Thông tin chung của thuốc kết hợp Linagliptin + Metformin
Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc kết hợp Linagliptin + Metformin (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Linagliptin + Metformin
Phân loại: Thuốc điều trị tiểu đường dạng kết hợp.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): A10BD11.
Biệt dược gốc: Trajenta Duo
Thuốc Generic:
2. Dạng bào chế Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén hoặc viên nén bao phim, mỗi viên có chứa Linagliptin 2.5mg, 500mg hoặc 850mg hoặc 1000mg metformin,
Thuốc tham khảo:
| LIGLIMET 2.5/500 | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Linagliptin | …………………………. | 2,5 mg |
| Metformin | …………………………. | 500 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
Hình ảnh mang tính chất tham khảo, thuốc chưa lưu hành tại Việt Nam.
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Linagliptin + Metformin được chỉ định điều trị bổ sung cho chế độ ăn phù hợp và vận động nhằm cải thiện kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân trưởng thành đái tháo đường typ 2 nên được điều trị đồng thời với linagliptin và metformin, bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết thích hợp với metformin đơn trị liệu hoặc bệnh nhân đang được kiểm soát đường huyết tốt khi điều trị đồng thời với linagliptin và metformin riêng rẽ.
Linagliptin + Metformin được chỉ định phối hợp với một sulphonylurea (tức là phác đồ điều trị 3 thuốc) cùng với chế độ ăn phù hợp và vận động ở bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt với liều metformin và một sulphonylurea ở mức tối đa có thể dung nạp được.
4.2. Liều dùng Cách dùng:
Cách dùng :
Dùng đường uống. Nên sử dụng Linagliptin + Metformin cùng bữa ăn, với liều tăng từ từ để giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa liên quan đến metformin.
Liều dùng:
Liều khuyến cáo là 2,5/500mg, 2,5/850mg hoặc 2,5/1000mg hai lần mỗi ngày.
Nên lựa chọn liều dựa trên chế độ điều trị hiện tại, hiệu quả và độ dung nạp của thuốc trên từng bệnh nhân. Liều hàng ngày tối đa được khuyến cáo của Linagliptin + Metformin là 5mg linagliptin và 2000mg metformin.
Suy thận
Chỉ có thể sử dụng Linagliptin + Metformin cho bệnh nhân suy thận trung bình, giai đoạn 3a (độ thanh thải creatinin [CrCl] 45 59 mL/phút hoặc độ lọc cầu thận ước tính [eGFR] 45 59 mL/phút/1,73m2) nếu như không có các yếu tố có thể làm tăng nguy cơ tăng nhiễm toan acid lactic và dùng theo liều hiệu chỉnh như sau: Liều tối đa được khuyến cáo của metformin ở những bệnh nhân này là 500mg 2 lần mỗi ngày. Phải theo dõi chặt chẽ chức năng thận (xem phần Thận trọng đặc biệt và Cảnh báo)
Nếu CrCl hoặc eGFR lần lượt dưới mức 45 59 mL/phút và 45 59 mL/phút/1,73m2, phải dừng dùng Linagliptin + Metformin ngay lập tức).
Suy gan
Linagliptin + Metformin chống chỉ định trên bệnh nhân suy gan do thuốc có chứa thành phần metformin
Người cao tuổi
Do metformin thải trừ qua thận và bệnh nhân cao tuổi có xu hướng suy giảm chức năng thận vì vậy, nên theo dõi chức năng thận thường xuyên ở những bệnh nhân cao tuổi điều trị với Linagliptin + Metformin.
Trẻ em và thanh thiếu niên
Không khuyến cáo sử dụng Linagliptin + Metformin cho trẻ dưới 18 tuổi do thiếu dữ liệu về hiệu quả và tính an toàn của thuốc.
4.3. Chống chỉ định:
Quá mẫn với hoạt chất linagliptin và/hoặc metformin hay với bất kỳ tá dược nào của thuốc
Đái tháo đường nhiễm toan xê tôn
Tiền hôn mê đái tháo đường
Suy thận trung bình (giai đoạn 3b) và nặng hoặc rối loạn chức năng thận (CrCl < 45 mL/phút hoặc eGFR < 45 mL/phút/1,73m2)
Các tình trạng cấp tính có nguy cơ ảnh hưởng đến chức năng thận như: mất nước, nhiễm khuẩn nặng, sốc, sử dụng các thuốc cản quang iod đường tĩnh mạch (xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng)
Bệnh có thể gây thiếu oxy ở mô (đặc biệt các bệnh cấp tính hoặc tình trạng xấu đi của bệnh mạn tính) như: suy tim mất bù, suy hô hấp, nhồi máu cơ tim gần đây, sốc
Suy gan
Ngộ độc rượu cấp tính
Nghiện rượu
4.4 Thận trọng:
Không nên sử dụng Linagliptin + Metformin cho bệnh nhân đái tháo đường typ 1 hoặc bệnh nhân đái tháo đường nhiễm toan xê tôn.
Sử dụng với các thuốc đã biết gây hạ đường huyết
Linagliptin: Các thuốc kích thích tiết insulin và insulin được biết gây hạ đường huyết. Trong một nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng linagliptin kết hợp với một thuốc kích thích tiết insulin (ví dụ sulfonylurea) đi cùng với tỷ lệ hạ đường huyết cao hơn nhóm giả dược. Tỷ lệ hạ đường huyết cao hơn khi sử dụng linagliptin kết hợp với insulin ở những bệnh nhân suy thận nặng. Do vậy, để giảm nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng kết hợp với Linagliptin + Metformin, có thể yêu cầu dùng một liều thấp hơn thuốc kích thích tiết insulin hoặc insulin.
