Thuốc Ibuprofen Tvpharm là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc Ibuprofen Tvpharm (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Osimertinib mesylate
Phân loại: Thuốc chống ung thư, chất ức chế protein kinase.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XE35.
Brand name: Tagrisso
Generic : Osimertinib
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén Osimertinib 40mg hoặc 80mg.
Thuốc tham khảo:
| TAGRISSO 40mg | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Osimertinib | …………………………. | 40 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Osimertinib được chỉ định cho bệnh nhân trưởng thành ung thư phổi loại không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn có đột biến (EGFR) T790M dương tính.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Dùng uống. Osimertinib có thể uống kèm hoặc không kèm thức ăn tại cùng một thời điểm mỗi ngày.
Thuốc dùng đường uống. Nuốt nguyên viên với nước và không được nghiền, bẻ hoặc nhai.
Trường hợp bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên thuốc, có thể phân tán viên thuốc trong 50mL nước không chứa carbonate. Thả nguyên viên thuốc vào nước, không được nghiền, khuấy đều cho đến khi thuốc phân tán và uống dịch thuốc ngay lập tức. Nên dùng thêm nửa ly nước tráng ly để đảm bảo không còn cặn thuốc và uống ngay. Không dùng thêm bất kỳ chất lỏng nào khác.
Nếu cần dùng qua đường ống thông dạ dày, nên theo quy trình như trên nhưng lượng nước dùng sẽ là 15mL ở lần pha đầu và 15mL khi tráng cặn. Tổng hợp 30mL chất lỏng sẽ được dùng theo hướng dẫn của nhà sản xuất ống thông dạ dày với lượng nước tráng ống thông (water flushes). Nên dùng dịch phân tán và tráng cặn trong vòng 30 phút kể từ khi thuốc được pha vào nước.
Liều dùng:
Điều trị bằng Osimertinib nên được bắt đầu với bác sỹ có kinh nghiệm trong trị liệu kháng ung thư.
Khi xem xét dùng Osimertinib trong điều trị ung thư phổi loại không phải tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn, cần thiết phải xác định tình trạng đột biến EGFR T790M bằng phương pháp xét nghiệm đã được công nhận .
Liều lượng
Liều khuyến cáo là 80 mg osimertinib, 1 lần/ngày cho đến khi bệnh tiến triển trở lại hoặc xuất hiện độc tính phản ứng ngoại ý không thể chấp nhận.
Nếu quên 1 liều Osimertinib, nên uống thuốc ngay trừ phi liều kế tiếp sẽ được dùng trong vòng 12 giờ.
Điều chỉnh liều
Có thể cần ngưng liều và/hoặc điều chỉnh liều dựa trên mức độ an toàn và dung nạp của mỗi cá nhân. Nếu cần giảm liều, nên giảm xuống liều 40 mg, 1 lần/ngày.
Hướng dẫn giảm liều khi gặp độc tính phản ứng ngoại ý được trình bày trong Bảng .
| Cơ quan đích | Phản ứng ngoại ýa | Chỉnh liều |
| Phổi | Bệnh phổi mõ kẽ (ILD)/Viêm phổi | Ngưng vĩnh viễn Osimertinib |
| Tim | Khoảng QTc lớn hom 500 mili giây trẽn tối thiểu 2 lần đo ECGs riêng biệt | Ngưng dùng Osimertinib cho đến khi khoảng QTc nhỏ hơn 481 mili giây hoặc hồi phục về mức cơ bản nếu mức cơ bản QTc lớn hơn hoặc bằng 481 mili giây, sau đó khởi đầu lại với liều giảm (40 mg) |
| Khoảng QTc kéo dài kèm dấu hiệu/triệu chứng loạn nhịp trầm trọng | Ngưng vĩnh viễn Osimertinib | |
| Khác | Phản ứng ngoại ý cấp độ 3 hoặc lớn hơn | Ngưng dùng Osimertinib cho đến 3 tuần |
| Nếu phản ứng ngoại ý cấp độ 3 hoặc lớn hơn được cải thiện xuống cấp độ 0-2 sau khi ngưng dùng Osimertinib cho đến 3 tuần | Có thể khởi đầu lại Osimertinib với cùng liều (80 mg) hoặc liều giảm (40 mg) | |
| Nếu phản ứng ngoại ý cấp độ 3 hoặc lớn hơn không được cải thiện xuống cấp độ 0-2 sau khi ngưng dùng Osimertinib cho đến 3 tuần | Ngưng vĩnh viễn Osimertinib | |
| a Ghi chú: cấp độ phản ứng ngoại ý trẽn lâm sàng dựa trên Tiêu chuẩn Đánh giá các biến cố bất lợi (CTCAE) phiên bản 4,0 của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCI).
