các chất ức chế TNF và các thuốc sinh học khác) sau khi dùng MabThera IV (xem phần Tương tác). Các dữ liệu có sẵn chỉ ra rằng tỷ lệ nhiễm trùng có liên quan đến lâm sàng không thay đổi khi dùng các liệu pháp như vậy ở bệnh nhân đã dùng MabThera IV trước đó, tuy nhiên, bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu nhiễm trùng nếu sử dụng các thuốc sinh học và/hoặc các thuốc DMARD sau khi điều trị với MabThera IV.

Bệnh lý ác tính

Thuốc điều hòa miễn dịch có thể làm tăng nguy cơ bệnh lý ác tính. Dựa trên kinh nghiệm còn hạn chế với MabThera IV ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (xem phần Tác dụng ngoại ý), các dữ liệu hiện tại dường như không cho thấy bất kỳ nguy cơ nào làm tăng bệnh lý ác tính. Tuy nhiên, không thể loại trừ nguy cơ phát triển các khối u rắn tại thời điểm này.

Việc dùng trên bệnh nhi

Tính an toàn và hiệu quả của MabThera trên bệnh nhi chưa được thiết lập. Việc giảm gamma globulin huyết được quan sát trên bệnh nhi được điều trị với MabThera trong một số trường hợp là nặng và cần điều trị thay thế với globulin miễn dịch lâu dài. Hiệu quả suy giảm tế bào B lâu dài ở bệnh nhi chưa được biết đến.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Chưa có nghiên cứu nào được tiến hành về tác động của MabThera lên khả năng lái xe và vận hành máy móc mặc dầu hoạt tính dược lý và các tác dụng ngoại ý được ghi nhận cho đến nay không chỉ ra tác động nào giống như vậy.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: C

US FDA pregnancy category: C

Thời kỳ mang thai:

Dạng truyền tĩnh mạch/ dạng tiêm dưới da

Các globulin miễn dịch IgG qua được hàng rào nhau thai.

Các nghiên cứu về độc tính trên sự phát triển đã được tiến hành ở khỉ cynomolgus không cho thấy bằng chứng gây độc phôi trong tử cung. Những con thú mới sinh từ những con mẹ đã dùng MabThera được ghi nhận bị tiêu tế bào B trong giai đoạn sau sinh.

Số lượng tế bào B ở trẻ sơ sinh sau khi người mẹ dùng MabThera chưa được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng. Không có các dữ liệu đầy đủ và có so sánh chặt chẽ từ các nghiên cứu ở những phụ nữ có thai. Tuy nhiên giảm tế bào B và giảm lymphô bào thoáng qua đã được ghi nhận trên vài trẻ mới sinh từ những bà mẹ có sử dụng MabThera trong quá trình mang thai.

Vì những lý do này không nên dùng MabThera cho phụ nữ có thai trừ khi những lợi ích mang lại nhiều hơn hẳn nguy cơ tiềm tàng.

Phụ nữ ở lứa tuổi sinh đẻ nên sử dụng các biện pháp tránh thai hữu hiệu trong suốt quá trình điều trị và cho đến 12 tháng sau khi điều trị với MabThera.

Dạng tiêm dưới da

Dạng SC chứa hyaluronidase người (rHuPH20) tái tổ hợp. Các nghiên cứu dược động học và độc tính học trên động vật đã chứng minh sự giảm cân nặng thai nhi và tăng sự tái hấp thu sau khi tiêm rHuPH20, với nồng độ trong cơ thể người mẹ tương đương với nồng độ mà sau khi tiêm nhầm bolus tĩnh mạch 1 liều MabThera SC, dựa trên các giả định thận trọng nhất có thể (xem mục An toàn tiền lâm sàng, tiêm dưới da).

Để giảm nguy cơ tiềm ẩn tăng thêm của nhiễm độc bào thai do tiếp xúc với rHuPH20, bệnh nhân có thai trong khi điều trị MabThera SC nên ngừng điều trị với dạng SC.

Thời kỳ cho con bú:

Người ta cũng chưa biết rằng liệu rituximab có được tiết qua sữa mẹ không. Tuy nhiên vì IgG của mẹ có trong sữa, không nên dùng MabThera cho người mẹ đang cho bú.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Các thử nghiệm lâm sàng

Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng trong ung thư huyết học

Dạng tiêm truyền tĩnh mạch

Tần suất các tác dụng phụ được báo cáo khi sử dụng MabThera đơn trị hay phối hợp hóa trị được tóm tắt trong bảng dưới đây dựa vào số liệu từ các thử nghiệm lâm sàng. Các tác dụng phụ này xảy ra trong các nghiên cứu một nhóm hay xảy ra với tần suất khác biệt ít nhất 2% so với nhóm chứng trong ít nhất một trong những nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên chính. Các tác dụng phụ được thêm vào hạng mục thích hợp trong bảng dưới đây theo tỉ lệ cao nhất trong bất kỳ nghiên cứu lâm sàng chính nào. Các tác dụng phụ cũng được liệt kê theo thứ tự giảm dần về mức độ trầm trọng. Tần suất xảy ra tác dụng phụ được định nghĩa như sau: rất hay gặp (≥1/10), hay gặp (≥1/100 đến <1/10) và ít gặp (≥1/1000 đến <1/100).

Đơn trị liệu MabThera IV/ điều trị duy trì

Số liệu về tác dụng ngoại ý trong bảng 15 dựa trên các nghiên cứu lâm sàng một nhóm bao gồm 356 bệnh nhân u lymphô thể nang có độ ác tính thấp được điều trị với MabThera IV đơn trị hàng tuần dành cho điều trị hay tái điều trị với bệnh nhân u lymphô không Hodgkin (xem phần Dược lực học – Các nghiên cứu lâm sàng/ Hiệu quả để biết thêm chi tiết). Bảng này cũng có những tác dụng ngoại ý dựa trên số liệu từ 671 bệnh nhân bị u lymphô thể nang sử dụng MabThera điều trị duy trì đến 2 năm tiếp theo đáp ứng với điều trị dẫn đầu với phác đồ CHOP hay R-CHOP, R-CVP hay R-FCM (xem phần Dược lực học – Các nghiên cứu lâm sàng/ Hiệu quả). Các tác dụng ngoại ý được báo cáo cho tới 12 tháng sau khi điều trị đơn trị và 1 tháng sau khi điều trị duy trì MabThera.

– xem Bảng 15.

Image from Drug Label Content

MabThera trong kết hợp với hóa trị liệu trong điều trị u lymphô không Hodgkin và bệnh bạch cầu lymphô mạn tính

Những tác dụng ngoại ý nêu trong bảng 16 dựa trên dữ liệu trong nhóm có sử dụng MabThera từ các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng sử dụng đơn trị liệu hay điều trị duy trì MabThera và/hoặc những tác dụng ngoại ý xuất hiện với tỷ lệ cao hơn trong các nhóm: 202 bệnh nhân u lymphô tế bào B lớn lan toả điều trị với phác đồ R- CHOP; 234 và 162 bệnh nhân u lymphô thể nang điều trị với R-CHOP hoặc R-CVP (tương ứng); 397 bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphô mạn tính chưa điều trị trước đó và 274 bệnh nhân tái phát/điều trị dai dẳng, sử dụng rituximab phối hợp với fludarabine và cyclophosphamide (R-FC) (xem phần Dược lực học – Các nghiên cứu lâm sàng/ Hiệu quả để biết thêm chi tiết).

– xem Bảng 16.

Image from Drug Label Content

Một số các tác dụng phụ khác cũng được ghi nhận dù với tỷ lệ tương đương (khác biệt < 2% giữa 2 nhóm) hoặc tỷ lệ của nhóm MabThera thấp hơn so vói nhóm đối chứng như: độc tính huyết học, nhiễm trùng do giảm bạch cầu trung tính, nhiễm trùng đường tiểu, shock nhiễm khuẩn, nhiễm trùng phổi bội nhiễm, nhiễm trùng cơ quan ghép, nhiễm trùng huyết do tụ cầu, nhiễm trùng phổi, chảy nước mũi, phù phổi, suy tim, rối loạn cảm giác, huyết khối tĩnh mạch, viêm niêm mạc không đặc hiệu, bệnh giống cúm, phù chi dưới, phân suất tống máu bất thường, sốt, sức khoẻ toàn thân giảm, té ngã, suy đa tạng, huyết khối tĩnh mạch sâu ở chi, cấy máu dương tính, đái tháo đường khó kiểm soát.

Đặc tính an toàn của MabThera khi phối hợp với hóa trị liệu (MCP, CHVP-IFN) tương tự như đặc tính an toàn của MabThera và CVP, CHOP hay FC với dân số tương đương.

Dạng tiêm dưới da

Các phản ứng da tại chỗ, bao gồm các phản ứng do tiêm, rất thường gặp (≥1/10) ở những bệnh nhân điều trị MabThera SC. Trong nghiên cứu pha 3 SABRINA (BO22334), các phản ứng da tại chỗ được ghi nhận lên đến 23% số bệnh nhân sử dụng MabThera SC. Các phản ứng da tại chỗ thường gặp nhất ở nhóm MabThera SC là ban đỏ tại chỗ tiêm (13%), đau tại chỗ tiêm (7%), và sưng phù chỗ tiêm (4%). Các phản ứng tương tự cũng đã được ghi nhận lên đến 42% số bệnh nhân ở nhóm MabThera SC trong nghiên cứu SAWYER (BO25341). Các phản ứng da tại chỗ thường gặp nhất ở nhóm MabThera SC là ban đỏ tại chỗ tiêm (26%), đau tại chỗ tiêm (16%), và sưng phù chỗ tiêm (5%). Các tác dụng ngoại ý ghi nhận khi tiêm dưới da ở mức độ nhẹ đến trung bình, trừ một bệnh nhân trong nghiên cứu SABRINA bị phản ứng da tại chỗ tiêm mức độ 3 (phát ban tại chỗ tiêm) và 2 bệnh nhân trong nghiên cứu SAWYER bị phản ứng da tại chỗ tiêm mức độ 3 (ban đỏ tại chỗ tiêm, đau tại chỗ tiêm, và sưng phù chỗ tiêm). Các phản ứng da tại chỗ ở bất kỳ mức độ nào trong nhóm MabThera SC đều thường gặp nhất trong chu kỳ dùng SC đầu tiên (chu kỳ 2), sau đó là chu kỳ thứ 2 và giảm dần tần suất ở các chu kỳ tiếp theo.

Nhìn chung, tác dụng không mong muốn thường gặp nhất được báo cáo trong nghiên cứu BO22334 là giảm bạch cầu trung tính (32%), buồn nôn (31%), táo bón (25%), ho (23%) và mệt mỏi (20%). Hệ cơ quan thường xảy ra tác dụng không mong muốn nhất là nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng (67%).

Các tác dụng không mong muốn thường gặp phân loại theo hệ cơ quan như sau:

Rối loạn hệ tiêu hóa: buồn nôn (31%), táo bón (25%), tiêu chảy (18%), đau bụng (14%), và nôn (14%).

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: nhiễm trùng hô hấp trên (15%), nhiễm trùng đường niệu (8%), viêm mũi hầu họng (10%), và viêm phổi (11%).

Các rối loạn toàn thân và phản ứng tại chỗ tiêm: mệt mỏi (20%), suy nhược (17%), sốt cao (15%) và đỏ tại chỗ tiêm (13%).

Các tác dụng không mong muốn thường gặp khác xảy ra với tỉ lệ ≥10% phân loại theo hệ cơ quan là:

Rối loạn hệ máu và bạch huyết: thiếu máu (15%).

Rối loạn hệ thần kinh: mất ngủ (16%), nhức đầu (13%) và thần kinh ngoại vi (12%).

Rối loạn hệ da và mô dưới da: rụng tóc (14%), ngứa (10%) và phát ban (10%).

Rối loạn cơ xương và mô liên kết: đau khớp (13%), đau xương (10%) và đau đầu chi (10%).

Rối loạn hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất: ho (23%) và khó thở (11%).

Dữ liệu an toàn khác của MabThera SC giống với dạng IV. Không ghi nhận trường hợp phản ứng phản vệ hoặc phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, hội chứng ly giải cytokine hoặc hội chứng ly giải khối u đã được quan sát thấy sau khi tiêm dưới da trong chương trình phát triển dạng tiêm dưới da.

Các thông tin về các tác dụng ngoại ý trầm trọng và chọn lọc

Các phản ứng có liên quan đến tiêm truyền

Điều trị đơn trị liệu 4 tuần:

Các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý của các phản ứng liên quan tiêm truyền được báo cáo trong hơn 50% bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng và được thấy nhiều trong lần truyền đầu tiên. Hạ huyết áp, sốt, ớn lạnh, rét run, nổi mề đay, co thắt phế quản, cảm giác sưng ở lưỡi hay họng (phù mạch), buồn nôn, mệt mỏi, đau đầu, ngứa, khó thở, viêm mũi, nôn, đỏ bừng mặt, và đau tại nơi có bướu xảy ra trong quá trình truyền MabThera IV có thể là những phản ứng liên quan tiêm truyền thuốc. Một số đặc điểm của hội chứng ly giải khối u cũng đã dược quan sát thấy.

Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lymphô không Hodgkin; R-CHOP trong u lymphô tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lymphô mạn tính)

Các phản ứng nặng có liên quan đến truyền xảy ra lên đến 12% bệnh nhân ở liệu trình điều trị rituximab kết hợp với hóa trị chu kỳ đầu tiên. Tỉ lệ các phản ứng có liên quan đến truyền giảm xuống còn dưới 1% ở lần truyền thứ 8. Ngoài ra, còn có các tác dụng ngoại ý khác như khó tiêu, phát ban, tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, hội chứng ly giải khối u. Các phản ứng được ghi nhận trong các trường hợp riêng lẻ khi sử dụng rituximab kết hợp hóa trị là thiếu máu cơ tim, rung nhĩ, phù phổi và giảm tiểu cầu cấp tính có hồi phục.