Metformin: Hạ đường huyết không xuất hiện ở những bệnh nhân dùng metformin đơn trị khi sử dụng ở những trường hợp thông thường, nhưng có thể xuất hiện khi lượng calo đưa vào chưa đủ, khi tập thể dục quá sức mà không được bù đắp đầy đủ lượng calo, hoặc khi sử dụng đồng thời với các thuốc hạ đường huyết khác (ví dụ SU và insulin) hoặc ethanol. Bệnh nhân cao tuổi, suy nhược, hoặc suy dinh dưỡng, và những bệnh nhân suy tuyến yên hoặc thượng thận hoặc ngộ độc rượu đặc biệt nhạy cảm với ảnh hưởng hạ đường huyết. Hạ đường huyết có thể khó nhận biết được ở người cao tuổi, và ở bệnh nhân đang dùng các thuốc ức chế β-adreneric.
Nhiễm toan acid lactic
Nhiễm toan acid lactic là một biến chứng chuyển hoá nghiêm trọng có thể xuất hiện do tích tụ metformin trong quá trình điều trị với Linagliptin + Metformin và gây tử vong ở khoảng 50% các trường hợp. Nhiễm toan acid lactic có thể xuất hiện cùng với một số tình trạng sinh lý bệnh, bao gồm cả đái tháo đường, và bất kỳ khi nào có giảm đáng kể tái tưới máu đến mô và giảm oxi máu. Nhiễm toan acid lactic có đặc tính gây tăng nồng độ lactate trong máu (> 5 mmol/L), giảm pH máu, rối loạn điện giải do tăng khoảng trống anion, và tăng tỉ số lactate/pyruvate. Khi metformin được xem là nguyên nhân gây toan acid lactic, nồng độ metformin trong huyết tương thường > 5 µg/mL.
Tỷ lệ được báo cáo toan acid lactic ở những bệnh nhân dùng metformin khoảng 0,03 trường hợp/1000 bệnh nhân-năm, (với xấp xỉ 0,015 trường hợp tử vong/1000 bệnh nhân-năm). Trong hơn 20.000 bệnh nhân-năm dùng metformin trong các thử nghiệm lâm sàng, chưa có báo cáo nào liên quan đến toan acid lactic. Các trường hợp đã báo cáo xuất hiện chủ yếu ở những bệnh nhân đái tháo đường có suy thận đáng kể, bao gồm bệnh tại thận và giảm tái tưới máu thận, thường ở những trường hợp có nhiều vấn đề nội khoa/phẫu thuật đồng thời và cùng lúc dùng nhiều thuốc. Bệnh nhân suy tim sung huyết cần kiểm soát thuốc dùng, đặc biệt khi kèm giảm tưới máu và giảm oxy máu do không ổn định hoặc suy tim cấp, có nguy cơ tăng nhiễm toan acid lactic. Nguy cơ nhiễm toan acid lactic tăng lên cùng với mức độ suy thận và tuổi bệnh nhân. Do vậy, nguy cơ nhiễm toan acid lactic có thể giảm đáng kể thông qua việc thường xuyên kiểm soát chức năng thận ở những bệnh nhân dùng metformin. Đặc biệt, điều trị ở những bệnh nhân cao tuổi nên đi cùng với việc kiểm soát chặt chẽ chức năng thận. Không nên khởi đầu điều trị metformin ở bất kỳ bệnh nhân nào trừ khi kiểm tra độ thanh thải creatinine cho thấy không suy giảm chức năng thận. Thêm vào đó, nên ngừng dùng metformin khi xuất hiện bất kỳ dấu hiệu của giảm oxy máu, mất nước, hoặc nhiễm trùng. Do suy giảm chức năng gan có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến khả năng thải trừ lactate, nên tránh sử dụng metformin ở những bệnh nhân có bằng chứng lâm sàng hoặc xét nghiệm cho thấy suy gan. Bệnh nhân nên thận trọng khi uống nhiều rượu trong lúc dùng metformin, do rượu có thể gây ảnh hưởng đến chuyển hoá lactate của metformin.Thêm vào đó, nên ngừng sử dụng tạm thời metformin trước khi tham gia thử nghiệm cản quang nội mạch và bất kỳ phẫu thuật nào cần thiết hạn chế thức ăn và dịch. Sử dụng topiramat, một chất ức chế carbonic anhydrase trong điều trị chứng động kinh và phòng ngừa đau nửa đầu có thể gây toan chuyển hoá phụ thuộc liều và có thể làm trầm trọng thêm nguy cơ của metformin gây nhiễm toan acid lactic.
Khởi phát nhiễm toan acid lactic thường khó thấy, và đi kèm với các triệu chứng không đặc hiệu như khó chịu, đau cơ, suy hô hấp, tăng buồn ngủ, và đau bụng không đặc hiệu. Nhiễm toan nặng hơn đi kèm với các dấu hiệu như giảm thân nhiệt, hạ huyết áp, nhịp tim chậm kháng trị. Bệnh nhân nên được hướng dẫn để nhận biết và báo cáo ngay các triệu chứng. Nếu có, nên ngừng sử dụng Linagliptin + Metformin cho đến khi hết hẳn nhiễm toan acid lactic. Rối loạn dạ dày ruột là một báo cáo phổ biến khi bắt đầu điều trị với metformin và được quan sát với tần xuất thấp hơn ở những bệnh nhân đã dùng metformin lâu dài với liều ổn định. Rối loạn dạ dày ruột xuất hiện trên các bệnh nhân dùng metformin lâu dài với liều ổn định có thể do nhiễm toan acid lactic hoặc do bệnh lý nghiêm trọng khác.