ECGs: điện tâm đồ; QTc: khoảng QT điều chỉnh trẽn nhịp tim. |
||
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt: Không cần chỉnh liều do tuổi, cân nặng, giới tính, chủng tộc hoặc tình trạng hút thuốc của bệnh nhân .
Bệnh nhân suy gan: Không có các nghiên cứu lâm sàng được tiến hành để đánh giá đặc biệt tác động của tình trạng suy gan trên dược động học của osimertinib. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (tổng bilirubin ≤ giới hạn trên của mức bình thường (ULN) và men aspartate aminotransferase (AST) >ULN hoặc tổng bilirubin >1,0 đến 1,5xULN và xuất hiện AST) hoặc ở bệnh nhân suy gan trung bình (tổng bilirubin từ 1,5 đến 3 lần ULN và có xuất hiện AST). Tuy nhiên thận trọng khi dùng Osimertinib cho các bệnh nhân này. Hiệu quả và tính an toàn của thuốc chưa được thiết lập trên bệnh nhân suy gan nặng. Cho đến khi có dữ liệu mới, không khuyến cáo dùng trên bệnh nhân suy gan nặng .
Bệnh nhân suy thận: Không có các nghiên cứu lâm sàng được tiến hành để đánh giá đặc biệt tác động của tình trạng suy thận trên dược động học của osimertinib. Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng. Ít dữ liệu có sẵn trên bệnh nhân suy thận nặng. Tính an toàn và hiệu quả của thuốc chưa được thiết lập ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối [độ thanh thải creatinin (CLcr) < 15mL/phút được tính theo công thức Cockcroft and Gault] hoặc đang lọc máu. Nên thận trọng khi điều trị cho bệnh nhân suy thận nặng và bệnh thận giai đoạn cuối .
Trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của Osimertinib ở trẻ em và trẻ vị thành niên < 18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu.
4.3. Chống chỉ định:
Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào liệt kê tại phần “Tá dược”.
Thuốc St. John’s Wort không nên dùng chung với Osimertinib.
4.4 Thận trọng:
Đánh giá tình trạng đột biến EGFR T790M
Khi xem xét dùng Osimertinib để điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi loại không phải tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn, việc xác định tình trạng đột biến EGFR T790M là rất quan trọng. Nên thực hiện một xét nghiệm đã được công nhận bằng cách sử dụng mẫu DNA khối u lấy từ mẫu mô hoặc mẫu DNA khối u trong hệ tuần hoàn (ctDNA) thu thập từ mẫu huyết tương.
Chỉ dùng các phương pháp xét nghiệm có độ tái lập, độ tin cậy, độ nhạy cùng với các chương trình tiện ích (utility) đã được kiểm chứng để xác định tình trạng đột biến T790M của mẫu DNA khối u (từ mẫu mô hoặc mẫu huyết tương).
Việc xác định tình trạng dương tính của đột biến T790M sử dụng xét nghiệm trên mẫu mô hoặc mẫu huyết tương sẽ cho biết có đủ điều kiện điều trị với Osimertinib. Tuy nhiên, nếu sử dụng xét nghiệm mẫu DNA khối u trong hệ tuần hoàn dựa trên mẫu huyết tương và có kết quả âm tính, khuyến cáo nên theo dõi tiếp bằng xét nghiệm từ mẫu mô nếu có thể vì có khả năng xét nghiệm mẫu huyết tương cho kết quả âm tính giả.