Dạng tiêm dưới da

Nguy cơ mắc các phản ứng cấp tính liên quan với MabThera dạng tiêm dưới da được đánh giá trong 3 nghiên cứu.

Trong nghiên cứu SparkThera (BP22333), không có phản ứng nào nghiêm trọng liên quan đến tiêm được báo cáo.

Trong nghiên cứu SABRINA (BO2234), các phản ứng nghiêm trọng do tiêm (mức độ ≥3) được ghi nhận ở 2 bệnh nhân (2%) điều trị MabThera SC, gồm nổi mẩn ngứa độ 3 tại nơi tiêm và khô miệng. Trong nghiên cứu SAWYER (BO25341), một số phản ứng nghiêm trọng liên quan đến tiêm được báo cáo (mức độ ≥3) ở 4 bệnh nhân (5%) dùng MabThera SC. Những phản ứng này là giảm tiểu cầu mức độ 4 và lo âu mức độ 3, đỏ tại chỗ tiêm và nổi mày đay.

Liệu pháp phối hợp với tốc độ truyền 90 phút (R-CVP trong NHL thể nang; R-CHOP trong DLBCL)

Trong một nghiên cứu để xác định sự an toàn của tốc độ truyền rituximab 90 phút ở những bệnh nhân dung nạp tốt liều đầu tiên khi truyền rituximab chuẩn (U4391g), tỷ lệ của phản ứng liên quan đến tiêm truyền độ 3 và 4 trong ngày và/hoặc sau ngày rituximab truyền 90 phút ở Chu kỳ 2 trên 363 bệnh nhân được đánh giá là 1,1% (95% CI [0,3%, 2,8%]). Tỷ lệ của phản ứng liên quan đến tiêm truyền độ 3 và 4 tại bất kỳ chu kỳ nào (chu kỳ 2 đến 8) với tốc độ truyền 90 phút là 2,8% (95% CI [1,3%, 5,0%]). Phản ứng cấp tính của việc tiêm truyền 90 phút gây tử vong không được ghi nhận (xem phần Dược lực học – Lâm sàng/ Hiệu quả nghiên cứu).

Nhiễm trùng

Đơn trị liệu 4 tuần

MabThera IV gây tiêu tế bào B ở 70% đến 80% số bệnh nhân, nhưng kết hợp với giảm globulin miễn dịch huyết thanh chỉ ở một số ít bệnh nhân. Vi khuẩn, siêu vi, nấm và các nhiễm khuẩn không rõ nguyên nhân, dù nguyên nhân là gì, xuất hiện ở 30,3% trong số 356 bệnh nhân. Các biến cố nhiễm trùng nặng (mức độ 3 hay 4), bao gồm nhiễm trùng huyết xuất hiện ở khoảng 3,9% số bệnh nhân.

Điều trị duy trì (u lymphô không Hodgkin) cho tới 2 năm

Tần suất nhiễm trùng nhìn chung, bao gồm mức độ nhiễm trùng 3 và 4 được quan sát trong suốt quá trình điều trị MabThera IV. Không có việc tích lũy độc tố về các bệnh nhiễm trùng được báo cáo trong quá trình duy trì 2 năm.

Dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng bao gồm các trường hợp tử vong do PML trên các bệnh nhân với u lymphô không Hodgkin xuất hiện sau quá trình bệnh tiến triển và tái điều trị (xem mục Cảnh báo).

Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lymphô không Hodgkin; R-CHOP trong u lymphô tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lymphô mạn tính)

Không có sự gia tăng tần suất của việc nhiễm trùng được quan sát thấy.

Nhiễm trùng thường gặp là nhiễm trùng hô hấp trên được ghi nhận ở 12,3% sử dụng R-CVP và 16,4% bệnh nhân sử dụng CVP. Nhiễm trùng nghiêm trọng được báo cáo trên 4,3% số bệnh nhân được điều trị với R-CVP và 4,4% trên bệnh nhân điều trị với CVP. Không có nhiễm trùng đe dọa mạng sống được ghi nhận trong quá trình nghiên cứu.

Trong nghiên cứu sử dụng R-CHOP, tỉ lệ nhiễm trùng độ 2 đến 4 toàn bộ là 45,5% ở nhóm sử dụng R-CHOP và 42,3% ở nhóm sử dụng CHOP. Nhiễm nấm độ 2 đến 4 thường xảy ra ở nhóm sử dụng R-CHOP (4,5% so với 2,6% nhóm sử dụng CHOP); sự khác biệt này là do tỉ lệ cao của nhiễm Candida tại chỗ trong suốt quá trình điều trị. Tỉ lệ nhiễm Herpes zoster độ 2 đến 4, bao gồm Herpes zoster mắt, cao hơn ở nhóm sử dụng R-CHOP (4,5%) so với nhóm sử dụng CHOP (1,5%). Tỉ lệ nhiễm trùng độ 2 đến 4 và/hoặc sốt giảm bạch cầu là 55,4% ở nhóm sử dụng R-CHOP và 51,5% ở nhóm sử dụng CHOP.

Đối với bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphô mạn tính, tỉ lệ viêm gan B độ 3 và 4 (nguyên phát hay tái kích hoạt) là 2% ở nhóm nhóm R-FC so với 0% ở nhóm FC.

Các biến cố huyết học

Đơn trị liệu 4 tuần

Giảm bạch cầu trung tính nặng được ghi nhận ở 4,2% số bệnh nhân, và thiếu máu nặng được ghi nhận ở 1,1% số bệnh nhân và giảm tiểu cầu nặng (độ 3 và 4) được ghi nhận ở 1,7% số bệnh nhân.

Điều trị duy trì (u lymphô không Hodgkin) cho tới 2 năm

Tỉ lệ giảm bạch cầu độ 3 và 4 cao hơn ở nhóm MabThera (nhóm quan sát 2% so với nhóm MabThera IV 5%) và tương tự đối với giảm bạch cầu trung tính (nhóm quan sát 4% so với nhóm MabThera IV 10%). Tỉ lệ giảm tiểu cầu độ 3 và 4 thấp (nhóm quan sát 1% so với nhóm MabThera IV <1%).

Xấp xỉ một nửa số bệnh nhân có dữ liệu về việc hồi phục tế bào B sau khi kết thúc việc điều trị tấn công với MabThera IV, cần khoảng 12 tháng hoặc hơn để mức tế bào B quay trở lại giá trị bình thường.

Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lymphô không Hodgkin; R-CHOP trong u lymphô tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lymphô mạn tính)

Trong quá trình điều trị trong các nghiên cứu mà MabThera được dùng kết hợp với hóa trị liệu, mức độ giảm bạch cầu độ 3 và 4 (R-CHOP 88% so với CHOP 79%, R-FC 23% so với FC 12%) và giảm bạch cầu hạt (R- CVP 24% so với CVP 14%; R-CHOP 97% so với CHOP 88%, R-FC 30% so với FC 19% trên bệnh nhân CLL trước đây không được điều trị), thường được báo cáo với tần số cao hơn khi so sánh với hóa trị đơn thuần. Tuy nhiên, tỷ lệ giảm bạch cầu hạt cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng MabThera IV và hóa trị liệu đã không tương ứng với tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm trùng cao hơn ở nhóm bệnh nhân được điều trị với MabThera so với nhóm chỉ được điều trị bằng hóa chất. Những nghiên cứu trước đây ở nhóm bệnh nhân CLL chưa điều trị và tái phát/điều trị dai dẳng đã cho thấy trong một số trường hợp giảm bạch cầu hạt bị kéo dài hoặc khởi phát muộn sau khi điều trị với MabThera IV cộng FC.

Thiếu máu và giảm tiểu cầu nặng (độ 3/4)

Không có sự khác biệt rõ rệt giữa các nhóm điều trị.

Trong nghiên cứu điều trị CLL bước 1, tình trạng thiếu máu độ 3 và 4 đã được báo cáo ở 4% bệnh nhân được điều trị bằng R-FC so với 7% số bệnh nhân FC, và mức độ giảm tiểu cầu độ 3 và 4 đã được báo cáo ở 7% bệnh nhân trong nhóm R-FC so với 10% bệnh nhân ở nhóm FC. Trong nghiên cứu CLL tái phát/điều trị dai dẳng, các tác dụng phụ thiếu máu độ 3 và 4 đã được báo cáo trong 12% bệnh nhân được điều trị bằng R-FC so với 13% số bệnh nhân điều trị bằng FC và mức độ giảm tiểu cầu độ 3 và 4 đã được báo cáo trên 11% số bệnh nhân trong nhóm R-FC so với 9% số bệnh nhân trong nhóm FC.

Các biến cố tim mạch

Đơn trị liệu 4 tuần

Các biến cố tim mạch được ghi nhận ở 18,8% số bệnh nhân trong quá trình điều trị. Các phản ứng được ghi nhận thường xuyên nhất là hạ huyết áp và tăng huyết áp. Các trường hợp rối loạn nhịp tim mức độ 3 và 4 (bao gồm nhịp nhanh thất và nhịp nhanh trên thất) và cơn đau thắt ngực trong suốt quá trình truyền MabThera đã được báo cáo.

Điều trị duy trì (u lymphô không Hodgkin) cho tới 2 năm

Tỉ lệ biến cố tim mạch độ 3 và 4 tương đương giữa các nhóm điều trị. Biến cố tim mạch được ghi nhận như là tác dụng ngoại ý nghiêm trọng <1% nhóm quan sát và 3% nhóm MabThera: rung nhĩ (1%), nhồi máu cơ tim (1%), suy thất trái (<1%), thiếu máu cơ tim cục bộ (<1%).

Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lymphô không Hodgkin; R-CHOP trong u lymphô tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lymphô mạn tính)

Trong nghiên cứu sử dụng R-CHOP, tỉ lệ rối loạn nhịp tim độ 3-4, đặc biệt là rối loạn nhịp trên thất như nhịp tim nhanh và rung/cuồng nhĩ, cao hơn ở nhóm R-CHOP (6,9%) so với nhóm CHOP (1,5%). Tất cả những trường hợp rối lọan nhịp này xảy ra trong khi truyền MabThera IV hoặc liên quan đến những yếu tố thúc đẩy như sốt, nhiễm trùng, nhồi máu cơ tim hay các bệnh tim mạch và hô hấp có sẵn (xem phần Cảnh báo). Không có sự khác biệt giữa các nhóm điều trị R-CHOP và CHOP về tỉ lệ các biến cố tim mạch độ 3 và 4 bao gồm suy tim, bệnh cơ tim và các biểu hiện của bệnh mạch vành.

Ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphô mạn tính, tỉ lệ toàn bộ các biến cố tim mạch độ 3 và 4 thấp ở các nghiên cứu bước một (4% R-FC, 3% FC) và trong các nghiên cứu ở bệnh nhân tái phát/điều trị dai dẳng (4% R-FC so với 4% FC).

Nồng độ IgG

Điều trị duy trì (u lymphô không Hodgkin) cho tới 2 năm

Sau điều trị ban đầu, trung vị nồng độ IgG thấp hơn giới hạn thấp của nồng độ bình thường (< 7g/L) trong cả hai nhóm quan sát và nhóm MabThera IV. Trong nhóm quan sát, trung vị nồng độ IgG tăng lên sau đó cao hơn giới hạn thấp của nồng độ bình thường, nhưng duy trì hằng định trong suốt quá trình điều trị MabThera IV. Tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ IgG thấp hơn giới hạn thấp của nồng độ bình thường khoảng 60% trong nhóm MabThera IV duy trì suốt 2 năm điều trị, còn ở nhóm quan sát, tỉ lệ này là 36% sau 2 năm.

Các tác dụng ngoại ý thần kinh

Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lymphô không Hodgkin; R-CHOP trong u lymphô tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lymphô mạn tính)

Trong quá trình điều trị, 2% số bệnh nhân trong nhóm R-CHOP, tất cả đều có các yếu tố nguy cơ tim mạch, bị tai biến mạch máu não do huyết khối thuyên tắc trong liệu trình điều trị đầu tiên. Không có sự khác biệt giữa các nhóm điều trị về tỉ lệ các biến cố huyết khối thuyên tắc khác. Ngược lại, 1,5% số bệnh nhân tai biến mạch máu não trong nhóm CHOP xảy ra trong giai đoạn theo dõi.

Ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphô mạn tính, tỉ lệ các bệnh lý thần kinh độ 3 và 4 thấp ở các nghiên cứu điều trị bước một (4% R-FC so với 4% FC) và trong các nghiên cứu ở bệnh nhân tái phát/điều trị dai dẳng (3% R-FC so với 3% FC).

Các phân nhóm bệnh nhân khác

Đơn trị liệu 4 tuần

Bệnh nhân lớn tuổi (≥65 tuổi): Tỉ lệ bị bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4 là tương tự ở bệnh nhân lớn tuổi (≥65 tuổi) và bệnh nhân trẻ hơn (88,3% so với 92,0% cho bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và 16,0% so với 18,1% cho các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4).

Hóa trị kết hợp

Bệnh nhân lớn tuổi (≥65 tuổi): Tỉ lệ tác dụng ngoại ý độ 3 và 4 của hệ máu và hệ bạch huyết cao hơn ở bệnh nhân lớn tuổi (≥65 tuổi) so với bệnh nhân trẻ hơn ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphô mạn tính điều trị bước một hay tái phát/kháng trị.

Bướu lớn: Bệnh nhân có bướu lớn có tỉ lệ các phản ứng ngoại ý cao hơn những bệnh nhân không có bướu lớn (25,6% so với 15,4%). Tỉ lệ bị bất kỳ phản ứng ngoại ý nào tương tự trong hai nhóm này (92,3% ở nhóm có bướu lớn so với 89,2% ở nhóm không có bướu lớn).

Điều trị lại với đơn trị liệu

Tỉ lệ bệnh nhân được ghi nhận bị bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4 sau khi điều trị lại với các đợt điều trị MabThera IV là tương đương với tỉ lệ bệnh nhân khai báo bị bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4 sau đợt điều trị đầu tiên (95,0% so với 89,7% cho bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và 13,3% so với 14,8% cho các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4).

Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng với viêm khớp dạng thấp

Độ an toàn của MabThera IV trong điều trị bệnh nhân VKDT độ trung bình đến nghiêm trọng được tóm tắt trong phần dưới đây. Trong dân số phơi nhiễm, hơn 3000 bệnh nhân đã nhận được ít nhất một liệu trình điều trị và được theo dõi trong khoảng thời gian từ 6 tháng đến hơn 5 năm với sự phơi nhiễm toàn bộ tương đương trên 7198 bệnh nhân/năm; khoảng 2300 bệnh nhân nhận được hai hoặc nhiều hơn đợt điều trị trong thời gian theo dõi.

Các phản ứng phụ được liệt kê trong (Bảng 17) được dựa trên dữ liệu từ thời gian kiểm soát giả dược của bốn thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm trên bệnh nhân VKDT. Dân số bệnh nhân được điều trị với MabThera IV có khác biệt giữa các nghiên cứu, từ nhóm bệnh nhân VKDT hoạt động giai đoạn sớm chưa sử dụng methotrexate (MTX) đến nhóm bệnh nhân đáp ứng không đủ với MTX và nhóm bệnh nhân đáp ứng không đủ với liệu pháp kháng TNF (TNF-IR) (xem phần Dược lực học – Lâm sàng/ Hiệu quả nghiên cứu để biết thêm thông tin).

Bệnh nhân sử dụng 2×1000 mg MabThera cách nhau khoảng thời gian là hai tuần; cùng với methotrexate (10-25 mg/tuần). Các tác dụng phụ được liệt kê ở (Bảng 17) là những tác dụng phụ xuất hiện với tỷ lệ ít nhất là 2% và khác biệt ít nhất 2% so với nhóm chứng và được trình bày bất kể đến liều dùng. Tần suất và các chú thích tương ứng được xác định rất phổ biến (≥1/10), thông thường (≥1/100 đến <1/10) và không phổ biến (≥1/1000 đến <1/100).

– xem Bảng 17.

Image from Drug Label Content

Trong tất cả các dân số phơi nhiễm, mức độ an toàn là nhất quán với những gì quan sát được trong giai đoạn kiểm soát của các thử nghiệm lâm sàng mà trong đó không có biến cố bất lợi mới nào được xác định.

Điều trị nhiều đợt

Điều trị nhiều đợt gây ra tác dụng ngoại ý tương tự với những gì ghi nhận được sau đợt điều trị đầu tiên. Mức độ an toàn được cải thiện trong những lần truyền thuốc tiếp theo do các phản ứng liên quan đến tiêm truyền giảm, cũng như tình trạng VKDT diễn tiến trầm trọng và nhiễm trùng thường diễn ra trong 6 tháng đầu điều trị.

Thông tin thêm về một số phản ứng phụ được chọn lựa của thuốc

Các phản ứng liên quan tiêm truyền

Các phản ứng phụ thường gặp nhất sau khi dùng MabThera IV trên các thử nghiệm lâm sàng được xác định là các phản ứng liên quan đến tiêm truyền. Trong số 3095 bệnh nhân được điều trị với MabThera IV thì 107 (35%) bệnh nhân xuất hiện ít nhất một lần phản ứng liên quan đến tiêm truyền. Đa phần các IRR xuất hiện ở mức độ 1 hoặc 2. Trong các thử nghiệm lâm sàng, dưới 1% (14/3095 bệnh nhân) số bệnh nhân VKDT được điều trị với MabThera IV với bất kỳ liều lượng nào đã xuất hiện các phản ứng nghiêm trọng liên quan đến tiêm truyền. Không có các biến cố bất lợi liên quan đến tiêm truyền ở mức độ 4 hay tử vong theo CTC trong các thử nghiệm lâm sàng (xem phần Tác dụng ngoại ý – Sau khi lưu hành, VKDT). Tỷ lệ các biến cố ở mức độ 3 và các biến cố liên quan đến tiêm truyền dẫn đến việc ngưng thuốc giảm dần theo số chu kỳ và hiếm gặp từ chu kỳ 3 trở đi.

Các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý một phản ứng liên quan đến tiêm truyền (buồn nôn, ngứa, sốt, mề đay/phát ban, ớn lạnh, sốt, rét run, hắt hơi, phù mạch theo hệ thần kinh, kích thích hầu họng, ho và co thắt phế quản, có hay không có liên quan đến hạ huyết áp hay tăng huyết áp) đã được quan sát trên 720/3095 bệnh nhân (23%) sau liều truyền MabThera IV đầu tiên trong lần phơi nhiễm đầu tiên. Việc sử dụng trước với các thuốc glucocorticoid IV giảm đáng kể tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của những biến cố này (xem phần Cảnh báo trong VKDT).

Nhiễm trùng

Tỷ lệ chung của nhiễm trùng là khoảng 97 trên 100 bệnh nhân/năm ở nhóm bệnh nhân được điều trị với MabThera IV. Nhiễm trùng chủ yếu là từ nhẹ đến trung bình và chủ yếu là gồm các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp trên và đường tiết niệu. Tỷ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng là khoảng 4 trên 100 bệnh nhân/năm, trong đó một số là tử vong. Ngoài những biến cố bất lợi được liệt kê trong Bảng 17, các biến cố nghiêm trọng có ý nghĩa về mặt y khoa bao gồm cả viêm phổi với tần suất 1,9%.

Các bệnh ác tính

Tỉ lệ bệnh ác tính sau khi dùng rituximab trong các nghiên cứu lâm sàng (0,8/100 người – năm) nằm trong giới hạn dự kiến cho dân số phù hợp về tuổi và giới tính.

Kinh nghiệm nghiên cứu lâm sàng với u hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA)

Trong nghiên cứu lâm sàng về GPA và MPA, 99 bệnh nhân điều trị với MabThera IV (375 mg/m2, mỗi tuần một lần trong 4 tuần) và glucocorticoids (xem phần Dược lực học – Các nghiên cứu lâm sàng/ Hiệu quả để biết thêm thông tin).

Các ADRs được liệt kê trong bảng 18 là tất cả các tác dụng ngoại ý xảy ra với tỉ lệ mắc phải ≥10% ở nhóm điều trị MabThera IV. Tần suất trong bảng 18 được xác định là rất thường gặp (≥1/10).

– xem Bảng 18.

Image from Drug Label Content

Những thông tin sâu hơn về một số phản ứng ngoại ý của thuốc

Các phản ứng do truyền

Các phản ứng do truyền (IRRs) ở bệnh nhân GPA và MPA trong nghiên cứu lâm sàng được định nghĩa là bất kì tác dụng ngoại ý nào xảy ra trong vòng 24 giờ sau truyền thuốc và được cân nhắc là có nguyên nhân do truyền thuốc bởi nghiên cứu viên trong dân số an toàn. 99 bệnh nhân đã điều trị với MabThera IV và 12% bị tối thiểu 1 tác dụng ngoại ý do truyền. Tất cả các tác dụng ngoại ý được ghi nhận ở mức độ 1 và 2 theo phân loại CTC. Các tác dụng ngoại ý phổ biến nhất bao gồm hội chứng ly giải cytokine, đỏ bừng mặt, kích ứng họng và run. MabThera IV được dùng phối hợp với glucocorticoids tĩnh mạch vốn có thể giảm tỉ lệ mắc phải và mức độ nghiêm trọng của các biến cố trên.

Nhiễm trùng

Trong 99 bệnh nhân điều trị bằng MabThera IV, tỉ lệ nhiễm trùng chung là khoảng 210 trên 100 bệnh nhân-năm (95% CI 173-256). Nhiễm trùng mức độ nhẹ và trung bình chiếm ưu thế hơn và bao gồm chính là nhiễm trùng đường tiêu hóa trên, nhiễm herpes zoster và nhiễm trùng đường tiết niệu. Tỉ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng là khoảng 25 trên 100 bệnh nhân-năm. Nhiễm trùng nghiêm trọng thường được báo cáo nhất ở nhóm MabThera là viêm phổi với tần suất là 4%.

Bệnh ác tính

Tỉ lệ mắc phải bệnh ác tính ở bệnh nhân điều trị MabThera IV trong nghiên cứu lâm sàng là 2,05 trên 100 bệnh nhân/năm. Trên cơ sở của các tỉ số tỉ lệ mắc phải được chuẩn hóa, tỉ lệ xuất hiện các bệnh ác tính này là tương tự với tỉ lệ được báo cáo trước đó trong dân số mắc bệnh GPA và MPA.

Các bất thường trên kết quả xét nghiệm

Bệnh nhân VKDT

Giảm globulin miễn dịch trong máu (IgG hay IgM dưới mức giới hạn bình thường) đã được quan sát thấy ở các bệnh nhân được điều trị bằng MabThera IV. Tỷ lệ nhiễm trùng chung hoặc nhiễm trùng nghiêm trọng không tăng lên sau khi xuất hiện tình trạng giảm IgG hay IgM.

Phần lớn tình trạng giảm bạch cầu hạt liên quan đến việc điều trị bằng MabThera được quan sát trên thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân VKDT sau liệu trình điều trị thứ nhất là thoáng qua hay có độ nặng ở mức nhẹ hoặc vừa. Tình trạng giảm bạch cầu hạt có thể xuất hiện sau khi sử dụng MabThera một vài tháng.

Trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng sử dụng giả dược, 0,94% (13/1382) bệnh nhân được điều trị bằng Rituximab và 0,27% (2/731) bệnh nhân trong nhóm dùng giả dược khởi phát tình trạng giảm bạch cầu hạt nghiêm trọng (mức độ 3 hay 4). Trong những nghiên cứu này, tỷ lệ giảm bạch cầu hạt nghiêm trọng lần lượt chiếm tỷ lệ 1,06 và 0,53/100 bệnh nhân – năm sau đợt điều trị đầu tiên, và lần lượt là 0,97 và 0,88/100 số bệnh nhân – năm sau nhiều liệu trình điều trị. Do đó, tình trạng giảm bạch cầu hạt chỉ có thể được xem xét như là một phản ứng bất lợi sau khi dùng MabThera IV trong liệu trình thứ nhất. Thời điểm khởi phát tình trạng giảm bạch cầu hạt rất khác biệt. Tình trạng giảm bạch cầu hạt trong các thử nghiệm lâm sàng không liên quan đến sự gia tăng nhiễm trùng nặng, và đa số bệnh nhân tiếp tục các liệu trình điều trị với Rituximab sau đợt giảm bạch cầu hạt.

U hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA)

Giảm gamma globulin máu (IgA, IgG or IgM dưới giới hạn thấp của khoảng trị số bình thường) đã được ghi nhận ở những bệnh nhân GPA và MPA điều trị với MabThera IV. Ở thời điểm 6 tháng, những bệnh nhân có nồng độ globulin miễn dịch ban đầu bình thường, nồng độ IgA, IgG và IgM đã giảm thấp tương ứng là 27%, 58% và 51% ở nhóm RTX so với 25%, 50% và 46% ở nhóm CYC. Tỉ lệ nhiễm trùng chung hoặc nhiễm trùng nghiêm trọng ở những bệnh nhân có IgA, IgG hoặc IgM thấp không tăng.

Trong nghiên cứu không thua kém, đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng tích cực về điều trị rituximab ở bệnh nhân GPA và MPA, 24% bệnh nhân ở nhóm rituximab (điều trị 1 đợt duy nhất) và 23% bệnh nhân trong nhóm cyclophosphamide bị giảm bạch cầu hạt mức độ 3 hoặc hơn theo phân loại CTC. Giảm bạch cầu không liên quan với một sự tăng tình trạng nhiễm trùng nghiêm trọng quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị bằng rituximab. Hậu quả của điều trị nhiều đợt rituximab trên việc xuất hiện giảm bạch cầu hạt ở những bệnh nhân GPA và MPA không được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.

Kinh nghiệm sau khi lưu hành trên thị trường

Dạng truyền tĩnh mạch

U Lymphô không Hodgkin và bệnh bạch huyết dòng lymphô mạn tính

Tần suất báo cáo trong phần này (hiếm, rất hiếm) dựa trên ước lượng sử dụng thuốc được lưu hành trên thị trường và phần lớn các dữ liệu có nguồn gốc từ các báo cáo tự nguyện.

Các trường hợp khác về các phản ứng nặng liên quan đến truyền đã được ghi nhận trong quá trình lưu hành trên thị trường sau khi dùng MabThera (xem phần Cảnh báo).

Với sự giám sát liên tục tính an toàn của MabThera IV sau khi lưu hành trên thị trường, các phản ứng nghiêm trọng dưới đây được ghi nhận:

Hệ tim mạch

Các phản ứng tim mạch nghiêm trọng, bao gồm suy tim và nhồi máu cơ tim được ghi nhận, chủ yếu ở những bệnh nhân có bệnh tim từ trước và/hoặc sử dụng hóa trị liệu gây độc cho tim và đa số đi kèm với các phản ứng liên quan đến truyền. Viêm mạch, phần lớn là dưới da, như viêm mạch máu nhỏ do phức hợp miễn dịch, rất hiếm khi được ghi nhận.

Hệ hô hấp

Suy/giảm chức năng hô hấp và thâm nhiễm phổi trong hoàn cảnh có phản ứng liên quan đến truyền đã được ghi nhận (xem phần Cảnh báo). Ngoài ra một vài trường hợp tử vong do viêm phổi kẽ, một trong những phản ứng tại phổi có liên quan tới truyền, cũng đã được ghi nhận.

Hệ máu và bạch huyết

Vài trường hợp giảm tiểu cầu cấp tính có thể hồi phục liên quan tiêm truyền đã được báo cáo.

Da và hệ dưới da

Rất hiếm ghi nhận các phản ứng da bỏng rộp nghiêm trọng bao gồm những trường hợp hoại tử da do nhiễm độc và hội chứng Stevens-Johnson gây tử vong.