Để loại trừ nhiễm toan acid lactic, nồng độ điện giải huyết thanh, ketone, đường máu, pH máu, lactat và nồng độ metformin trong máu có thể có ích. Nồng độ lactat huyết tương tĩnh mạch lúc đói cao hơn giới hạn trên của mức bình thường nhưng thấp hơn 5 mmol/L ở những bệnh nhận dùng metformin không nhất thiết chỉ ra sắp bị nhiễm toan acid lactic và có thể do các cơ chế khác, như kiểm soát kém đái đường hoặc béo phì, hoạt động thể lực quá sức, hoặc những vấn đề về kỹ thuật khi xét nghiệm máu. Nên nghi ngờ nhiễm toan acid lactic ở bất kỳ bệnh nhân đái tháo đường bị toan chuyển hoá thiếu các bằng chứng của nhiễm acid keton (keton niệu và keton trong máu). Nhiễm toan acid lactic là một tình trạng y khoa khẩn cấp do vậy phải được điều trị trong bệnh viện. Nên ngừng sử dụng ngay lập tức và chuyển ngay sang các biện pháp hỗ trợ thay thế ở bệnh nhân nhiễm toan acid lactic mà đang sử dụng metformin. Có thể thẩm tách metformin (thanh thải lên đến 170 mL/phút ở tình trạng huyết động tốt) và khuyến cáo lọc máu để loại bỏ metformin tích trữ và hiệu chỉnh nhiễm toan chuyển hoá. Kiểm soát như vậy thường dẫn đến giảm triệu chứng nhanh chóng và hồi phục.
Viêm tụy
Đã có các báo cáo hậu mãi về viêm tụy cấp, kể cả viêm tuy gây tử vong ở những bệnh nhân dùng linagliptin. Đọc kỹ lưu ý về các dấu hiệu và triệu chứng có thể có của viêm tụy. Nếu nghi ngờ viêm tụy, ngay lập tức ngừng dùng Linagliptin + Metformin và khởi đầu điều trị thích hợp. Chưa biết liệu bệnh nhân đã có tiền sử viêm tụy thì có tăng hay không nguy cơ bị viêm tụy trong khi dùng Linagliptin + Metformin.
Phản ứng quá mẫn
Đã có các báo cáo hậu mãi về phản ứng quá mẫn nghiêm trọng ở bệnh nhân dùng linagliptin (một thành phần của Linagliptin + Metformin). Các phản ứng bao gồm sốc quá mẫn, phù mạch, và tình trạng bong da. Dấu hiệu khởi phát các phản ứng xuất hiện trong 3 tháng đầu sau khi khởi đầu điều trị với linagliptin, với một vài báo cáo xuất hiện sau khi dùng liều đầu tiên. Nếu nghi ngờ một phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, ngừng sử dụng Linagliptin + Metformin, đánh giá các khả năng khác có thể gây ra biến cố, và dùng một biện pháp khác điều trị đái tháo đường.
Phù mạch đã được báo cáo với các thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) khác. Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân có tiền sử phù mạch do trước đó dùng thuốc ức chế DPP-4 do chưa biết liệu những bệnh nhân này có thể bị phù mạch khi điều trị với Linagliptin + Metformin hay không.
Nồng độ Vitamin B12
Trong một nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát kéo dài 29 tuần với metformin, đã quan sát thấy xấp xỉ khoảng 7% bệnh nhân điều trị với metformin có giảm dưới mức bình thường nồng độ vitamin B12 và không có biểu hiện lâm sàng. Giảm nồng độ Vitamin B12 này có thể do sự can thiệp trong hấp thu Vitamin B12 từ tổ hợp các yếu tố nội tại B12, tuy nhiên, rất hiếm đi kèm với thiếu máu hoặc biểu hiện thần kinh do thời gian dùng ngắn (< 1 năm) trong các thử nghiệm lâm sàng. Nguy cơ có thể liên quan nhiều hơn ở những bệnh nhân điều trị dài hạn với metformin, và đã có các báo cáo ngoại ý hậu mãi về các phản ứng huyết học và thần kinh. Giảm nồng độ Vitamin B12 nhanh chóng đảo ngược khi ngừng sử dụng metformin hoặc bổ sung vitamin B12. Khuyến cáo kiểm soát các thông số huyết học định kỳ hàng năm ở những bệnh nhân dùng Linagliptin + Metformin và bất kỳ bất thường nào cũng nên được xem xét và xử lý. Một vài trường hợp (với những bệnh nhân thiếu hoặc hấp thu không đầy đủ vitamin B12 hoặc calci) dường như nồng độ vitamin B12 dễ dưới mức bình thường, ở những bệnh nhân này, kiểm soát thường xuyên nồng độ vitamin B12 huyết thanh trong khoảng thời gian 2 3 năm là có lợi.
Dùng rượu
Rượu được biết đến làm tăng tác dụng của metformin trên chuyển hóa lactate. Do đó, bệnh nhân nên được cảnh báo không uống rượu quá mức trong khi dùng Linagliptin + Metformin.
Thiếu oxy
Trụy tim mạch (sốc) do nguyên nhân bất kỳ (ví dụ, suy tim sung huyết cấp, nhồi máu cơ tim cấp, và các tình trạng khác được đặc trưng bởi giảm oxy máu) có liên quan với nhiễm toan acid lactic và cũng có thể gây ra tăng ure huyết trước thận. Nên ngưng thuốc ngay khi xảy ra các biến cố này ở những bệnh nhân đang điều trị Linagliptin + Metformin.
Chức năng thận:
Do metformin hydrochloride được thải trừ qua thận, nên xác định nồng độ creatinin huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị và định kỳ sau đó:
Ít nhất hàng năm ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường
Ít nhất 2 đến 4 lần mỗi năm ở bệnh nhân có nồng độ creatinine ở giới hạn trên của mức bình thường và bệnh nhân cao tuổi.