Bệnh phổi mô kẽ (ILD)
Bệnh phổi mô kẽ (ILD) trầm trọng/đe dọa đến tính mạng/gây tử vong hoặc phản ứng ngoại ý giống ILD (như viêm phổi) đã được ghi nhận ở bệnh nhân dùng Osimertinib trong các nghiên cứu lâm sàng. Hầu hết các trường hợp được cải thiện hoặc biến mất khi ngưng điều trị. Bệnh nhân có tiền sử ILD trước đây, đã dùng thuốc gây ILD, viêm phổi do xạ trị mà yêu cầu dùng steroid hoặc có bất kỳ bằng chứng ILD tiến triển trên lâm sàng đã được loại trừ khỏi các nghiên cứu lâm sàng này .
Đã ghi nhận bệnh phổi mô kẽ (ILD) hoặc phản ứng ngoại ý giống ILD (như viêm phổi) ở 3,5% bệnh nhân và tử vong ở 0,6% trên tổng số 833 bệnh nhân dùng Osimertinib trong các nghiên cứu AURA. Tần xuất xảy ra ILD là 8,2% ở bệnh nhân là người Nhật bản, 1,9% ở bệnh nhân Châu Á và 2,9% ở nhóm bệnh nhân không thuộc chủng tộc Châu Á .
Cần đánh giá thận trọng để loại trừ ILD đối với tất cả bệnh nhân khởi phát cấp tính triệu chứng đường hô hấp (khó thở, ho, sốt) và/hoặc các triệu chứng này trở nên nặng hơn không giải thích được. Nên ngưng điều trị bằng thuốc này trong khi đang kiểm tra các triệu chứng trên. Nếu đã chẩn đoán là ILD, nên ngưng vĩnh viễn Osimertinib và bắt đầu các liệu pháp điều trị cần thiết.
Kéo dài khoảng QTc
Khoảng QTc kéo dài xuất hiện trên bệnh nhân dùng Osimertinib và có thể dẫn đến tăng nguy cơ nhịp nhanh thất (như xoắn đỉnh) hoặc tử vong đột ngột. Không có biến cố loạn nhịp nào được ghi nhận trong các nghiên cứu AURAex or AURA2 . Bệnh nhân có bất thường về nhịp và dẫn truyền nặng trên lâm sàng khi đo điện tâm đồ lúc nghỉ (ECG) (như là khoảng QTc lớn hơn 470 mili giây) đã được loại trừ trong các nghiên cứu này .
Khi có thể, nên tránh dùng osimertinib trên bệnh nhân có hội chứng QT kéo dài bẩm sinh. Nên theo dõi định kỳ điện tâm đồ (ECGs) và chất điện giải trên bệnh nhân suy tim sung huyết, rối loạn điện giải hoặc ở bệnh nhân đang dùng thuốc đã biết làm kéo dài khoảng QTc. Nên ngưng điều trị ở bệnh nhân có khoảng QTc lớn hơn 500 mili giây được ghi nhận trên ít nhất 2 lần đo điện tâm đồ tách biệt cho đến khi khoảng QTc nhỏ hơn 481 mili giây hoặc phục hồi về trị số căn bản nếu khoảng QTc lớn hơn hoặc bằng 481 mili giây, sau đó có thể dùng lại Osimertinib ở mức liều giảm như trình bày tại Bảng 4. Nên ngưng osimertinib vĩnh viễn ở bệnh nhân có khoảng QTc kéo dài đi kèm với các biến cố sau: xoắn đỉnh, nhịp nhanh thất đa dạng, có dấu hiệu/ triệu chứng loạn nhịp trầm trọng.