Hệ thần kinh

Một số trường hợp mắc hội chứng bệnh não sau hồi phục (PRES)/hội chứng bệnh chất trắng não sau hồi phục (RPLS) đã được báo cáo. Những dấu hiệu hay triệu chứng bao gồm rối loạn thị giác, đau đầu, co giật, và trạng thái biến đổi tâm thần, hoặc các tình trạng có hay không có liên quan đến việc tăng huyết áp. Một chẩn đoán là PRES/RPLS yêu cầu phải có khẳng định bằng hình ảnh học của não. Các trường hợp đã báo cáo đã nhận diện một số yếu tố nguy cơ đưa đến PRES/RPLS, bao gồm các bệnh tiềm ẩn, tăng huyết áp, điều trị ức chế miễn dịch và/hay hóa trị liệu.

Hiếm khi ghi nhận các trường hợp bệnh thần kinh sọ có hoặc không có bệnh thần kinh ngoại biên. Các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh thần kinh sọ, như mất thị lực nghiêm trọng, mất thính lực, mất các giác quan khác và liệt thần kinh mặt, xảy ra ở các thời điểm khác nhau cho đến vài tháng sau khi hoàn tất điều trị MabThera.

Toàn thân

Hiếm khi ghi nhận các phản ứng giống bệnh huyết thanh.

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng

Đã ghi nhận các trường hợp viêm gan B tái hoạt hóa, phần lớn những trường hợp đó là ở những bệnh nhân dùng rituximab phối hợp với hóa trị liệu độc tế bào (xem phần Cảnh báo). Các trường hợp nhiễm virus nặng khác, mới nhiễm, tái hoạt hay nặng lên, đôi khi gây tử vong, đã được ghi nhận khi điều trị rituximab. Phần lớn các bệnh nhân đã sử dụng rituximab kết hợp với hóa trị như là một phần của quá trình ghép tế bào gốc tạo máu. Các trường hợp nhiễm virus nặng như virus Herpes (cytomegalovirus (CMV), virus thủy đậu, và virus Herpes simplex), virus JC (bệnh não đa ổ tiến triển) và virus viêm gan C.

Sarcôm Kaposi tiến triển đã được ghi nhận ở bệnh nhân sử dụng rituximab bị sarcôm Kaposi từ trước. Các trường hợp này xảy ra khi sử dụng các chỉ định không được chấp thuận và phần lớn bệnh nhân bị nhiễm HIV.

Hệ tiêu hóa

Thủng ruột, một vài trường hợp dẫn đến tử vong, được ghi nhận ở những bệnh nhân sử dụng MabThera IV kết hợp với hóa trị để điều trị u lymphô không Hodgkin.

Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, u hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA)

Với sự giám sát liên tục tính an toàn của MabThera sau khi lưu hành trên thị trường, các phản ứng dưới đây được ghi nhận ở các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp cũng như là ở các bệnh nhân GPA/MPA:

Tình trạng nhiễm trùng

Bệnh chất trắng não đa ổ tiến triển và tình trạng tái hoạt hóa viêm gan siêu vi B đã được báo cáo.

Toàn thân

Hiếm khi ghi nhận các phản ứng giống bệnh huyết thanh.

Rối loạn da hay mô dưới da

Tử vong do nhiễm độc hoại tử biểu bì và hội chứng Stevens-Johnson đã được báo cáo là rất hiếm.

Rối loạn hệ bạch huyết và máu

Biến cố giảm bạch cầu trung tính bao gồm tình trạng giảm bạch cầu khởi phát muộn với mức độ nặng và kéo dài đã được báo cáo là rất hiếm, một số trong đó có liên quan đến nhiễm trùng gây tử vong.

Những rối loạn chung và tại nơi tiêm truyền

Các phản ứng nghiêm trọng liên quan tiêm truyền gây tử vong đã được báo cáo (xem phần Dược lực học – Thử nghiệm lâm sàng).

Hệ thần kinh

Các trường hợp hội chứng bệnh lý chất trắng não sau có thể hồi phục (PRES hoặc RPLS) đã được ghi nhận. Các dấu hiệu và các triệu chứng bao gồm rối loạn thị giác, đau đầu, co giật và trạng thái tâm thần bị thay đổi, có hoặc không có liên quan đến tăng huyết áp. Chẩn đoán PRES/RPLS cần phải xác định bằng hình ảnh não. Các trường hợp được báo cáo đã ghi nhận các yếu tố nguy cơ của PRES/RPLS, bao gồm tăng huyết áp, điều trị ức chế miễn dịch và/hoặc các điều trị đồng thời khác.

Các rối loạn toàn thân và tình trạng tại nơi tiêm thuốc

Các phản ứng do tiêm truyền nghiêm trọng với một số trường hợp tử vong đã được báo cáo (xem phần Dược lực học – Các thử nghiệm lâm sàng).

Các bất thường trong xét nghiệm

Dạng tiêm truyền tĩnh mạch

U Lymphô không Hodgkin

Hệ máu và bạch huyết: Hiếm khi giảm bạch cầu trung tính kéo dài hơn bốn tuần sau khi truyền MabThera lần cuối.

Sau khi lưu hành trên thị trường: Trong các nghiên cứu về rituximab ở những bệnh nhân bị Waldenstrom’s macroglobulinemia, hàm lượng IgM huyết thanh tăng thoáng qua được ghi nhận sau khi bắt đầu điều trị, có thể đi kèm với tăng độ nhớt máu và các triệu chứng liên quan. IgM tăng thoáng qua thường trở lại hàm lượng ban đầu trong vòng 4 tháng.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Nên cho bệnh nhân dùng thuốc giảm đau, thuốc kháng histamin, corticosteroid trước khi truyền rituximab.

Phải xem xét giảm liều ở bệnh nhân có dấu hiệu bị độc.

Theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu thần kinh ở bệnh nhân dùng rituximab dài ngày, dùng hóa trị liệu kết hợp, dùng thuốc ức chế tủy, bệnh nhân được ghép tế bào gốc tạo máu để phòng bệnh chất trắng của hệ thần kinh. Nếu thấy có biểu hiện lâm sàng của bệnh chất trắng thì phải ngừng dùng thuốc ngay. Phải xem xét việc giảm liều thuốc kết hợp hoặc không dùng thuốc kết hợp Điều trị triệu chứng phù hợp, nâng cao thể trạng.

Để điều trị phản ứng do truyền dịch (nổi mày đay, huyết áp tụt, phù mạch, thiếu oxygen, co thắt phế quản, thâm nhiễm phổi, suy hô hấp cấp, nhồi máu cơ tim, rung thất, sốc tim, phản vệ): Ngừng truyền, cho thở oxygen, dùng thuốc giãn phế quản, diphenhydramin, corticosteroid, thuốc co mạch … tùy theo mức độ phản ứng nhẹ hay nặng. Sau khi đã giải quyết các phản ứng thì có thể truyền lại nhưng phải giảm tốc độ truyền ít nhất là 50%.

Nếu bệnh nhân có dấu hiệu bị nhiễm khuấn, nấm hoặc virus: Phải dùng thuốc thích hợp.

Theo dõi sát sao các dấu hiệu tim mạch ở bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch trong và sau thời gian truyền thuốc. Điều trị thích hợp nếu có rối loạn tim mạch

Nếu bệnh nhân bị hội chứng tan khối u (suy thận cấp, kali huyết cao, natri huyết giảm, urê huyết tăng, phosphat huyết tăng) có thể chạy thận nhân tạo.

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Hiện tại, có ít số liệu về khả năng tương tác thuốc với MabThera.

Ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lymphô mạn tính, không có thay đổi về dược động học của fludarabine hay cyclophosphamide khi phối hợp với MabThera IV và cũng không có sự ảnh hưởng rõ rệt của fludarabine và cyclophosphamide đối với dược động học của MabThera.

Dùng cùng với methotrexate không có tác động lên dược động học của MabThera IV ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

Bệnh nhân có hiệu giá kháng thể kháng chuột ở người (HAMA) hoặc kháng thể kháng thể khảm ở người (HACA) có thể có các phản ứng dị ứng hoặc quá mẫn khi sử dụng các kháng thể đơn dòng khác với mục đích chẩn đoán hoặc điều trị.

Trong chương trình thử nghiệm lâm sàng Bệnh Viêm khớp dạng thấp, 373 bệnh nhân sau khi đã điều trị với MabThera được chữa tiếp với DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs), trong đó 240 bệnh nhân nhận DMARD sinh học. Tỉ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng ở những bệnh nhân này trong khi sử dụng MabThera (trước khi điều trị DMARD sinh học) là 6,1 trên 100 bệnh nhân/năm so với 4,9 trên 100 bệnh nhân/năm sau khi điều trị tiếp theo với DMARD sinh học.

4.9 Quá liều và xử trí:

Chưa có dữ liệu về ngộ độc cấp rituximab ở người bệnh đã dùng tới 500 mg/m2.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Hiệu quả/ Các nghiên cứu lâm sàng

Dạng tiêm truyền tĩnh mạch

U lymphô không Hodgkin grade thấp hoặc thể nang

Đơn trị liệu

Điều trị khởi đầu, dùng hàng tuần với 4 liều

Trong nghiên cứu then chốt, 166 bệnh nhân bị u lymphôm không Hodgkin tế bào B grade thấp hoặc thể nang bị tái phát hoặc kháng hóa trị được dùng 375mg/m2 MabThera truyền tĩnh mạch hàng tuần với 4 liều. Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ ở nhóm bệnh nhân có ý định điều trị là 48% (khoảng tin cậy 95%, 41%-56%) với tỉ lệ 6% đáp ứng hoàn toàn và 42% đáp ứng một phần. Thời gian trung vị đến khi bệnh tiến triển ở những bệnh nhân có đáp ứng được tính là 13,0 tháng.

Khi phân tích số liệu các phân nhóm, tỉ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn ở những bệnh nhân có phân loại quốc tế IWF mô bệnh học phân týp B, C và D so với IWF phân týp A (58% so với 12%), cao hơn ở những bệnh nhân có tổn thương lớn nhất với đường kính lớn nhất <5cm so với >7cm (53% so với 38%), và cao hơn ở những bệnh nhân bị tái phát nhưng vẫn nhạy với hóa trị so với những bệnh nhân bị tái phát nhưng kháng hóa trị (được xác định khi thời gian đáp ứng <3 tháng) (50% so với 22%). Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ ở những bệnh nhân trước đây được điều trị ghép tuỷ tự thân là 78% so với 43% những bệnh nhân không có ghép tuỷ tự thân. Tuổi tác, giới tính, độ ác tính của u lymphô, chẩn đoán ban đầu, có hoặc không có hạch lớn, LDH bình thường hoặc cao cũng như có bệnh ngoài hạch đều không có tác động có ý nghĩa thống kê lên đáp ứng MabThera (phép kiểm chính xác của Fisher).

Sự tương quan có ý nghĩa thống kê được ghi nhận giữa tỉ lệ đáp ứng và bệnh lý xâm lấn tủy. 40% bệnh nhân có bệnh lý xâm lấn tủy đáp ứng so với 59% số bệnh nhân không có bệnh lý xâm lấn tủy (p=0,0186). Kết quả này không được củng cố bởi phân tích hồi qui logistic theo bước mà trong đó các yếu tố sau được xác định như là các yếu tố tiên lượng: dạng mô học, bcl-2 dương tính lúc ban đầu, kháng với hóa trị liệu cuối cùng và thương tổn lớn.

Điều trị khởi đầu, 8 liều dùng hàng tuần

Trong một nghiên cứu đa trung tâm, một nhóm duy nhất, 37 bệnh nhân bị u lymphô không Hodgkin tái phát hoặc kháng hóa trị, grade thấp hoặc thể nang được dùng 375mg/m2 MabThera truyền tĩnh mạch hàng tuần với 8 liều. Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 57% (khoảng tin cậy 95%, 41% – 73%; đáp ứng hoàn toàn (CR) 14%, đáp ứng một phần (PR) 43%) với trung vị thời gian đến khi bệnh tiến triển ở những bệnh nhân có đáp ứng là 19,4 tháng (trong khoảng 5,3 đến 38,9 tháng).

Điều trị khởi đầu, có hạch lớn, 4 liều dùng hàng tuần

Số liệu tổng hợp từ 3 nghiên cứu, 39 bệnh nhân u lymphô không Hodgkin tế bào B có grade thấp hoặc thể nang bị tái phát hoặc kháng hóa trị liệu, có hạch lớn (đường kính một sang thương ≥10cm), được dùng 375mg/m2 MabThera bằng đường truyền tĩnh mạch dùng hàng tuần với 4 liều. Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 36% (khoảng tin cậy 95%, 21% – 51%; đáp ứng hoàn toàn CR 3%, đáp ứng một phần PR 33%) với trung vị thời gian cho đến khi bệnh tiến triển cho những bệnh nhân có đáp ứng là 9,6 tháng (trong khoảng 4,5 đến 26,8 tháng).

Điều trị nhắc lại, 4 liều dùng hàng tuần

Trong một nghiên cứu không nhóm đối chứng, đa trung tâm, 58 bệnh nhân u lymphô không Hodgkin tế bào B có grade thấp hoặc thể nang bị tái phát hoặc kháng hóa trị liệu, những bệnh nhân này có đáp ứng lâm sàng khách quan với lần điều trị trước của MabThera được điều trị lại bằng MabThera với liều 375mg/m2 truyền tĩnh mạch hàng tuần với 4 liều. Ba trong số những bệnh nhân này trước đó đã được điều trị hai đợt bằng MabThera và vì vậy đây là đợt điều trị thứ ba trong nghiên cứu. Hai bệnh nhân được điều trị lại hai lần trong nghiên cứu. Với 60 lượt điều trị lại trong nghiên cứu, tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 38% (khoảng tin cậy 95%, 26% – 51%; đáp ứng hoàn toàn CR 10%, đáp ứng một phần PR 28%) với trung vị thời gian cho đến khi bệnh tiến triển ở những bệnh nhân có đáp ứng là 17,8 tháng (trong khoảng từ 5,4 – 26,6). Kết quả này khả quan hơn so với thời gian cho đến khi bệnh tiến triển đạt được với đợt điều trị MabThera trước đó (12,4 tháng).