Chống chỉ định Linagliptin + Metformin cho những bệnh nhân có CrCl < 45 ml/phút (eGFR < 45 ml/phút/1,73m2).
Suy giảm chức năng thận ở người cao tuổi thường gặp và không có triệu chứng, cần thận trọng đặc biệt trong trường hợp chức năng thận có thể bị suy giảm, chẳng hạn khi bị mất nước hoặc khi bắt đầu điều trị với thuốc chống tăng huyết áp, thuốc lợi tiểu và khi bắt đầu điều trị với thuốc kháng viêm không steroid.
Trong các trường hợp trên, nên kiểm tra chức năng thận trước khi bắt đầu điều trị với metformin.
Chức năng tim:
Bênh nhân suy tim có nguy cơ thiếu oxy và suy thận cao hơn. Ở bệnh nhân suy tim mạn ổn định, có thể sử dụng Linagliptin + Metformin với điều kiện theo dõi thường xuyên chức năng tim và thận.
Chống chỉ định Linagliptin + Metformin cho những bệnh nhân suy tim cấp và suy tim không ổn định do thuốc có chứa metformin (xem phần Chống chỉ định).
Sử dụng các thuốc cản quang iod
Việc sử dụng các thuốc cản quang iod đường tĩnh mạch trong các khảo sát X-quang có thể dẫn tới suy thận, do đó nó có thể dẫn tới sự tích lũy metformin và gây tăng nguy cơ nhiễm toan acid lactic, ở những bệnh nhân eGFR > 60 ml/phút/1,73 m2 phải ngừng metformin trước hoặc trong thời gian khảo sát và không sử dụng lại ít nhất trong vòng 48 giờ sau đó, chỉ sử dụng sau khi đánh giá lại chức năng thận và kết quả không bị xấu đi (xem phần Tương tác).
Ở những bệnh nhân suy thận trung bình (eGFR giữa 45 và 60 ml/phút/1,73 m2), phải ngừng metformin 48 giờ trước khi sử dụng thuốc cản quang iod và không dùng lại ít nhất 48 giờ sau đó, chỉ sử dụng sau khi đánh giá lại chức năng thận và kết quả không bị xấu đi (xem phần Tương tác).
Phẫu thuật
Phải ngừng sử dụng metformin hydrochloride 48 giờ trước khi phẫu thuật theo chương trình có gây mê toàn thân, gây mê tủy sống hoặc ngoài màng cứng. Có thể tái sử dụng thuốc sau 48 giờ từ khi phẫu thuật hoặc sau khi bệnh nhân được nuôi ăn trở lại bằng đường miệng và chỉ khi chức năng thận được xác định là bình thường.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: C
US FDA pregnancy category: B
Thời kỳ mang thai:
Chưa có nghiên cứu phù hợp và đối chứng chặt chẽ được tiến hành trên phụ nữ có thai sử dụng Linagliptin + Metformin hay các hoạt chất riêng lẻ của nó. Các nghiên cứu phi lâm sàng về sinh sản tiến hành trên chuột sử dụng thuốc kết hợp Linagliptin + Metformin không cho thấy tác dụng gây quái thai của việc dùng đồng thời linagliptin và metformin.
Để thận trọng, tốt hơn nên tránh sử dụng Linagliptin + Metformin trong thai kì.
Khi bệnh nhân có kế hoạch mang thai và trong thời gian mang thai, không nên điều trị đái tháo đường bằng Linagliptin + Metformin mà nên sử dụng insulin nhằm duy trì mức đường huyết càng gần bình thường càng tốt để làm giảm nguy cơ dị dạng thai liên quan đến bất thường nồng độ đường huyết.
Thời kỳ cho con bú:
Chưa có các nghiên cứu trên động vật trong giai đoạn tiết sữa sử dụng phối hợp metformin và linagliptin. Các nghiên cứu phi lâm sàng tiến hành trên từng hoạt chất riêng lẻ cho thấy cả metformin và linagliptin đều bài tiết vào sữa chuột cho con bú. Ở người, metformin có bài tiết vào sữa mẹ. Hiện vẫn chưa rõ linagliptin có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Không nên sử dụng Linagliptin + Metformin ở phụ nữ đang cho con bú.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Các phản ứng bất lợi được báo cáo ở bệnh nhân dùng phối hợp linagliptin + metformin
| Phân loại hệ cơ quan | Phản ứng bất lợi |
| Nhiễm trùng và nhiễm kí sinh trùng | viêm mũi họng |
| Rối loạn hệ miễn dịch | quá mẫn |
| Rối loạn ngực, hô hấp và trung thất | ho |
| Rối loạn đường tiêu hóa1 | giảm cảm giác thèm ăn |
| tiêu chảy | |
| buồn nôn | |
| viêm tụy | |
| nôn | |
| Rối loạn da và mô dưới da | ngứa |
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Phối hợp đa liều linagliptin (10mg 01 lần mỗi ngày) và metformin (850mg 2 lần mỗi ngày) trên người tình nguyện khỏe mạnh không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của linagliptin lẫn metformin.
Các nghiên cứu về tương tác dược động học của Linagliptin + Metformin chưa được tiến hành; tuy nhiên, những nghiên cứu loại này đã được tiến hành với các hoạt chất riêng lẻ của Linagliptin + Metformin là linagliptin và metformin.
LINAGLIPTIN
Đánh giá tương tác thuốc in vitro:
Linagliptin là một chất ức chế dựa trên cơ chế từ yếu đến trung bình và ức chế cạnh tranh yếu đối với CYP isoenzym CYP3A4, nhưng không ức chế các isozym CYP khác. Thuốc không phải là chất gây cảm ứng với các CYP isozym.