Thay đổi tính co thắt cơ tim: Trong các nghiên cứu lâm sàng, phân suất tống máu thất trái (Left Ventricular Ejection Fraction – LVEF) giảm ≥ 10% và một sự sụt giảm < 50% đã xảy ra trong 4,0% (26/655) bệnh nhân dùng Osimertinib, là những người có đánh giá LVEF khi khởi đầu điều trị và tối thiểu 1 lần theo dõi sau đó. Qua các dữ liệu lâm sàng có sẵn, mối liên hệ nhân quả giữa tác động trên co thắt cơ tim và Osimertinib chưa được thiết lập. Trên bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ trên tim và những người có các tình trạng có thể ảnh hưởng đến LVEF, nên xem xét theo dõi tim, bao gồm đánh giá LVEF khi khởi đầu (at baseline) và trong khi điều trị. Trên bệnh nhân có dấu hiệu/triệu chứng tim liên quan trong khi điều trị, việc theo dõi tim bao gồm đánh giá LVEF nên được xem xét.
Viêm giác mạc: Viêm giác mạc đã được ghi nhận ở 0,7% (n=6) trên tổng số 833 bệnh nhân điều trị bằng Osimertinib trong các nghiên cứu AURA. Nên thăm khám bác sỹ chuyên khoa mắt ngay lập tực khi bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng nghi ngờ viêm kết mạc như tình trạng cấp hoặc trầm trọng hơn của viêm mắt, chảy nước mắt, nhạy cảm ánh sáng, mờ mắt, đau mắt và/hoặc mắt đỏ.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Osimertinib không có hoặc ít ảnh hưởng đến việc lái xe hoặc vận hành máy móc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: D
US FDA pregnancy category: NA
Thời kỳ mang thai:
Chưa có hoặc ít dữ liệu về việc dùng osimertinib cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc gây độc tính trên hệ sinh sản (gây chết phôi thai, giảm phát triển phôi thai và tử vong chu sinh). Theo cơ chế tác động và dữ liệu tiền lâm sàng, osimertinib có thể làm tổn hại phôi thai khi dùng thuốc trên phụ nữ có thai. Osimertinib không nên dùng cho phụ nữ có thai trừ phi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân này bắt buộc phải điều trị với osimertinib.
Biện pháp ngừa thai đối với nam giới và phụ nữ:
Phụ nữ có khả năng mang thai được khuyến cáo nên tránh có thai khi dùng Osimertinib. Bệnh nhân nên dùng các biện pháp ngừa thai hiệu quả tối thiểu là 2 tháng ở phụ nữ và 4 tháng ở nam giới sau khi hoàn tất liệu trình điều trị bằng thuốc. Không loại trừ nguy cơ thuốc làm giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc của hormon ngừa thai.
Khả năng sinh sản:
Chưa có dữ liệu về ảnh hưởng của Osimertinib trên khả năng sinh sản ở người. Kết quả từ các nghiên cứu trên súc vật cho thấy osimertinib có ảnh hưởng trên các cơ quan sinh sản của nam giới/phụ nữ và có thể gây tổn hại khả năng sinh sản.
Thời kỳ cho con bú:
Chưa biết rõ liệu osimertinib hoặc chất chuyển hóa có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Không có thông tin đầy đủ về việc bài tiết osimertinib hoặc chất chuyển hóa vào sữa trên động vật. Tuy nhiên, osimertinib và các chất chuyển hóa đã được phát hiện trên lứa chó con đang bú và đã ghi nhận có phản ứng ngoại ý trên sự phát triển và sống còn của lứa chó con này. Chưa loại trừ nguy cơ trên trẻ em đang bú nếu người mẹ dùng thuốc. Nên ngưng cho con bú khi người mẹ dùng thuốc Osimertinib.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Bảng phân loại phản ứng ngoại ý
Các phản ứng ngoại ý được ấn định theo nhóm tần xuất xảy ra tại Bảng 6 dựa trên tý lệ báo cáo phản ứng ngoại ý trong dữ liệu gộp từ 690 bệnh nhân có đột biến EGFR T790M dương tính đã được dùng liệu pháp EGFR TKI trước đây và được điều trị với Osimertinib liều 80 mg mỗi ngày trong các nghiên cứu AURA3, AURAex và AURA 2.