Phối hợp với phác đồ hóa trị

Điều trị khởi đầu

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên nhãn mở, tổng số 322 bệnh nhân bị u lymphô không Hodgkin tế bào B có grade thấp hoặc thể nang chưa được điều trị trước đó được chọn ngẫu nhiên để điều trị hoặc phác đồ hóa trị CVP (cyclophosphamide 750mg/m2, vincristine 1,4mg/m2 cho tới liều tối đa là 2mg vào ngày 1, và prednisolone 40mg/m2/ngày vào ngày 1-5) mỗi 3 tuần với 8 đợt hoặc MabThera IV 375mg/m2 phối hợp với CVP (R-CVP). MabThera được dùng vào ngày đầu tiên của mỗi đợt điều trị. Tổng số 321 bệnh nhân được điều trị (162 R-CVP, 159 CVP) và được phân tích hiệu quả điều trị.

Trung vị thời gian quan sát là 53 tháng. Phác đồ R-CVP mang lại lợi ích có ý nghĩa hơn phác đồ CVP cho kết quả chính, thời gian cho đến khi điều trị thất bại (27 tháng so với 6,6 tháng, p<0,0001, phép kiểm log-rank). Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng khối u (đáp ứng hoàn toàn CR, đáp ứng hoàn toàn chưa khẳng định CRu, đáp ứng một phần PR) cao hơn một cách có ý nghĩa (p<0,0001 phép kiểm Chi-bình phương) trong nhóm R-CVP (80,9%) so với nhóm CVP (57,2%). Thời gian cho đến khi bệnh tiến triển hay tử vong kéo dài khi sử dụng R-CVP so với CVP lần lượt là 33,6 và 14,7 tháng (p<0,0001, phép kiểm log-rank). Trung vị thời gian đáp ứng là 37,7 tháng trong nhóm R-CVP và 13,5 tháng trong nhóm CVP (p<0,0001, phép kiểm log-rank). Sự khác biệt giữa các nhóm điều trị về thời gian sống thêm toàn bộ cho thấy rõ lợi ích lâm sàng (p=0,029, phép kiểm log-rank, phân tầng theo trung tâm): tỉ lệ sống thêm là 80,9% ở nhóm R-CVP so với 71,1% nhóm CVP tại thời điểm 53 tháng.

Các kết quả từ ba nghiên cứu ngẫu nhiên khác sử dụng MabThera IV phối hợp hóa trị không phải CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) cũng cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa về tỉ lệ đáp ứng, các thông số tùy thuộc thời gian cũng như tỉ lệ sống thêm toàn bộ. Các kết quả chính từ 4 nghiên cứu được tóm tắt trong bảng 1 dưới đây.

– xem Bảng 1.

Image from Drug Label Content

Điều trị duy trì

NHL dạng nang chưa được điều trị

Trong một thử nghiệm tiến cứu, nhãn mở, quốc tế, đa trung tâm, pha III, 1193 bệnh nhân Lymphô dạng nang giai đoạn tiến xa chưa được điều trị được điều trị ban đầu với R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) hoặc R- FCM (n = 44), theo sự lựa chọn của nghiên cứu viên. Tổng cộng có 1078 bệnh nhân đáp ứng với điều trị tấn công, trong đó 1018 được chọn ngẫu nhiên để điều trị duy trì với MabThera (n = 505) hoặc quan sát (n = 513). Hai nhóm điều trị cân bằng với nhau về các đặc điểm cơ bản và tình trạng bệnh tật. Điều trị duy trì MabThera bao gồm một liều đơn MabThera truyền tĩnh mạch 375 mg/m2 da mỗi 2 tháng cho đến khi bệnh tiến triển hoặc trong một thời gian tối đa là hai năm.

Sau một thời gian quan sát trung bình 25 tháng kể từ liệu pháp ngẫu nhiên, liệu pháp duy trì với MabThera dẫn đến một sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng và thống kê về kết cuộc chính là thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) dựa trên đánh giá của nghiên cứu viên so với không điều trị duy trì ở bệnh nhân NHL dạng nang chưa được điều trị (Bảng 2). Cải thiện PFS này được khẳng định bởi một ủy ban đánh giá độc lập (IRC) (Bảng 2).

Lợi ích đáng kể từ điều trị duy trì với MabThera cũng được ghi nhận trên các kết cuộc phụ như thời gian sống không biến cố (EFS), thời gian đến khi dùng một liệu pháp kháng lymphô tiếp theo (TNLT), thời gian đến khi dùng một liệu pháp hóa trị tiếp theo (TNCT) và tỷ lệ đáp ứng chung (ORR) (Bảng 2).

Phân tích cập nhật tương ứng với thời gian quan sát trung bình là 73 tháng từ lúc phân ngẫu nhiên xác nhận kết quả phân tích sơ khởi (Bảng 2).

– xem Bảng 2.

Image from Drug Label Content

Điều trị duy trì với MabThera mang lại lợi ích nhất quán trong tất cả các phân nhóm thử nghiệm: giới tính (nam, nữ), tuổi (<60 năm, ≥60 tuổi), điểm số FLIPI (1, 2 hoặc 3), liệu pháp tấn công (R-CHOP, R-CVP hoặc R- FCM) và không phụ thuộc vào chất lượng đáp ứng với liệu pháp tấn công (CR hoặc PR).

NHL thể nang tái phát/điều trị dai dẳng

Trong thử nghiệm tiền cứu, nhãn mở, quốc tế, đa trung tâm, pha III, 465 bệnh nhân u lymphô không Hodgkin dạng nang tái phát/điều trị dai dẳng được chọn ngẫu nhiên trong bước đầu tiên để điều trị khởi đầu với hoặc phác đồ CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone; n=231) hoặc MabThera phối hợp với CHOP (R-CHOP, n=234). Hai nhóm điều trị cân bằng về các đặc điểm ban đầu và tình trạng bệnh. Tổng số 334 bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn hoặc một phần sau liệu pháp ban đầu được chọn ngẫu nhiên vào bước thứ hai để điều trị duy trì bằng MabThera (n=167) hoặc quan sát (n=167). Điều trị duy trì bằng MabThera bao gồm truyền MabThera với liều duy nhất là 375mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể 3 tháng một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc trong thời gian tối đa là hai năm.

Phân tích hiệu quả cuối cùng bao gồm tất cả các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào cả hai phần của nghiên cứu. Sau trung vị thời gian quan sát là 31 tháng với các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào giai đoạn khởi đầu, phác đồ R-CHOP đã làm cải thiện đáng kể kết quả của các bệnh nhân u lymphô không Hodgkin dạng nang bị tái phát/điều trị dai dẳng khi so sánh với phác đồ CHOP.

– xem Bảng 3.

Image from Drug Label Content

Với những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào pha duy trì của thử nghiệm, trung vị thời gian quan sát là 28 tháng từ khi chọn ngẫu nhiên cho điều trị duy trì. Điều trị duy trì bằng MabThera làm cải thiện các triệu chứng có ý nghĩa lâm sàng và thống kê đối với kết cuộc chính, thời gian sống thêm không bệnh tiến triển, (thời gian từ khi chọn ngẫu nhiên để điều trị duy trì đến khi bệnh tái phát, tiến triển hoặc chết) khi so sánh với nhóm quan sát đơn thuần (p<0,0001 phép kiểm log-rank). Trung vị thời gian sống thêm không bệnh tiến triển là 42,2 tháng trong nhóm duy trì bằng MabThera so với 14,3 tháng trong nhóm quan sát. Bằng phương pháp phân tích phân tích hồi qui Cox, nguy cơ bệnh tiến triển hoặc chết giảm khoảng 61% ở nhóm điều trị duy trì bằng MabThera khi so với nhóm quan sát (khoảng tin cậy 95%; 45% – 72%). Tỉ lệ bệnh nhân sống không bệnh tiến triển tại thời điểm 12 tháng theo ước tính Kaplan-Meier là 78% trong nhóm duy trì bằng MabThera so với 57% trong nhóm quan sát. Phân tích về tỉ lệ sống toàn bộ đã khẳng định lợi ích đáng kể của việc điều trị duy trì bằng MabThera hơn hẳn nhóm chứng (p=0,0039 phép kiểm log-rank). Điều trị duy trì bằng MabThera làm giảm 56% nguy cơ tử vong (khoảng tin cậy 95%, 22% – 75%).

Trung vị thời gian đến khi phải đổi điều trị u lymphô dài hơn một cách có ý nghĩa khi điều trị duy trì bằng MabThera so với nhóm quan sát (38,8 tháng so với 20,1 tháng, p<0,0001 phép thử log-rank). Nguy cơ phải chuyển sang điều trị mới giảm khoảng 50% (khoảng tin cậy 95%; 30% – 64%). Ở những bệnh nhân đạt CR/CRu (đáp ứng toàn bộ/đáp ứng toàn bộ chưa được khẳng định) là đáp ứng tốt nhất trong quá trình điều trị có đáp ứng, điều trị duy trì bằng MabThera làm kéo dài đáng kể trung vị thời gian sống không bệnh (DFS) so với nhóm quan sát (53,7 tháng so với 16,5 tháng, p=0,0003 phép kiểm log-rank) (bảng 4). Nguy cơ tái phát ở những người đáp ứng toàn bộ giảm 67% (khoảng tin cậy 95%; 39%-82%).

– xem Bảng 4.

Image from Drug Label Content

Lợi ích của việc điều trị duy trì bằng MabThera được khẳng định ở tất cả các phân tích dưới nhóm, không kể đến liệu pháp điều trị dẫn đầu (phác đồ CHOP hoặc R-CHOP) hoặc chất lượng đáp ứng với điều trị dẫn đầu (đáp ứng toàn bộ hoặc đáp ứng một phần) (bảng 4). Điều trị duy trì bằng MabThera làm kéo dài trung vị thời gian sống thêm không bệnh tiến triển ở những bệnh nhân có đáp ứng với phác đồ điều trị dẫn đầu CHOP (trung vị thời gian sống thêm không bệnh tiến triển là 37,5 tháng so với 11,6 tháng, p<0,0001) cũng như ở những bệnh nhân có đáp ứng với phác đồ R-CHOP (trung vị thời gian sống thêm không bệnh tiến triển là 51,9 tháng so với 22,1 tháng, p=0,0071). Điều trị duy trì bằng MabThera đem lại lợi ích đáng kể vể tỉ lệ sống nói chung cho cả những bệnh nhân đáp ứng với CHOP và những bệnh nhân đáp ứng với R-CHOP trong giai đoạn đầu tiên của nghiên cứu.

Điều trị duy trì bằng MabThera đem lại lợi ích bền vững ở tất cả các phân nhóm được thử nghiệm [giới (nam, nữ), tuổi (≤60 tuổi, >60 tuổi), giai đoạn (III, IV), tình trạng hoạt động cơ thể theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (0 so với >0), các triệu chứng B (không, có), xâm nhập tủy xương (không so với có), điểm tiên lượng IPI (0-2 so với 3-5), điểm tiên lượng FLIPI (0-1, so với 2 so với 3-5), số vị trí ngoài hạch (0-1 so với >1), số vị trí hạch (<5 so với ≥5), số phác đồ điều trị trước đây (1 so với 2), đáp ứng tốt nhất với điều trị trước đây (đáp ứng hoàn toàn/đáp ứng một phần so với không thay đổi/bệnh tiến triển), hemoglobin (<12 g/dL so với ≥12 g/dL), β2-microglobulin (<3mg/L so với ≥3 mg/L), LDH (tăng, không tăng) ngoại trừ phân nhóm nhỏ những bệnh nhân có u lớn.

U lymphô không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên nhãn mở, tổng số 399 bệnh nhân lớn tuổi chưa được điều trị trước đây (60-80 tuổi) u lymphô tế bào B lớn lan tỏa được điều trị bằng phác đồ hóa trị liệu CHOP chuẩn (cyclophosphamide 750mg/m2, doxorubicin 50mg/m2, vincristine 1,4mg/m2 cho đến liều tối đa là 2mg vào ngày đầu tiên, và prednisolone 40mg/m2/ngày vào ngày 1-5) 3 tuần một lần trong 8 liệu trình điều trị, hoặc MabThera IV 375mg/m2 phối hợp với CHOP (R-CHOP). MabThera được dùng vào ngày đầu tiên của liệu trình điều trị.

Phân tích hiệu quả cuối cùng bao gồm tất cả các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (197 bệnh nhân dùng phác đồ CHOP, 202 bệnh nhân dùng phác đồ R-CHOP), và có khoảng thời gian trung vị theo dõi là khoảng 31 tháng. Hai nhóm điều trị tương tự nhau về các đặc điểm ban đầu và tình trạng bệnh. Phân tích cuối cùng khẳng định rằng R-CHOP làm tăng một cách có ý nghĩa thời gian sống thêm không biến cố (thông số hiệu quả chính, biến cố xảy ra khi bệnh nhân tử vong, tái phát hoặc u lymphô tiến triển, hoặc phải dùng một phác đồ điều trị mới (p=0,0001). Ước tính Kaplan Meier về trung vị thời gian sống thêm không biến cố là 35 tháng ở nhóm R-CHOP so với 13 tháng ở nhóm CHOP, cho thấy giảm nguy cơ 41%. Ở tháng 24, ước tính sống thêm toàn bộ là 68,2% trong nhóm R-CHOP so với 57,4% trong nhóm CHOP. Phân tích tiếp theo về thời gian sống toàn bộ, được tiến hành với trung vị thời gian theo dõi là 60 tháng, đã khẳng định lợi ích của phác đồ điều trị R-CHOP so với CHOP (p=0,0071), cho thấy nguy cơ giảm 32%.

Phân tích tất cả các thông số phụ (tỉ lệ đáp ứng, thời gian sống không bệnh tiến triển, thời gian sống không bệnh, thời gian đáp ứng) đã xác nhận hiệu quả điều trị của phác đồ R-CHOP so với phác đồ CHOP. Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ sau liệu trình điều trị thứ 8 là 76,2% trong nhóm R-CHOP và 62,4% trong nhóm CHOP (p=0,0028). Nguy cơ bệnh tiến triển giảm khoảng 46% và nguy cơ tái phát giảm khoảng 51%.