Linagliptin là một cơ chất P-glycoprotein và ức chế sự vận chuyển digoxin qua trung gian P-glycoprotein với hoạt lực thấp. Dựa trên các kết quả này và các nghiên cứu về tương tác thuốc in vivo, linagliptin được xem là ít có khả năng gây ra tương tác với các cơ chất P-gp khác.
Đánh giá tương tác thuốc in vivo:
Dữ liệu lâm sàng trình bày dưới đây cho thấy nguy cơ tương tác có ý nghĩa lâm sàng do sử dụng các thuốc đồng thời là thấp. Không ghi nhận được tương tác đáng kể trên lâm sàng đòi hỏi phải hiệu chỉnh liều.
Linagliptin không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan đến dược động học của metformin, glibenclamide, simvastatin, pioglitazone, warfarin, digoxin hay các thuốc tránh thai đường uống, điều này cung cấp bằng chứng in vivo cho thấy xu hướng ít gây tương tác thuốc với các cơ chất của CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glycoprotein và chất vận chuyển cation hữu cơ (organic cationic transporterOCT).
Metformin: Ở người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng đồng thời liều metformin 850mg ba lần một ngày với một liều trên ngưỡng điều trị là 10mg linagliptin một lần hàng ngày không làm thay đổi có ý nghĩa lâm sàng dược động học của linagliptin hoặc metformin. Do đó, linagliptin không phải là một chất ức chế vận chuyển qua trung gian OCT.
Sulphonylureas: Dược động học ở trạng thái ổn định khi dùng liều 5mg linagliptin không bị thay đổi khi dùng cùng với một liều đơn 1,75mg glibenclamide (glyburide) và nhiều liều linagliptin 5mg đường uống.Tuy nhiên, có giảm 14% ở cả hai giá trị AUC và Cmax của glibendamide không đáng kể về mặt lâm sàng. Do glibenclamide được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C9, những dữ liệu này cũng hỗ trợ cho thấy linagliptin không phải là một chất ức chế CYP2C9. Các tương tác có ý nghĩa lâm sàng khó có thể xảy ra với các sulphonylurea khác (ví dụ glipizide, tolbutamide và glimepiride) được thải trừ chủ yếu bởi CYP2C9 tương tự như glibenclamide.
Các thiazolidinedione: Sử dụng đồng thời nhiều liều hàng ngày 10mg linagliptin (trên ngưỡng điều trị) với nhiều liều hàng ngày 45mg pioglitazone một cơ chất của CYP2C8 và CYP3A4 không có ảnh hưởng lâm sàng lên dược động học của cả linagliptin và pioglitazone hay các chất chuyển hóa có hoạt tính của pioglitazone, điều này cho thấy linagliptin không phải là chất ức chế chuyển hóa qua trung gian qua CYP2C8 in vivo và ủng hộ cho kết luận rằng sự ức chế CYP3A4 in vivo của linagliptin là không đáng kể.
Ritonavir: Một nghiên cứu đã được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của ritonavir, một chất ức chế mạnh P-glycoprotein và CYP3A4, lên dược động học của linagliptin. Việc sử dụng đồng thời một liều đơn đường uống 5mg linagliptin và đa liều đường uống 200mg ritonavir làm tăng AUC và Cmax của linagliptin lần lượt khoảng 2 và 3 lần. Sự mô phỏng về nồng độ linagliptin trong huyết tương ở trạng thái ổn định khi có và không có ritonavir cho thấy sự tăng nồng độ thuốc không đi kèm với tăng tích lũy. Những thay đổi dược động học của linagliptin không được cho là có ý nghĩa lâm sàng. Vì vậy, tương tác có ý nghĩa lâm sàng được cho là khó có thể xảy ra với các chất ức chế P-glycoprotein/CYP3A4 và không cần phải hiệu chỉnh liều.
Rifampicin: Một nghiên cứu đã được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của rifampicin, một chất cảm ứng mạnh P-glycoprotein and CYP3A4 mạnh, lên dược động học của linagliptin khi dùng ở liều 5mg. Dùng đồng thời đa liều linagliptin với rifampicin dẫn đến giảm lần lượt 39,6% và 143,8% AUC và Cmax ở trạng thái ổn định của linagliptin và giảm khoảng 30% sự ức chế DPP-4 ở nồng độ đáy. Vì vậy, phối hợp linagliptin và các chất cảm ứng P-gp mạnh được cho là có hiệu quả lâm sàng mặc dù hiệu quả đầy đủ có thể không đạt được.
Digoxin: Sử dụng đồng thời đa liều hàng ngày 5mg linagliptin với đa liều 0,25mg digoxin ở người tình nguyện khỏe mạnh không có ảnh hưởng đến dược động học của digoxin. Vì vậy, trên in vivo, linagliptin không phải là chất ức chế vận chuyển qua trung gian P-glycoprotein.
Warfarin: Dùng đa liều hàng ngày 5mg linagliptin không làm thay đổi dược động học của đồng phân S(-) hoặc R(+) warfarin, một cơ chất CYP2C9, điều này cho thấy linagliptin không phải chất ức chế CYP2C9.
Simvastati: Trên người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đa liều hàng ngày 10mg linagliptin (trên ngưỡng điều trị) có ảnh hưởng tối thiểu đến dược động học ở trạng thái ổn định của simvastatin, một cơ chất CYP3A4 nhạy cảm. Sau khi dùng đồng thời 10mg linagliptin với 40mg simvastatin mỗi ngày trong 6 ngày, AUC huyết tương của simvastatin tăng 34% và và Cmax trong huyết tương tăng 10%. Vì vậy, linagliptin được coi là chất ức chế yếu sự chuyển hóa qua trung gian CYP3A4 và không cần thiết phải hiệu chỉnh liều của cơ chất chuyển hóa bởi CYP3A4 khi sử dụng đồng thời.
Thuốc tránh thai đường uống: Sử dụng đồng thời với 5mg linagliptin không làm thay đổi dược động học ở trạng thái ổn định của levonorgestrel hoặc ethinylestradiol.
Sinh khả dụng tuyệt đối của linagliptin khoảng 30%. Do việc sử dụng đồng thời linagliptin trong bữa ăn giàu chất béo không gây ra ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học, linagliptin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
METFORMIN
Nguy cơ nhiễm toan acid lactic gia tăng ở bệnh nhân ngộ độc rượu cấp tính (đặc biệt trong trường hợp nhịn ăn, suy dinh dưỡng hoặc suy gan) do hoạt chất metformin của Linagliptin + Metformin (xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng). Nên tránh uống rượu và các thuốc chứa chất cồn.
Các thuốc gốc cation được thải trừ chủ yếu qua ống thận (ví dụ: cimetidine) có thể tương tác với metformin do cạnh tranh để được hệ thống vận chuyển tại ống thận. Một nghiên cứu được tiến hành trên 7 người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy cimetidine liều 400mg 2 lần mỗi ngày làm tăng nồng độ toàn thân của metformin (AUC) thêm 50% và Cmax 81%. Vì vậy, nên cân nhắc theo dõi đường huyết chặt chẽ, hiệu chỉnh liều trong khoảng liều khuyến cáo và thay đổi điều trị đái tháo đường khi dùng đồng thời với các thuốc cation thải trừ qua ống thận.
Các thuốc ức chế Carbonic anhydrase
Topiramate hoặc các thuốc ức chế carbonic anhydrase khác (ví dụ zonisamide, acetazolamide hoặc dichlorphenamide) thường xuyên gây giảm bicarbonate huyết thanh và gây toan chuyển hoá tăng clo huyết, không thay đổi khoảng trống anion. Sử dụng đồng thời các thuốc này có thể có thể gây toan chuyển hoá. Nên thận trọng dùng những thuốc này ở bệnh nhân điều trị với Linagliptin + Metformin do có thể tăng nguy cơ nhiễm toan acid lactic.
Trong các khảo sát X-quang, các thuốc cản quang iod dùng đường tĩnh mạch có thể gây ra suy thận, dẫn đến tích lũy metformin và nguy cơ nhiễm toan acid lactic. Ở bệnh nhân eGFR > 60 ml/phút/1,73m2, phải ngừng metformin trước khi sử dụng thuốc cản quang iod và không dùng lại ít nhất 48 giờ sau đó, chỉ sử dụng sau khi đánh giá lại chức năng thận và kết quả không bị xấu đi. ở những bệnh nhân suy thận trung bình (eGFR giữa 45 và 60 ml/phút/1,73 m2), phải ngừng metformin 48 giờ trước thời điểm khảo sát và không sử dụng thuốc trong vòng 48 giờ sau đó, chỉ sử dụng sau khi đánh giá lại chức năng thận và kết quả không bị xấu đi.
4.9 Quá liều và xử trí:
Triệu chứng
Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng tiến hành trên người tình nguyện khỏe mạnh, liều đơn lên tới 600mg linagliptin (tương đương với 120 lần liều khuyến cáo) được dung nạp tốt. Chưa có kinh nghiệm sử dụng liều cao hơn 600mg ở người.
Tình trạng hạ đường huyết không xảy ra với metformin hydrochloride liều lên tới 85g mặc dù có xảy ra tình trạng nhiễm toan acid lactic. Liều cao metformin hydrochloride hoặc các yếu tố nguy cơ đi kèm có thể dẫn đến trình trạng nhiễm toan acid lactic. Nhiễm toan acid lactic là một cấp cứu nội khoa và phải được điều trị tại bệnh viện.
Điều trị
Trong trường hợp quá liều, nên tiến hành các biện pháp điều trị hỗ trợ thông thường, ví dụ: loại bỏ thuốc chưa được hấp thu khỏi đường tiêu hóa, theo dõi lâm sàng và tiến hành các biện pháp điều trị cần thiết. Biện pháp hiệu quả nhất để loại bỏ lactate và metformin hydrochloride là lọc thận.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Phân nhóm điều trị: Phối hợp các thuốc hạ đường huyết đường uống, mã ATC: A10BD11.
Linagliptin là một chất ức chế enzyme DPP-4 (Dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), là enzyme tham gia vào quá trình bất hoạt hormone incretin GLP-1 và GIP (peptide-1 giống glucagon, polypeptide kích thích insulin phụ thuộc glucose). Các hormone này bị giáng hóa nhanh chóng bởi enzyme DPP-4. Cả hai hormone incretin đều liên quan đến sự điều tiết sinh lý cho cân bằng glucose. Incretin được bài tiết ở một nồng độ thấp trong suốt ngày và nồng độ này tăng lên ngay lập tức sau khi ăn. GLP-1 và GIP làm tăng sinh tổng hợp insulin và bài tiết glucagon từ tế bào beta ở tụy khi đường huyết ở mức bình thường và tăng. Hơn nữa, GLP-1 cũng làm giảm bài tiết glucagon từ các tế bào alpha ở tụy, dẫn đến làm giảm bài tiết đường ở gan. Linagliptin gắn kết rất hiệu quả với DPP-4 và có thể tách rời được nhờ đó làm tăng ổn định và kéo dài nồng độ incretin hoạt tính. Linagliptin làm tăng bài tiết insulin phụ thuộc glucose và làm giảm bài tiết glucagon do đó nhìn chung cải thiện cân bằng glucose. Linagliptin gắn kết một cách chọn lọc với DPP-4 và có tính chọn lọc >10.000 lần so với hoạt tính DPP-8 hoặc DPP-9 trên in vitro.
Metformin là một thuốc chống đái tháo đường nhóm biguanid, có cơ chế tác dụng khác với các thuốc chống đái tháo đường nhóm sulfonylurê. Không giống sulfonylurê, metformin không kích thích giải phóng insulin từ các tế bào beta tuyến tụy. Thuốc không có tác dụng hạ đường huyết ở người không bị đái tháo đường. Ở người đái tháo đường, metformin làm giảm sự tăng đường huyết nhưng không gây tai biến hạ đường huyết (trừ trường hợp nhịn đói hoặc phối hợp thuốc hiệp đồng tác dụng). Vì vậy trước đây cả biguanid và sulfonylurê đều được coi là thuốc hạ đường huyết, nhưng thực ra biguanid (thí dụ như metformin) phải được coi là thuốc chống tăng đường huyết mới thích hợp.
Metformin làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương, khi đói và sau bữa ăn, ở người bệnh đái tháo đường typ II (không phụ thuộc insulin). Cơ chế tác dụng ngoại biên của metformin là làm tăng sử dụng glucose ở tế bào, cải thiện liên kết của insulin với thụ thể và có lẽ cả tác dụng sau thụ thể, ức chế tổng hợp glucose ở gan và giảm hấp thu glucose ở ruột. Ngoài tác dụng chống đái tháo đường, metformin phần nào có ảnh hưởng tốt trên chuyển hóa lipoprotein, thường bị rối loạn ở người bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin. Trái với các sulfonylurê, thể trọng của người được điều trị bằng metformin có xu hướng ổn định hoặc có thể hơi giảm.
Dùng metformin đơn trị liệu có thể có hiệu quả tốt đối với những người bệnh không đáp ứng hoặc chỉ đáp ứng một phần với sulfonylurê hoặc những người không còn đáp ứng với sulfonylurê. Ở những người bệnh này, nếu với metformin đơn trị liệu mà đường huyết vẫn không được khống chế theo yêu cầu thì phối hợp metformin với một sulfonylurê có thể có tác dụng hiệp đồng, vì cả hai thuốc cải thiện dung nạp glucose bằng những cơ chế khác nhau nhưng lại bổ sung cho nhau.
Cơ chế tác dụng:
Linagliptin là một chất ức chế enzyme DPP-4 (Dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), là enzyme tham gia vào quá trình bất hoạt hormone incretin GLP-1 và GIP (peptide-1 giống glucagon, polypeptide kích thích insulin phụ thuộc glucose). Các hormone này bị giáng hóa nhanh chóng bởi enzyme DPP-4. Cả hai hormon incretin đều liên quan đến sự điều tiết sinh lý cho cân bằng glucose. Incretin được bài tiết ở một nồng độ thấp trong suốt ngày và nồng độ này tăng lên ngay lập tức sau khi ăn. GLP-1 và GIP làm tăng sinh tổng hợp insulin và bài tiết glucagon từ tế bào beta ở tụy khi đường huyết ở mức bình thường và tăng. Hơn nữa, GLP-1 cũng làm giảm bài tiết glucagon từ các tế bào alpha ở tụy, dẫn đến làm giảm bài tiết đường ở gan. Linagliptin gắn kết rất hiệu quả với DPP-4 và có thể tách rời được nhờ đó làm tăng ổn định và kéo dài nồng độ incretin hoạt tính. Linagliptin làm tăng bài tiết insulin phụ thuộc glucose và làm giảm bài tiết glucagon do đó nhìn chung cải thiện cân bằng glucose. Linagliptin gắn kết một cách chọn lọc với DPP-4 và có tính chọn lọc > 10000 lần so với hoạt tính DPP-8 hoặc DPP-9 trên in vitro.
Metformin hydrochloride là một biguanide có tác dụng chống tăng đường huyết, làm giảm cả nồng độ đường trong huyết tương ở mức cơ bản cũng như sau bữa ăn.Thuốc không kích thích tiết insulin vì vậy không gây hạ đường huyết. Metformin hydrochloride có thể hoạt động thông qua 3 cơ chế:
(1)làm giảm sản xuất glucose ở gan do ức chế tổng hợp glucose và ly giải glycogen
(2)ở cơ, nhờ làm tăng tính nhạy cảm với insulin nên cải thiện sự hấp thu và sử dụng glucose ngoại vi
(3)và làm chậm hấp thu glucose ở ruột.
Metformin hydrochloride kích thích tổng hợp glycogen nội bào do tác động đến glycogen synthase.
Metformin hydrochloride làm tăng khả năng vận chuyển của tất cả các chất vận chuyển glucose qua màng tế bào (GLUT) được biết cho đến nay.
Ở người, metformin hydrochloride còn có tác dụng thuận lợi trên chuyển hóa lipid, độc lập với tác dụng trên đường huyết. Tác dụng này được ghi nhận ở liều điều trị trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với thời gian nghiên cứu trung bình và dài: metformin hydrochloride làm giảm cholesterol toàn phần, LDL cholesterol và triglyceride.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
LINAGLIPTIN
Dược động học của linagiptin đã được mô tả nhiều ở người khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường typ 2. Sau khi dùng đường uống 5mg ở bệnh nhân là người tình nguyện khỏe mạnh, linagliptin được hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax trung vị) xuất hiện 1,5 giờ sau khi dùng.
Nồng độ linagliptin huyết tương của linagliptin giảm theo 2 giai đoạn với thời gian bán thải dài (thời gian bán thải pha thải trừ của linagliptin dài hơn 100 giờ), điều này hầu như hoàn toàn liên quan đến trạng thái có thể bão hòa, liên kết chặt chẽ của linagliptin với DPP-4 và không góp phần vào việc tích lũy của thuốc. Nửa đời tích lũy có hiệu quả của linagliptin, được xác định sau khi uống đa liều 5mg linagliptin, xấp xỉ 12 giờ. Sau khi dùng một liều duy nhất mỗi ngày, nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định của linagliptin 5mg đạt được sau khi dùng liều thứ 3.
AUC trong huyết tương của linagliptin tăng khoảng 33% sau khi dùng những liều 5mg ở trạng thái ổn định so với liều đầu tiên. Hệ số biến thiên trong mỗi bệnh nhân và giữa các bệnh nhân đối với AUC của linagliptin là nhỏ (tương ứng là 12,6% và 28,5%).
AUC trong huyết tương của linagliptin tăng dưới mức tỷ lệ với liều. Dược động học của linagliptin nhìn chung là tương đương ở đối tượng khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường typ2.
Hấp thu
Sinh khả dụng tuyệt đối của linagliptin khoảng 30%. Uống linagliptin cùng với bữa ăn giàu chất béo không gây ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng về dược động học, linagliptin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra linagliptin là một chất hữu cơ của P-glycoprotein và CYP3A4. Ritonavir, một chất ức chế mạnh P-glycoprotein và CYP3A4 làm tăng nồng độ thuốc (AUC) gấp 2 lần và dùng nhiều lần đồng thời linagliptin với rifampicin, một chất cảm ứng mạnh đối với P-gp và CYP3A và dẫn tới giảm khoảng 40% nồng độ AUC của linagliptin ở trạng thái ổn định, có lẻ do tăng/ giảm sinh khả dụng của linagliptin bởi việc ức chế P-glycoprotein
Phân bố
Do liên kết mô, thể tích phân bố biểu kiến trung bình ở trạng thái ổn định sau khi dùng đơn liều 5mg đường tĩnh mạch của linagliptin ở người khỏe mạnh vào khoảng 1110 lít, cho thấy linagliptin được phân bố rộng rãi tới các mô. Liên kết protein huyết tương của linagliptin phụ thuộc vào nồng độ, giảm từ khoảng 99% ở nồng độ 1 nmol/Lđến 75 89% ở nồng độ >30 nmol/, phản ảnh sự bão hòa liên kết với DPP-4 khi tăng nồng độ linagliptin. Ở nồng độ cao, khi DPP-4 được hoàn toàn bão hòa, 70 80% linagliptin được liên kết với các protein huyết tương khác ngoài DPP-4, do vậy 30 20% ở dạng không liên kết trong huyết tương.
Chuyển hóa
Sau khi dùng một liều [14C] linagliptin dạng uống 10mg, khoảng 5% chất có hoạt tính phóng xạ được bài tiết vào nước tiểu. Chuyển hóa đóng vai trò thứ yếu trong quá trình thải trừ của linagliptin. Một chất chuyển hóa chính với nồng độ tương đối là 13,3% liều linagliptin ở trạng thái ổn định được phát hiện là chất không có hoạt tính dược lý và do vậy không đóng góp vào hoạt tính ức chế DPP-4 huyết tương của linagliptin.
Thải trừ
Sau khi cho người khỏe mạnh dùng đường uống [14C] linagliptin, khoảng 85% liều sử dụng có hoạt tính phóng xạ được thải trừ theo phân (80%) hoặc nước tiểu (5%) trong vòng 4 ngày uống thuốc. Thanh thải qua thận ở trạng thái ổn định vào khoảng 70 mL/phút.
METFORMIN
Hấp thu
Sau khi dùng 1 liều metformin đường uống, Tmax đạt được sau 2,5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén metformin hydrochloride 500mg hoặc 850mg ở người tình nguyện khỏe mạnh vào khoảng 50 60%. Sau một liều đường uống, phần thuốc không hấp thu được tìm thấy ở phân là 20 30%.
Sau khi dùng đường uống, metformin hydrochloride được hấp thu không hoàn toàn và có thể bão hòa. Dược động học pha hấp thu của metformin hydrochloride được cho là không tuyến tính.
Ở mức liều và chế độ liều của metformin hydrochloride, nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 24 đến 48 giờ và thường thấp hơn 1 microgram/mL. Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, nồng độ tối đa của metformin hydrochloride trong huyết tương (Cmax) không vượt quá 5 microgram/mL ngay cả ở mức liều tối đa.
Thức ăn làm giảm mức độ và làm chậm không đáng kể quá trình hấp thu của metformin hydrochloride. Sau khi dùng liều 850mg, đã ghi nhận được nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương giảm 40%, AUC (diện tích dưới đường cong) giảm 25% và thời gian đến khi đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương kéo dài thêm 35 phút. Chưa rỏ ý nghĩa lâm sàng của tình trạng giảm này.
Phân bố
Thuốc gắn không đáng kể với protein huyết tương. Metformin hydrochloride phân bố vào hồng cầu. Nồng độ đỉnh trong máu thấp hơn nồng độ đỉnh trong huyết tương và xuất hiện vào cùng khoảng thời gian. Rất nhiều khả năng hồng cầu là một khoang phân bố thứ cấp. Thể tính phân bố trung bình (Vd) nằm trong khoảng 63 276L.
Chuyển hóa
Metformin hydrochloride thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Không phát hiện chất chuyển hóa nào ở người.
Thải trừ
Độ thải tại thận của metformin hydrochloride > 400 mL/phút cho thấy metformin hydrochloride thải trừ do lọc cầu thận và bài tiết qua ống thận. Sau khi một liều đường uống, thời gian bán thải biểu kiến khoảng 6,5 giờ.
Khi chức năng thận suy giảm, thanh thải thuốc qua thận giảm tỷ lệ với thanh thải creatinine vì vậy thời gian bán thải cũng kéo dài dẫn đến làm tăng nồng độ metformin hydrochloride trong huyết tương.
5.3. Hiệu quả lâm sàng:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
…..
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
HDSD Thuốc.
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