Các phản ứng ngoại ý do thuốc được liệt kê theo nhóm hệ cơ quan (SOC) trong MedDRA. Trên mỗi nhóm hệ cơ quan, các phản ứng ngoại ý được xếp hạng dựa theo tần xuất xảy ra với các phản ứng xảy ra thường xuyên nhất được liệt kê đầu tiên. Trong mỗi nhóm tần xuất, phản ứng ngoại ý được liệt kê theo mức nghiêm trọng giảm dần. Ngoài ra, phân loại tần xuất tương ứng cho mỗi ADR được dựa trên quy ước CIOMS III và định nghĩa như sau: rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100 – <1/10); không thường gặp (≥1/1.000 – <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000 – <1/1.000); rất hiếm (<1/10.000); chưa rõ (không thể dự đoán từ dữ liệu sẵn có). Dữ liệu ở Bảng là dữ liệu gộp từ nghiên cứu AURAex (Pha II), AURA2 và AURA3; chỉ tổng hợp các biến cố trên bệnh nhân dùng tối thiểu 1 liều Osimertinib.
Bảng Phản ứng ngoại ý a
| Hệ cơ quan liệt kê theo MedDRA | Thuật ngữ theo MedDRA | Tần xuất miêu tả theo CIOMS/ tần xuất tổng quát (toàn bộ các cấp độ CTCAE)b | Tần xuất gặp các cấp độ 3 hoặc cao hom theo CTCAE |
| Rối loạn hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất | Bệnh phổi mô kẽc | Thướng gặp (3,2%)d | 1,30% |
| Rối loạn hệ tiêu hóa | Tiêu chảy | Rất thướng gặp (44%) | 1% |
| Viêm dạ dày | Rất thướng gặp (15%) | 0% | |
| Rối loạn mắt | Viêm giác mạce | Không thường gặp (0,9%) | 0% |
| Rối loạn da và mô dưới da | Nổi mẩnf | Rất thướng gặp (41%) | 0,70% |
| Khô dag | Rất thường gặp (29%) | 0% | |
| Nhiễm trùng quanh móngh | Rất thướng gặp (27%) | 0% | |
| Ngứai | Rất thướng gặp (15%) | 0% | |
| Thông số xét nghiệm cận lãm sàng | Khoảng QTc kéo dàij | Không thường gặp (0,7%) | |
| (phát hiện dựa trên kết quả xét nghiệm tại các cấp độ CTCAE) | Giảm số lượng tiểu cầuk | Rất thường gặp (54%) | 2,10% |
| Giảm bạch cầuk | Rất thường gặp (66%) | 2,40% | |
| Giảm bạch cầu trung tínhk | Rất thường gặp (32%) | 4,30% |
a Dữ liệu gộp từ nghiên cứu pha 3 (AURA3) và pha 2 (AURAex và AURA 2); chỉ tóm tắt các biến cố trên bệnh nhân dùng tối thiểu 1 liều Osimertinib.
b Tiêu chuẩn định danh các biến cố ngoại ý của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) phiên bản 4.0.
c Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: bệnh phổi mô kẽ và viêm phổi.
d 4 biến cố cấp độ 5 (tử vong) theo CTCAE đã được ghi nhận.
e Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: viêm giác mạc, viêm giác mạc đốm, trầy xướt giác mạc, khuyết biểu mô trước giác mạc, khuyết giác mạc.
f Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ dành cho biến cố ngoại ý nổi mẩn như: nổi mẩn, nổl mẩn tổng quát, nổi mẩn dạng hồng ban, nổi mẩn dạng ban, nổi mẩn dạng ban-nốt sần, nổl mẩn nốt sần, mụn mủ, ban đỏ, viêm nang lõng, mụn, viêm da và viêm da dạng mụn.
g Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: khô da, nứt da, chàm da, eczema.
h Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: rối loạn lớp mõ ở đáy móng tay/chân (nail bed), viêm đáy móng, nhạy cảm đáy móng, mất màu móng, rối loạn móng, loạn dưõng móng, nhiễm trùng móng, móng có sọc, gãy móng, hở móng, vảy nến móng, nhiễm trùng quanh móng.
i Bao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: ngứa, ngứa tổng quát, ngứa mí mắt.
J Đại diện tần xuất bệnh nhân có QTcF kéo dài > 500 mili giây.
k Đại diện tần xuất mắc phải phát hiện trẽn cận lâm sàng, không phải là biến cố ngoại ý được báo cáo.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Tương tác về dược động học
Các thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh có thể làm giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib. Osimertinib có thể làm tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc của chất nền BCRP.
Hoạt chất có thể làm tăng nồng độ osimertinib trong huyết tương: Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy osimertinib được chuyển hóa pha I chủ yếu qua CYP3A4 và CYP3A5. Trong một nghiên cứu dược động học trên lâm sàng, khi dùng chung với 200 mg itraconazole (chất ức chế CYP3A4 mạnh) x 2 lần/ngày đã không ảnh hưởng đáng kể về lâm sàng trên nồng độ và thời gian tiếp xúc với osimertinib (diện tích dưới đường cong (AUC) tăng 24% và Cmax giảm 20%). Vì vậy, chất ức chế CYP3A4 có lẽ không ảnh hưởng đến nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib. Chưa xác định được các men xúc tác thêm.
Hoạt chất có thể làm giảm nồng độ osimertinib trong huyết tương: Trong một nghiên cứu dược động học lâm sàng trên bệnh nhân, diện tích nồng độ osimertinib dưới đường cong ở giai đoạn ổn định (AUC steady state) giảm 78% khi dùng chung với rifampicin (600 mg/ngày trong 21 ngày). Tương tự, nồng độ và thời gian tiếp xúc với chất chuyển hóa AZ5104 cũng giảm 82% (đối với trị số AUC) và 78% (đối với trị số Cmax). Khuyến cáo nên tránh dùng Osimertinib đồng thời với các chất cảm ứng CYP3A mạnh (như phenytoin, rifampicin và carbamazepin). Các chất cảm ứng CYP3A4 trung bình (như bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil) có thể cũng làm giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc osimertinib và nên sử dụng thận trọng hoặc tránh dùng nếu có thể. Chưa có dữ liệu lâm sàng để khuyến cáo chỉnh liều Osimertinib. Chống chỉ định dùng chung với thuốc St. John’s Wort .
Ảnh hưởng của các thuốc làm giảm dịch dạ dày trên osimertinib: Trong một nghiên cứu dược động học lâm sàng, việc dùng đồng thời với omeprazole đã không thay đổi nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib trên lâm sàng. Các chất điều biến pH dịch vị có thể dùng chung với Osimertinib mà không có bất kỳ hạn chế nào.
Hoạt chất có nồng độ trong huyết tương có thể thay đổi do Osimertinib
Theo các nghiên cứu in vitro, osimertinib là chất ức chế cạnh tranh của chất vận chuyển BCRP.
Trong một nghiên cứu dược động học trên lâm sàng, khi dùng đồng thời Osimertinib với rosuvastatin (chất nền nhạy cảm BCRP) sẽ làm tăng AUC và Cmax của rosuvastatin tương ứng là 35% và 72%. Ở bệnh nhân đang dùng đồng thời với các thuốc có khuynh hướng phụ thuộc BCRP và có chỉ số điều trị thấp, nên theo dõi chặt chẽ về dấu hiệu thay đổi tính dung nạp của thuốc dùng chung vì có thể là kết quả của sự tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc trong khi dùng chung với Osimertinib .
Trong một nghiên cứu dược động học trên lâm sàng, việc dùng đồng thời Osimertinib với simvastatin (chất nền nhạy cảm CYP3A4) sẽ làm giảm AUC và Cmax của simvastatin tương ứng là 9% và 23%. Các thay đổi này nhỏ và có lẽ là không đáng kể về mặt lâm sàng. Không chắc xảy ra tương tác dược động học trên lâm sàng với chất nền CYP3A4. Chưa nghiên cứu sự tương tác qua men khác với CYP3A4 được điều biến bằng chất thụ thể Pregnane X Receptor (PXR). Không loại bỏ nguy cơ giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc của hormon ngừa thai khi dùng đồng thời.
4.9 Quá liều và xử trí:
Trong các nghiên cứu lâm sàng đã có một số ít bệnh nhân dùng Osimertinib liều hàng ngày lên đến 240 mg mà không ghi nhận độc tính giới hạn liều (dose limiting toxicities). Trên các nghiên cứu này, bệnh nhân dùng Osimertinib với liều hàng ngày 160 mg và 240 mg đã ghi nhận có sự tăng tần suất và mức độ trầm trọng các phản ứng ngoại ý điển hình gây ra do EGFR TKI (chủ yếu là tiêu chảy và nổi mẩn da) so với mức liều 80 mg. Rất ít kinh nghiệm về quá liều ngẫu nhiên trên người. Tất cả các trường hợp đều xảy ra riêng lẻ là do bệnh nhân sai sót khi dùng thuốc mà không gặp bất kỳ hậu quả lâm sàng nào.
Không có xử trí đặc biệt trong trường hợp quá liều Osimertinib. Khi nghi ngờ quá liều, nên ngưng dùng Osimertinib và bắt đầu xử trí triệu chứng.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Tác động về dược lực: Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy osimertinib có tác động ức chế hiệu quả cao thụ thể EGFR bằng các bước điều trị các tế bào ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có đột biến T790M và đột biến EGFRm nhạy cảm trên lâm sàng (xét nghiệm phospho-EGFR cho thấy IC50s rõ rệt từ 6nM đến 54nM). Điều này dẫn đến ức chế sự phát triển của tế bào trong khi cho thấy ít có tác động đáng kể trên EGFR của các tế bào không có đột biến (wild-type cell lines) (xét nghiệm phospho-EGFR cho thấy IC50s rõ rệt từ 480nM đến 1,8μM). Khi dùng osimertinib đường uống in vivo làm cho khối u co lại ở cả mẫu khối u ghép ngoại lai và biến đổi gen trên phổi chuột có tế bào ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFRm và T790M.
Điện sinh lý học trên tim: Khả năng kéo dài khoảng QTc khi dùng Osimertinib đã được đánh giá trên 210 bệnh nhân đang dùng osimertinib 80 mg/ngày trong nghiên cứu AURA2. Các giá trị ECG đã được thu thập sau khi dùng 1 liều osimertinib và khi thuốc đã nồng độ hằng định để đánh giá tác động của osimertinib trên khoảng QTc. Phân tích dược động học dự đoán khả năng kéo dài khoảng QTc liên quan đên thuốc là 14 mili giây ở liều 80 mg với trị số giới hạn trên là 16 mili giây (độ tin cậy 90% CI).
Cơ chế tác dụng:
Osimertinib là chất ức chế Tyrosine Kinase (TKI). Đây là chất ức chế không thuận nghịch thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptors – EGFRs) có đột biến nhạy cảm (EGFRm) và đột biến T790M đề kháng với TKI.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Hấp thu: Sau khi dùng Osimertinib đường uống, nồng độ đỉnh của osimertinib trong huyết tương đạt được ở khoảng thời gian tmax trung vị (min-max) là 6 giờ (3-24 giờ), với một vài đỉnh đã được ghi nhận trong 24 giờ đầu tiên trên một số bệnh nhân. Độ sinh khả dụng tuyệt đối của Osimertinib chưa được xác định. Dựa trên một nghiên cứu dược động học lâm sàng trên bệnh nhân tại mức liều 80 mg, thức ăn không làm thay đổi sinh khả dụng osimertinib đến một mức độ có ý nghĩa lâm sàng. (AUC tăng 6% (90% CI -5, 19) và Cmax giảm 7% (90% CI -19, 6)). Ở người tình nguyện khỏe mạnh dùng 1 viên 80 mg mà pH dạ dày đã được nâng lên do dùng liều omeprazole trong 5 ngày, nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib đã không bị ảnh hưởng (AUC và Cmax tăng tương ứng là 7% và 2%) với 90% CI về tý lệ tiếp xúc nằm trong giới hạn 80-125%.
Phân bố: Thể tích phân bố trung vị ước tính trên dân số nghiên cứu của osimertinib ở trạng thái hằng định (Vss/F) là 997 L cho thấy thuốc phân phối rộng rãi vào các mô. Không thể đo mức gắn kết protein trong huyết tương vì không ổn định, tuy nhiên theo các đặc tính lý hóa của osimertinib, mức gắn kết với protein huyết tương có lẽ là rất cao. Osimertinib cũng đã được chứng tỏ gắn kết tương đương với protein huyết tương ở chuột và ở người, albumin huyết thanh của người và chuột và tế bào gan người.
Chuyển hóa:
Nghiên cứu in vitro cho thấy osimertinib được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và CYP3A5. Quá trình chuyển hóa qua CYP3A4 có thể là đường chuyển hóa phụ. Đường chuyển hóa thay thế có thể tồn tại nhưng chưa được mô tả đầy đủ. Dựa trên các nghiên cứu trong ống nghiệm in vitro, 2 chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý (AZ7550 và AZ5104) sau đó đã được xác định trong huyết tương trong nghiên cứu tiền lâm sàng và ở người sau một liều uống với osimertinib; AZ7550 cho thấy dược lực tương tự với Osimertinib trong khi AZ5104 cho thấy hiệu quả mạnh hơn trên EGFR ở cả hai thể đột biến và không đột biến (type wide). Cả hai chất chuyển hóa xuất hiện từ từ trong huyết tương sau khi bệnh nhân uống Osimertinib, với tmax bình quân (min-max) đối với các chất chuyển hóa AZ7550 và AZ5104 tương ứng là 24 giờ (4-72 giờ) và 24 giờ (6-72 giờ). Trong huyết tương người, osimertinib chiếm 0,8%, với 2 chất chuyển hóa phân bố là 0,08% và 0,07% tổng số phóng xạ với phần lớn các chất phóng xạ gắn kết tương đương với protein huyết tương. Việc tiếp xúc trung bình hình học của cả hai AZ5104 và AZ7550, dựa trên AUC, xấp xỉ 10% mức tiếp xúc của osimertinib khi ở trạng thái ổn định.
Đường chuyển hóa chính của osimertinib là qua oxy hóa và khử alkyl hóa. Có ít nhất 12 thành phần đã được quan sát thấy trong nước tiểu gộp và mẫu phân ở người với 5 thành phần chiếm > 1% liều mà trong đó osimertinib dạng không đổi, AZ5104 và AZ7550, chiếm khoảng 1,9; 6,6 và 2,7% liều trong khi sản phẩm cộng cysteinyl khép (M21) và một chất chuyển hóa chưa rõ (M25) chiếm tý lệ tương ứng là 1,5% và 1,9% liều.
Dựa trên các nghiên cứu in vitro, osimertinib là một chất ức chế cạnh tranh của CYP 3A4/5 nhưng không ức chế CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 và 2E1 ở các nồng độ có liên quan về mặt lâm sàng. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, osimertinib không phải là một chất ức chế UGT1A1 và UGT2B7 ở nồng độ lâm sàng có liên quan đến gan. UGT1A1 có thể gây ra ức chế trên ruột nhưng tác động lâm sàng chưa được biết.
Thải trừ: Sau khi uống một liều duy nhất 20 mg, 67,8% liều đã được phát hiện trong phân (1,2% ở dạng không đổi), trong khi 14,2% liều dùng (0,8% ở dạng không đổi) đã được tìm thấy trong nước tiểu sau 84 ngày kể từ ngày thu mẫu. Osimertinib không đổi chiếm khoảng 2% của quá trình thải trừ với 0,8% trong nước tiểu và 1,2% trong phân.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Nhân viên: Mannitol, microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium stearyl fumarate.
Lớp bao: Polyvinyl alcohol, titanium dioxide (E171), macrogol 3350, talc, oxide sắt vàng (E172), oxide sắt đỏ (E172), oxide sắt đen (E172).
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