Ở tất cả các phân nhóm (giới tính, tuổi, chỉ số tiên lượng IPI được điều chỉnh theo tuổi, giai đoạn Ann Arbor, ECOG, Beta 2 Microglobulin, LDH, Albumin, các triệu chứng B, hạch lớn, vị trí ngoài hạch, xâm nhập tuỷ xương), tỉ số nguy cơ cho thời gian sống thêm không biến cố và sống thêm toàn bộ (R-CHOP so với CHOP) lần lượt là dưới 0,83 và 0,95; R-CHOP làm cải thiện kết quả ở cả những bệnh nhân có nguy cơ cao và thấp theo chỉ số tiên lượng IPI được hiệu chỉnh theo tuổi.

Bệnh bạch cầu lympho mạn tính tái phát/kháng trị và chưa điều trị trước đó

Trong 2 thử nghiệm ngẫu nhiên nhãn mở, tổng số 817 bệnh nhân bệnh bạch cầu lympho mạn tính chưa điều trị trước đó và 552 bệnh nhân tái phát/kháng trị được phân bố ngẫu nhiên sử dụng hoặc là hóa trị liệu FC (fludarabine 25mg/m2, cyclophosphamide 250mg/m2, từ ngày 1 đến 3) mỗi 4 tuần trong 6 liệu trình hay MabThera phối hợp FC (R-FC). Liều sử dụng MabThera là 375mg/m2 một ngày trước khi hóa trị trong liệu trình đầu tiên và 500mg/m2 vào ngày 1 của mỗi liệu trình điều trị tiếp theo. Hiệu quả được phân tích trên tổng số 810 bệnh nhân (403 R-FC, 407 FC) của nghiên cứu bước 1 (bảng 5) và 552 bệnh nhân (276 R-FC, 276 FC) của nghiên cứu bệnh nhân tái phát/kháng trị (bảng 6).

Trong nghiên cứu bước 1, thời gian trung vị sống thêm không bệnh tiến triển là 40 tháng ở nhóm R-FC và 32 tháng ở nhóm FC (p <0,001, phép kiểm log-rank ). Phân tích thời gian sống thêm toàn bộ cho thấy có cải thiện thời gian sống thêm ưu thế cho nhóm R-FC (p=0,0427, phép kiểm log-rank).Tuy nhiên, cần theo dõi dài hạn để khẳng định nhận xét này. Lợi ích về thời gian sống thêm không bệnh tiến triển nhất quán ở đa số các phân nhóm bệnh nhân được phân tích theo nguy cơ lúc ban đầu.

– xem Bảng 5.

Image from Drug Label Content

Trong nghiên cứu ở bệnh nhân tái phát/kháng trị, thời gian trung vị sống thêm không bệnh tiến triển (kết quả chính) là 30,6 tháng nhóm R-FC và 20,6 tháng nhóm FC (p=0,0002, phép kiểm log-rank). Lợi ích về thời gian sống thêm không bệnh tiến triển được quan sát ở đa số phân nhóm bệnh nhân phân tích theo nguy cơ bệnh lúc ban đầu. Thời gian sống thêm toàn bộ có tăng một ít nhưng không có ý nghĩa được ghi nhận ở nhóm R-FC so với nhóm FC.

– xem bảng 6.

Image from Drug Label Content

Kết quả từ các nghiên cứu khác sử dụng MabThera phối hợp hóa trị (bao gồm CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine và cladribine) trong điều trị ung thư bạch cầu lymphô mạn tính cũng cho thấy tỉ lệ đáp ứng toàn bộ cao với tỉ lệ thời gian sống thêm không bệnh tiến triển hứa hẹn mà không làm tăng thêm độc tính điều trị.

Viêm khớp dạng thấp

Tính hiệu quả và an toàn của MabThera trong việc làm giảm các dấu hiệu và triệu chứng của viêm khớp dạng thấp được chứng minh trong ba nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng, mù đôi, đa trung tâm.

Nghiên cứu 1 là nghiên cứu có so sánh mù đôi bao gồm 517 bệnh nhân có đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp với một hoặc nhiều liệu pháp điều trị ức chế TNF. Những bệnh nhân phù hợp là những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp thể hoạt động, được chẩn đoán theo tiêu chí của Hội Khớp Học Mỹ (ACR). Kết cuộc chính là tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng ACR20 vào tuần 24. Bệnh nhân được truyền hai lần 1000mg MabThera, mỗi lần được truyền sau khi truyền 100mg methylprednisolone và hai lần cách nhau khoảng 15 ngày. Tất cả các bệnh nhân đều được uống methotrexate (10-25mg/tuần) và 60mg prednisolone đường uống vào ngày 2-7 và 30mg vào ngày 8-14 sau lần truyền đầu tiên. Bệnh nhân được theo dõi sau 24 tuần để đánh giá kết cuộc dài hạn, bao gồm đánh giá qua X quang vào tuần 56. Trong thời gian theo dõi, bệnh nhân có thể sử dụng thêm rituximab theo protocol nghiên cứu điều trị kéo dài nhãn mở.

Nghiên cứu 2 là nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, giả đôi, có đối chứng, đa giai thừa 3×3 so sánh hai hàm lượng liều khác nhau của rituximab có hoặc không một trong hai liệu pháp corticosteroid truyền tĩnh mạch với methotrexate dùng hàng tuần ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp thể hoạt động không đáp ứng với điều trị với một hay nhiều thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh (DMARD) khác.

Nghiên cứu 3 là nghiên cứu mù đôi, giả đôi, có đối chứng đánh giá đơn liệu pháp rituximab, và rituximab phối hợp với cyclophosphamide hoặc methotrexate ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp thể hoạt động không có đáp ứng với một hoặc nhiều thuốc DMARD trước đây.

Nhóm so sánh trong 3 nghiên cứu này được dùng methotrexate hàng tuần (10-25mg mỗi tuần).

Kết quả về diễn tiến bệnh

Trong tất cả ba nghiên cứu, rituximab 2 x 1000 mg làm tăng đáng kể tỉ lệ bệnh nhân đạt ít nhất 20% cải thiện về điểm ACR so với những bệnh nhân được điều trị methotrexate đơn thuần (Bảng 7). Hiệu quả điều trị là tương đương ở những bệnh nhân không phụ thuộc vào tình trạng yếu tố thấp, tuổi, giới, diện tích bề mặt cơ thể, chủng tộc, số lần điều trị trước đây hoặc tình trạng bệnh.

Sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng và thống kê được ghi nhận ở tất cả các yếu tố cấu thành của đáp ứng ACR (số khớp đau và sưng, đánh giá toàn bộ của bệnh nhân và bác sĩ, điểm chỉ số tàn tật (HAQ), đánh giá đau và CRP (mg/dL)).

– xem Bảng 7.

Image from Drug Label Content

Trong nghiên cứu 3, đáp ứng ACR20 ở những bệnh nhân được điều trị với rituximab đơn thuần là 65% so với 38% điều trị bằng methotrexate đơn thuần (p=0,025).

Những bệnh nhân được điều trị bằng rituximab có điểm diễn tiến bệnh (DAS28) giảm nhiều hơn một cách có ý nghĩa so với những bệnh nhân được điều trị methotrexate đơn thuần. Những bệnh nhân được điều trị bằng rituximab có đáp ứng EULAR (điểm đánh giá của Hội Điều trị bệnh Thấp khớp châu Âu) từ trung bình đến tốt nhiều hơn một cách có ý nghĩa so với những bệnh nhân được điều trị bằng methotrexate đơn thuần.

– xem Bảng 8.

Image from Drug Label Content

Đáp ứng trên X quang

Trong nghiên cứu 1, thực hiện ở bệnh nhân ít đáp ứng hay không dung nạp với một hay nhiều liệu pháp ức chế TNF, sự phá hủy cấu trúc khớp được đánh giá dựa theo hình ảnh X quang và được diễn tả theo sự thay đổi tổng số điểm Sharp và các điểm hợp thành khác như điểm ăn mòn và điểm hẹp khe khớp. Tại thời điểm 56 tuần, bệnh nhân nhóm rituximab/methotrexate ít bị tiến triển trên X quang hơn là bệnh nhân nhóm methotrexate đơn thuần. Tỉ lệ bệnh nhân không bị tiến triển ăn mòn khớp cao hơn ở nhóm rituximab sau 56 tuần.

– xem Bảng 9.

Ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống

Những bệnh nhân được điều trị bằng rituximab báo cáo có sự cải thiện ở tất cả các kết quả được ghi nhận ở tất cả các bệnh nhân (bảng câu hỏi HAQ-DI, FACIT-F và SF-36, bảng 10 và 11). Giảm đáng kể chỉ số tàn tật (HAQ-DI), mệt mỏi (FACIT-F), và sự cải thiện ở cả lĩnh vực sức khỏe thể chất và tinh thần của SF-36 được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị bằng rituximab so với những bệnh nhân được điều trị methotrexate đơn thuần.

– xem Bảng 10 & Bảng 11.

Image from Drug Label Content

Image from Drug Label Content

Vào tuần 24, trong cả ba nghiên cứu, tỉ lệ bệnh nhân được điều trị bằng rituximab với cải thiện có ý nghĩa lâm sàng theo thang điểm HAQ-DI (được xác định là tổng số điểm của cá nhân giảm >0,25) cao hơn những bệnh nhân dùng methotrexate đơn thuần.

Đánh giá xét nghiệm

Khoảng 10% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp dương tính với thử nghiêm HACA trong các nghiên cứu lâm sàng. Sự xuất hiện HACA không liên quan đến tình trạng lâm sàng xấu đi hay tăng nguy cơ phản ứng với những lần truyền tiếp theo trong đa số bệnh nhân. Sự hiện diện của HACA có thể làm nặng hơn các phản ứng dị ứng tiêm truyền sau lần truyền thứ 2 của các đợt điều trị tiếp theo, và đã ghi nhận một số trường hợp hiếm gặp bị giảm khả năng tiêu tế bào B sau khi được điều trị những đợt tiếp theo.

Ở những bệnh nhân có yếu tố thấp (RF) dương tính, nồng độ yếu tố thấp được ghi nhận là giảm đáng kể sau khi điều trị với rituximab trong tất cả ba nghiên cứu (trong khoảng 45-64%, Hình 1).

– xem Hình 1.

Image from Drug Label Content

Nồng độ globulin miễn dịch toàn phần huyết tương, tổng số tế bào lympho toàn phần, và các tế bào bạch cầu nói chung vẫn giữ trong giới hạn bình thường sau khi điều trị với MabThera, ngoại trừ sự giảm thoáng qua lượng các tế bào bạch cầu sau 4 tuần điều trị đầu tiên. Hiệu giá kháng thể IgG đặc hiệu với quai bị, rubella, thủy đậu, uốn ván, cúm và viêm phổi do liên cầu khuẩn vẩn giữ ổn định trong vòng 24 tuần sau khi dùng MabThera ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

Hiệu quả của rituximab lên sự thay đổi các dấu ấn sinh học được đánh giá ở những bệnh nhân trong nghiên cứu 3. Nghiên cứu phụ này đánh giá tác động của đợt điều trị rituximab đơn thuần lên nồng độ của các chất sinh hóa, bao gồm các chất phản ánh hiện tượng viêm [Interleukin 6, C Reactive protein, serum amyloid type A protein, Protein S100 isotype A8 và A9], tự kháng thể (RF và anti-cyclic citrullinated peptide immunoglobulin) và chất chuyển hóa xương [osteocalcin và procollagen 1N terminal peptide (P1NP)]. Điều trị bằng rituximab, hoặc dùng đơn thuần hoặc phối hợp với methotrexate hoặc cyclophosphamide đều làm giảm nồng độ các chất gây viêm một cách có ý nghĩa, so với methotrexate đơn thuần trong 24 tuần theo dõi đầu tiên. Nồng độ các chất đánh dấu sự chuyển hoá xương, osteocalcin và P1NP, tăng một cách có ý nghĩa ở nhóm rituximab so với nhóm dùng methotrexate đơn thuần.

Liệu pháp điều trị nhiều đợt

Trong các thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân được điều trị dựa trên mục tiêu điều trị hoặc là “Điều trị thuyên giảm bệnh” hoặc là “Điều trị theo nhu cầu” (PRN). Đợt điều trị nhắc lại của MabThera nhằm duy trì hoặc tăng cường hiệu quả điều trị không tuỳ thuộc vào mục tiêu điều trị (Điều trị thuyên giảm bệnh hoặc Điều trị theo nhu cầu) (Hình 2). Tuy nhiên, nhìn chung điều trị thuyên giảm bệnh đem lại đáp ứng tốt hơn và kiểm soát bệnh tật chặt chẽ hơn thể hiện qua các chỉ số ACRn, DAS28 và HAQ-DI qua các thời điểm đánh giá. Bệnh nhân được Điều trị theo nhu cầu thì giữa các đợt cũng gặp phải các triệu chứng bệnh tuơng tự như giai đoạn trước điều trị, biểu hiện qua điểm DAS28-ESR trở lại mức gần như trước khi điều trị, cũng như các triệu chứng liên quan tới Viêm khớp dạng thấp khác (Bảng 12).

– xem Bảng 12 & Hình 2.

Image from Drug Label Content

Image from Drug Label Content

U hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA)

Tổng cộng có 197 bệnh nhân mắc u hạt kèm viêm đa mạch thể hoạt động nặng (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA) đã được thu nhận và điều trị trong một nghiên cứu không kém hơn, có nhóm chứng, ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm. Bệnh nhân 15 tuổi trở lên, được chẩn đoán u hạt kèm viêm đa mạch thể hoạt động nặng với (u hạt Wegener) (75% bệnh nhân) hoặc viêm đa vi mạch (MPA) (24% bệnh nhân) theo tiêu chuẩn đồng thuận hội nghị Chapel Hill (1% bệnh nhân không rõ loại GPA và MPA mắc phải).

Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1 để nhận cyclophosphamide uống hàng ngày (2mg/kg/ngày) trong 3-6 tháng, sau đó là azathioprine hoặc MabThera IV (375 mg/m2) mỗi tuần một lần trong 4 tuần. Bệnh nhân ở cả hai nhóm nhận được tiêm 1000mg xung tĩnh mạch (IV) methylprednisolone (hoặc một glucocorticoid liều tương đương) mỗi ngày từ 1 đến 3 ngày, sau đó prednisone uống (1 mg/kg/ngày, không quá 80 mg/ngày). Prednisone giảm liều dần được hoàn tất trong 6 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị theo nghiên cứu.

Kết cuộc chính được đo lường là sự đạt được thuyên giảm hoàn toàn tại thời điểm 6 tháng được xác định là điểm hoạt động Birmingham về viêm mạch máu cho u hạt Wegener bằng 0, và ngưng điều trị glucocorticoid. Biên độ xác định trước cho mục tiêu chứng minh sự không kém hơn cho sự khác biệt về điều trị là 20%.

Nghiên cứu đã chứng minh MabThera không thua kém so với cyclophosphamide về sự lui bệnh hoàn toàn tại thời điểm 6 tháng (Bảng 13). Ngoài ra, tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn trong nhóm dùng MabThera là lớn hơn tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn ước tính ở những bệnh nhân bị GPA và MPA nặng không được điều trị hoặc chỉ điều trị với glucocorticoid, dựa trên dữ liệu đã có trước đây.

Hiệu quả đã được quan sát ở cả bệnh nhân mới được chẩn đoán GPA hay MPA lẫn tái phát.

– xem Bảng 13.

Image from Drug Label Content

Dạng tiêm dưới da

U lymphô không Hodgkin thể nang chưa được điều trị BO22334 (SABRINA)

Một nghiên cứu hai giai đoạn pha III, quốc tế, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có nhóm chứng, nhãn mở được thực hiện ở những bệnh nhân lymphô thể nang trước đây chưa được điều trị, để nghiên cứu tính không thua kém về dược động học, cùng với hiệu quả và độ an toàn của MabThera tiêm dưới da kết hợp với CHOP hoặc CVP so với MabThera tiêm tĩnh mạch kết hợp với CHOP hoặc CVP theo sau bởi điều trị duy trì bằng MabThera.

Mục tiêu của giai đoạn đầu tiên là xác định liều rituximab tiêm dưới da để MabThera có mức Ctrough huyết thanh tương đương với MabThera tiêm tĩnh mạch, được dùng cho bệnh nhân như là một phần của giai đoạn điều trị tấn công mỗi 3 tuần trong 8 chu kỳ (xem phần Dược động học). Giai đoạn 1 tiến hành trên bệnh nhân không được điều trị trước đó có CD20 dương tính, u lymphô dạng nang (FL) giai đoạn 1, 2 hoặc 3a (n = 127). Bệnh nhân có đáp ứng ở cuối giai đoạn tấn công được điều trị duy trì với dạng tương ứng (tiêm truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da) mà đã dùng trong giai đoạn tấn công, mỗi 8 tuần trong 24 tháng.

Mục tiêu của giai đoạn 2 là cung cấp thêm dữ liệu về hiệu quả và an toàn cho rituximab SC so với rituximab IV sử dụng liều 1400 mg SC đã được thiết lập ở giai đoạn 1. Các bệnh nhân thể nang giai đoạn 1, 2 hoặc 3a có CD20 dương tính trước đây chưa điều trị (n = 283) đã được thu nhận vào giai đoạn 2.

Thiết kế nghiên cứu tổng thể là giống nhau xuyên suốt giai đoạn 1 và giai đoạn 2. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm điều trị sau đây:

MabThera tiêm dưới da (n = 205): chu kỳ đầu tiên MabThera tiêm tĩnh mạch cộng với 7 chu kỳ MabThera tiêm dưới da kết hợp với tối đa 8 chu kỳ của CHOP hoặc CVP hóa trị liệu được sử dụng mỗi 3 tuần. MabThera tiêm tĩnh mạch được dùng ở liều tiêu chuẩn 375 mg/m2. MabThera tiêm dưới da được dùng ở liều 1400 mg. Những bệnh nhân đạt được ít nhất là PR được điều trị MabThera tiêm dưới da duy trì mỗi 8 tuần một lần trong 24 tháng.

MabThera tiêm tĩnh mạch (n = 205): 8 chu kỳ MabThera tiêm tĩnh mạch kết hợp với tối đa 8 chu kỳ CHOP hoặc CVP hóa trị liệu được sử dụng mỗi 3 tuần. MabThera tiêm tĩnh mạch được dùng ở liều tiêu chuẩn 375 mg/m2. Các bệnh nhân đạt được ít nhất là PR được điều trị duy trì MabThera tiêm tĩnh mạch mỗi 8 tuần một lần trong 24 tháng.

Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (ORR, đáp ứng hoàn toàn tổng hợp [CR], đáp ứng chưa được xác nhận [CRu], và đáp ứng một phần [PR]) ở cuối giai đoạn tấn công được tính toán sử dụng cách đánh giá đáp ứng của điều tra viên trong quần thể bệnh nhân dự định điều trị ITT dựa trên số liệu tổng hợp từ giai đoạn 1 và 2. Ngoài ra, ORR và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CRR, đáp ứng hoàn toàn tổng hợp CR và CRu) ở cuối giai đoạn duy trì và tiêu chí thời gian dẫn đến biến cố (thời gian sống không bệnh [PFS] và thời gian sống còn toàn bộ [OS] đã được phân tích. Hiệu quả được trình bày trong bảng 14 dựa trên thời gian theo dõi trung bình khoảng 37 tháng.

– xem Bảng 14.

Image from Drug Label Content

Phân tích nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng giữa BSA, hóa trị liệu và các phân nhóm giới tính không khác biệt đáng kể so với tổng thể dân số ITT.

Hiệu quả lâu dài với liệu pháp điều trị nhiều đợt

(xem phần ”Liệu pháp điều trị nhiều đợt” trong Dạng tiêm truyền tĩnh mạch bên trên).

Tính sinh miễn dịch

Dữ liệu từ chương trình phát triển chế phẩm tiêm dưới da cho thấy rằng sự hình thành kháng thể chống rituximab (HACAs) sau khi tiêm dưới da tương ứng với những gì quan sát sau khi tiêm tĩnh mạch.

Trong nghiên cứu SABRINA (BO22334), tỷ lệ kháng thể kháng rituximab sinh ra/tăng lên trong quá trình điều trị ở nhóm SC thấp và tương tự nhóm IV (1% IV so với 2% SC). Tỷ lệ kháng thể kháng rHuPH20 sinh ra/tăng lên trong quá trình điều trị là 8% ở nhóm IV so với 13% ở nhóm SC, và không có bệnh nhân nào dương tính với kháng thể kháng rHuPH20 đều dương tính với kháng thể trung hòa.

Tỷ lệ chung của các bệnh nhân được phát hiện có kháng thể kháng rHuPH20 nhìn chung vẫn không thay đổi trong quá trình theo dõi ở cả hai nghiên cứu.

Ý nghĩa lâm sàng của sự xuất hiện kháng thể kháng rituximab hoặc kháng thể kháng rHuPH20 sau khi điều trị bằng MabThera tiêm dưới da vẫn chưa rõ. Sự xuất hiện của kháng thể kháng rituximab hoặc kháng thể kháng rHuPH20 không ảnh hưởng đến hiệu quả và tính an toàn ở cả 2 nghiên cứu.

Cơ chế tác dụng:

Rituximab là kháng thể đơn dòng dạng khảm chuột/người, gắn đặc hiệu vào kháng nguyên xuyên màng CD20. Kháng nguyên này có mặt ở tiền lymphô bào B và lymphô bào B trưởng thành, nhưng không có trên các tế bào gốc tạo máu, các tế bào tiền-B, các tương bào bình thường hoặc mô bình thường khác. Kháng nguyên có mặt ở >95% của tất cả các u lymphô không Hodgkin tế bào B (NHL). Sau khi gắn với kháng thể, CD20 không bị đưa vào trong tế bào hoặc tách khỏi màng tế bào vào môi trường. CD20 không lưu thông trong huyết tương dưới dạng kháng nguyên tự do và, vì vậy, không cạnh tranh để gắn vào kháng thể.

Rituximab gắn với kháng nguyên CD20 trên các tế bào lymphô B và khởi đầu các phản ứng miễn dịch gián tiếp làm tiêu tế bào B. Cơ chế tiêu tế bào có thể bao gồm độc tính tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC), độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC), và gây chết tế bào tự nhiên. Sau cùng, các nghiên cứu trên in vitro đã chứng minh rằng rituximab làm các dòng u lymphô tế bào B ở người kháng thuốc nhạy cảm hơn với tác động độc tế bào của một vài thuốc hóa trị.

Lượng tế bào B ở ngoại biên giảm tới mức dưới bình thường sau khi dùng liều MabThera đầu tiên. Ở những bệnh nhân được điều trị những bệnh ác tính về máu, tế bào B bắt đầu hồi phục trong vòng 6 tháng điều trị trở về giới hạn bình thường từ 9 đến 12 tháng sau khi kết thúc điều trị, mặc dù một số bệnh nhân có thể kéo dài hơn (xem phần Tác dụng ngoại ý – Các thử nghiệm lâm sàng, Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng trong ung thư huyết học). Ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp, thời gian giảm tế bào B ngoại biên khác nhau. Đa số bệnh nhân được điều trị thêm trước khi hồi phục đủ lượng tế bào B.

Trong số 67 bệnh nhân được đánh giá về kháng thể chống chuột ở người (HAMA), không có ai dương tính. Trong số 356 bệnh nhân được đánh giá về tình trạng sinh kháng thể chống kháng thể khảm ở người (HACA), có 1,1% (4 bệnh nhân) dương tính.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Hấp thu

Dạng tiêm dưới da (1400mg)

SparkThera (BP22333)

MabThera với liều cố định 1400 mg được tiêm dưới da trong thời gian duy trì, sau khi dùng ít nhất một chu kỳ MabThera tiêm tĩnh mạch với liều 375 mg/m2, ở những bệnh nhân FL người trước đây đã đáp ứng với MabThera tiêm tĩnh mạch trong lúc điều trị tấn công. Trị số trung bình dự đoán Cmax ở phác đồ mỗi hai tháng (q2m) MabThera tiêm dưới da và phác đồ mỗi hai tháng MabThera tiêm tĩnh mạch tương đương nhau là 201 và 209 μg/mL. Tương tự, phác đồ mỗi 3 tháng MabThera tiêm dưới da và phác đồ mỗi 3 tháng MabThera tiêm tĩnh mạch có trị số trung bình dự đoán Cmax tương đương nhau là 189 và 184 μg/mL. Các Tmax trung bình trong MabThera tiêm dưới da là khoảng 3 ngày so với Tmax vào lúc kết thúc hoặc gần kết thúc truyền đối với nhóm MabThera tiêm mạch.

SABRINA (BO22334)

MabThera với liều cố định 1400 mg được dùng 6 chu kỳ tiêm dưới da trong điều trị tấn công mỗi 3 tuần, sau chu kỳ đầu tiên dùng MabThera tiêm tĩnh mạch với liều 375 mg/m2, ở những bệnh nhân FL chưa được điều trị trước đó, kết hợp với hóa trị liệu.

Cmax của rituximab trong huyết thanh ở chu kỳ 7 tương tự nhau giữa hai nhóm điều trị, với các giá trị trung bình nhân (CV%) của MabThera tiêm mạch và MabThera tiêm dưới da lần lượt là 250,63 (19,01) μg/mL và 236,82 (29,41) μg/mL, tương ứng với kết quả tỷ lệ trung bình nhân (Cmax, SC/Cmax, IV) là 0,941 (CI 90%: 0,872, 1,015).

Dựa trên một phân tích dược động học dân số, tỷ lệ sinh khả dụng tuyệt đối đã được ước tính là 71% (95% CI: 70,0-72,1).

Phân bố

U lymphô không Hodgkin

Dạng tiêm truyền tĩnh mạch

Dựa trên phân tích dược động học dân số ở 298 bệnh nhân u lympho không Hodgkin sử dụng nhiều đợt tiêm truyền rituximab đơn trị hay phối hợp với CHOP, ước tính điển hình của thanh thải không chuyên biệt (CL1), thanh thải chuyên biệt (CL2) có thể bị ảnh hưởng bởi số lượng tế bào B hay kích thước khối u, và thể tích phân phối khoang trung tâm (V1) lần lượt là 0,14 L/ngày, 0,59 L/ngày, và 2,7 L/ngày.

Ước tính trung vị thời gian bán thải pha cuối của rituximab là 22 ngày (trong khoảng 61 đến 52 ngày). Số lượng tế bào có CD19 dương tính lúc ban đầu và kích thước của khối u cũng ảnh hưởng đến sự biến thiên của thanh thải chuyên biệt của rituximab ghi nhận từ 161 bệnh nhân sử dụng 375 mg/m2 tiêm truyền trong 4 tuần. Bệnh nhân có CL2 cao khi có số tế bào CD19 dương tính cao hay khối u lớn. Tuy nhiên, phần lớn những biến thiên giữa các cá thể về CL2 vẫn tồn tại sau khi điều chỉnh số lượng tế bào CD19 dương tính và kích thước khối u. V1 thay đổi theo diện tích bề mặt cơ thể (BSA) và điều trị CHOP. Sự biến thiên của V1 (27,1% và 19,0%) do sự thay đổi của diện tích bề mặt cơ thể (trong khoảng 1,53 đến 2,32 m2) và điều trị CHOP đồng thời là tương đối nhỏ. Tuổi, giới tính, chủng tộc, và tình trạng hoạt động cơ thể đánh giá theo WHO không ảnh hưởng đến dược động học của rituximab. Phân tích này gợi ý cho thấy việc chỉnh liều của rituximab theo bất kỳ biến số đánh giá nào khó có thể làm giảm một cách đáng kể các biến thiên về dược động học.

203 bệnh nhân u lympho không Hodgkin chưa sử dụng rituximab trước đó được truyền rituximab 375 mg/m2 mỗi tuần trong 4 tuần. Nồng độ tối đa trung bình (Cmax) sau 4 lần truyền là 486 mcg/mL (trong khoảng từ 77,5 đến 996,6 mcg/mL). Nồng độ huyết thanh của rituximab cao nhất và thấp nhất tỉ lệ nghịch với giá trị ban đầu của số tế bào B có CD19 dương tính và kích thước của khối u. Nồng độ huyết thanh ở trạng thái ổn định cao hơn ở những bệnh nhân đáp ứng điều trị so với bệnh nhân không đáp ứng. Nồng độ huyết thanh cao hơn ở những bệnh nhân có phân loại (IWF) phân nhóm B, C, và D so với phân loại (IWF) phân nhóm A. Rituximab có thể được phát hiện trong huyết thanh của bệnh nhân 3-6 tháng sau khi hoàn thành đợt điều trị cuối cùng.

37 bệnh nhân u lympho không Hodgkin được truyền rituximab 375 mg/m2 mỗi tuần trong 8 tuần. Nồng độ tối đa trung bình (Cmax) tăng sau mỗi lần truyền tiếp theo, trung bình là 243 mcg/mL (trong khoảng 16-582 mcg/mL) sau lần truyền đầu tiên đến 550 mcg/mL (trong khoảng 171-1177 mcg/mL) sau lần truyền thứ tám.

Đặc tính dược động học của rituximab khi truyền 6 lần, mỗi lần 375 mg/m2 phối hợp với 6 liệu trình hóa trị CHOP tương tự với đặc tính dược động học của rituximab khi sử dụng đơn thuần.

Dạng tiêm dưới da (1400mg)

SparkThera (BP22333)

MabThera với liều cố định 1400 mg được tiêm dưới da trong giai đoạn duy trì, sau ít nhất một chu kỳ MabThera IV với liều 375 mg/m2, ở những bệnh nhân FL người trước đây đã đáp ứng với MabThera IV. Các giá trị trung bình được tiên đoán và giá trị trung bình nhân Ctrough ở chu kỳ 2 là cao hơn ở nhóm MabThera SC so với nhóm MabThera IV. Giá trị trung bình nhân của phác đồ mỗi 2 tháng MabThera SC và phác đồ mỗi 2 tháng MabThera IV lần lượt là 32,2 và 25,9 μg/mL và của phác đồ mỗi 3 tháng MabThera SC và phác đồ mỗi 3 tháng MabThera IV tương ứng là 12,1 và 10,9 μg/mL. Tương tự như vậy, các giá trị trung bình được tiên đoán và giá trị trung bình nhân AUCtau tại chu kỳ 2 ở nhóm MabThera SC cao hơn so với nhóm MabThera IV. Giá trị trung bình nhân của phác đồ mỗi 2 tháng MabThera SC và phác đồ mỗi 2 tháng MabThera IV lần lượt là 5430 và 4012 μg ngày/mL và của phác đồ mỗi 3 tháng MabThera SC và phác đồ mỗi 3 tháng MabThera IV lần lượt là 5320 và 3947 μg ngày/mL.

SABRINA (BO22334)

MabThera với liều cố định 1400 mg được dùng như một liều tiêm dưới da, vùng bụng, mỗi 3 tuần. Bệnh nhân FL CD20+, độ 1, 2, hoặc 3a chưa được điều trị trước đó được chọn ngẫu nhiên 1:1 để được tiêm dưới da MabThera (chu kỳ đầu tiên tiêm tĩnh mạch với liều 375 mg/m2, tiếp sau là 7 chu kỳ tiêm dưới da rituximab) hoặc MabThera tiêm tĩnh mạch với liều 375 mg/m2 (8 chu kỳ) kết hợp với tối đa 8 chu kỳ CHOP hoặc CVP hóa trị liệu được sử dụng mỗi ba tuần như là một phần của điều trị tấn công. Các giá trị trung bình và giá trị trung bình nhân Ctrough tại thời điểm tấn công chu kỳ 7 (trước liều Chu kỳ 8) là cao hơn ở nhóm tiêm dưới da MabThera so với nhóm MabThera tiêm tĩnh mạch. Giá trị trung bình nhân là 134,6 μg/mL ở nhóm MabThera SC so với 83,1 μg/mL ở nhóm MabThera IV.

Tương tự như vậy, các giá trị trung bình và trung bình nhân AUC đo ở thời điểm tấn công chu kỳ 7 (trước liều Chu kỳ 8) là cao hơn ở nhóm MabThera SC so với nhóm MabThera IV. Trị số trung bình nhân AUC là 3778,9 μg ngày/mL ở nhóm SC MabThera so với 2734,2 μg ngày/mL ở nhóm MabThera IV.

Trong một phân tích dược động học dân số ở những bệnh nhân FL được truyền một hoặc nhiều liều MabThera IV đơn độc hoặc kết hợp với hóa trị liệu, các giá trị ước đoán của độ thanh thải không đặc hiệu (CL1), độ thanh thải đặc hiệu ban đầu (CL2) (có khả năng có đóng góp của các tế bào B hoặc khối u) và thể tích khoang trung tâm của sự phân phối (V1) là 0,194 L/ngày, 0,535 L/ngày, và 4,37 L, tương ứng. Thời gian bán thải trung bình của MabThera SC là 29,7 ngày (thay đổi từ 9,9-91,2 ngày).

Trong phân tích dữ liệu cuối cùng từ 403 bệnh nhân dùng MabThera SC và/hoặc IV trong các nghiên cứu BP22333 (277 bệnh nhân) và BO22334 (126 bệnh nhân), trọng lượng và diện tích bề mặt cơ thể trung bình tương ứng là 74,4kg (thay đổi từ 43,9-130kg) và 1,83 m2 (thay đổi từ 1,34-2,48 m2). Độ tuổi trung bình là 57,4 năm (thay đổi từ 23-87 tuổi). Không có khác biệt giữa các thông số về dân số học và về các tiêu chí cận lâm sàng của hai nghiên cứu.

Tuy nhiên, số lượng tế bào B ban đầu trong nghiên cứu BP22333 thấp hơn đáng kể so với nghiên cứu BO22334, vì bệnh nhân trong nghiên cứu BP22333 vào nghiên cứu đã nhận được tối thiểu là bốn chu kỳ của MabThera IV trong điều trị tấn công và ít nhất một chu kỳ duy trì MabThera IV, trong khi bệnh nhân trong nghiên cứu BO22334 đã không được dùng MabThera trước khi tham gia. Số liệu về lượng tế bào u ban đầu chỉ có sẵn đối với bệnh nhân trong nghiên cứu BO22334.

Diện tích bề mặt cơ thể được xác định là yếu tố đồng ảnh hưởng chính. Tất cả các thông số về độ thanh thải và thể tích tăng lên theo kích thước cơ thể. Trong số những yếu tố phụ thuộc đồng ảnh hưởng khác, thể tích trung tâm tăng và hằng số tỷ lệ hấp thu giảm theo tuổi (cho các bệnh nhân trong độ tuổi >60 tuổi), nhưng những sự phụ thuộc theo tuổi đã được chứng minh là không làm thay đổi đáng kể sự phơi nhiễm với MabThera. Chỉ 13 bệnh nhân được tầm soát thấy kháng thể kháng thuốc và không dẫn đến bất kỳ sự gia tăng độ thanh thải có ý nghĩa lâm sàng nào.

Bệnh bạch cầu lympho mạn tính

Dạng tiêm truyền tĩnh mạch: Rituximab được truyền với liều 375 mg/m2 ở liệu trình đầu tiên sau đó tăng lên 500 mg/m2 mỗi liệu trình trong 5 liệu trình tiếp theo phối hợp fludarabine và cyclophosphamide ở bệnh nhân ung thư bạch cầu lympho mạn tính. Nồng độ tối đa trung bình (Cmax) (N=15) là 408 mcg/mL (trong khoảng 97-764 mcg/mL) sau lần truyền thứ 5 với liều 500 mg/m2.

Viêm khớp dạng thấp

Dạng tiêm truyền tĩnh mạch: Sau hai lần truyền tĩnh mạch rituximab với liều 1000 mg, cách nhau 2 tuần, thời gian bán thải pha cuối trung bình là 20,8 ngày (trong khoảng 8,58 đến 35,9 ngày), độ thanh thải toàn thân trung bình là 0,23 L/ngày (trong khoảng 0,091 đến 0,67 L/ngày), và thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 4,6 L (trong khoảng 1,7 đến 7,51 L). Phân tích dược động học dân số trên cùng dữ liệu cho các giá trị trung bình tương đương đối với độ thanh thải toàn thân và thời gian bán thải, lần lượt là 0,26 L/ngày và 20,4 ngày. Phân tích dược động học dân số cho thấy BSA (diện tích bề mặt cơ thể) và giới tính là những yếu tố có ý nghĩa nhất để giải thích sự biến thiên giữa các cá thể về thông số dược động học. Sau khi hiệu chỉnh về BSA, những bệnh nhân nam có thể tích phân bố lớn hơn và độ thanh thải nhanh hơn những bệnh nhân nữ. Sự khác nhau về dược động học có liên quan đến giới không được xem là có ý nghĩa về mặt lâm sàng và không cần phải điều chỉnh liều. Sau khi dùng đường tĩnh mạch rituximab liều 500 mg và 1000 mg vào hai lần, cách nhau hai tuần, giá trị Cmax trung bình là 183 mcg/mL (trong khoảng 81,8 đến 279 mcg/mL) và 370 mcg/mL (212 đến 637 mcg/mL), và thời gian bán thải trung bình lần lượt là 17,9 ngày (trong khoảng 12,3 đến 31,3 ngày) và 19,7 ngày (trong khoảng 12,3 đến 34,6 ngày). Không có số liệu dược động học cho những bệnh nhân được điều trị nhiều đợt. Các thông số dược động học ở những người có đáp ứng kém đối với các chất ức chế TNF, sau khi dùng cùng một liều điều trị (2×1000 mg, tiêm tĩnh mạch, cách nhau hai tuần), tương đương với nồng độ huyết thanh tối đa trung bình là 369 mcg/mL và thời gian bán thải pha cuối trung bình là 19,2 ngày.

U hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA))

Dang tiêm truyền tĩnh mạch

Dựa trên phân tích dược động học dân số trên dữ liệu 97 bệnh nhân GPA và MPA đã sử dụng 375 mg/m2 rituximab mỗi tuần một lần với tổng cộng bốn liều, thời gian bán thải trung bình ước tính là 23 ngày (thay đổi từ 9-49 ngày).

Độ thanh thải trung bình và thể tích phân phối của Rituximab tương ứng là 0,313 lít/ngày (thay đổi từ 0,116-0,726 L/ngày) và 4,50 L (thay đổi từ 2,25-7,39 L).

Các thông số PK của rituximab ở các bệnh nhân GPA và MPA tương tự như những gì đã được ghi nhận ở những bệnh nhân RA (xem phần trên).

Đào thải: Xem phần Phân bố.

Dược động học ở những đối tượng đặc biệt: Chưa có số liệu về dược động học ở những bệnh nhân bị suy gan hoặc suy thận.

5.3 Giải thích:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4 Thay thế thuốc :

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Sodium citrate, Polysorbate 80, Sodium chloride, Sodium hydroxide, Hydrochloric acid, Water for injections

6.2. Tương kỵ :

Không có tương kỵ giữa rituximab với các túi bằng polyvinylclorid, polyethylen.

6.3. Bảo quản:

Bảo quản trong tủ lạnh (2°C-8°C). Không đông lạnh. Giữ lọ thuốc trong hộp carton để tránh ánh sáng.

MabThera IV

Về mặt vi sinh học, dung dịch truyền sau khi pha nên được dùng ngay lập tức. Nếu không sử dụng ngay, người sử dụng phải đảm bảo thời gian và điều kiện bảo quản trước khi dùng và thường không quá 24 giờ ở nhiệt độ 2oC-8oC, trừ khi thao tác pha thuốc được tiến hành ở những điều kiện vô trùng được công nhận và kiểm soát.

MabThera SC

Theo quan điểm vi sinh, sản phẩm nên được sử dụng ngay. Nếu không sử dụng được ngay, phải cất ở nơi được kiểm soát vô khuẩn. Trong sử dụng thời gian lưu trữ và điều kiện trước khi sử dụng là trách nhiệm của người sử dụng và thường không kéo dài quá 48 giờ ở 2°C-8°C và 8 giờ tiếp theo ở 30°C tránh ánh sáng trực tiếp.

6.4. Thông tin khác :

MabThera IV là chất lỏng trong, không màu đóng trong lọ liều đơn vô trùng, không có chất bảo quản, không có chất gây sốt.

MabThera SC là dung dịch đục không màu tới vàng nhạt, trong hoặc hơi đục, đóng trong lọ đơn liều vô trùng, không có chất bảo quản, không có chất gây sốt.

MabThera SC chứa hyaluronidase người tái tổ hợp (rHuPH20), một enzyme dùng để tăng sự phân tán và hấp thu của các thuốc sử dụng đồng thời ở dạng tiêm dưới da (xem phần Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú).

An toàn tiền lâm sàng

MabThera SC:

Dạng tiêm dưới da chứa hyaluronidase người tái tổ hợp (rHuPH20), một loại enzyme sử dụng để tăng sự phân tán và hấp thu của thuốc dùng cùng khi được tiêm dưới da. Sự hấp thu vào hệ tuần hoàn của rHuPH20 sau khi tiêm dưới da là không chắc có xảy ra.

Tuy nhiên, các nghiên cứu dược động học và độc tính trên động vật chứng minh là có sự giảm trọng lượng của thai nhi và tăng số lượng tái hấp thu sau tiêm rHuPH20, ở mức phơi nhiễm toàn thân của mẹ tương ứng với tình trạng sau khi dùng liều bolus tĩnh mạch ngẫu nhiên một lọ duy nhất MabThera SC trên người dựa trên các giả định thận trọng nhất có thể.

Không có bằng chứng của bất thường hình thành cấu trúc (ví dụ sự hình thành u quái) do tiếp xúc toàn thân với rHuPH20.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Dược Thư Quốc Gia Việt Nam

Hoặc HDSD Thuốc.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM