Thuốc Leflunox là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc Leflunox (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Leflunomide
Phân loại: Thuốc ức chế miễn dịch. DMARDs
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L04AA13.
Biệt dược gốc:
Biệt dược: Leflunox
Hãng sản xuất : Công ty cổ phần dược phẩm SaVi
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén bao phim: 20 mg.
Thuốc tham khảo:
| LEFLUNOX 20mg | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Leflunomide | …………………………. | 20 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Viêm khớp dạng thấp
Cài thiện các dấu hiệu và triệu chứng của viêm khớp, làm chậm sự phá hủy khớp, cài thiện chức năng và chất lượng cuộc sống. Leflunomid có thể được sử dụng ở những bệnh nhân không đáp ứng với phương pháp điều trị khác và những bệnh nhân có chống chỉ định với phương pháp điều trị khác.
Viêm khớp vẩy nến hoạt động
Leflunomid được chỉ định để điều trị bệnh vẩy nến liên quan tới các biểu hiện của bệnh viêm khớp..
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Dùng đường uống. Thức ăn không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc nên có thể dùng chung với thức ăn.
Liều dùng:
Người lớn:
Viêm khớp dạng thấp và viêm khớp vấy nến
Liều khởi đầu
Liều khởi đầu khuyến cáo: uống 100 mg mỗi ngày một lần; trong 3 ngày.
Tránh dùng liều khởi đầu 100 mg khi sử dụng kết hợp với methotrexat. Điều này có thể đặc biệt quan trọng đối với bệnh nhân có nguy cơ nhiễm độc gan và độc máu, chẳng hạn như những người được điều trị đồng thòá với methotrexat hoặc với các thuốc ức chế miễn dịch khác hoặc đã dùng nhũng loại thuốc này trong một thời gian.
Liều duy trì
Liều duy trì khuyến cáo cho viêm khớp dạng thấp là 20 mg mỗi ngày một lần.
Liều cao hơn 20 mg/ngày không được khuyến khích.
Liều duy trì được khuyến cáo cho viêm khớp vẩy nến là 20 mg mỗi ngày một lần.
Lưu ý quan trọng:
Enzym gan và các thông số huyết học phải được theo dõi để kịp điều chỉnh liều hoặc ngưng thuốc:
Trước khi điều trị
Mỗi 2 tuần trong 6 tháng đầu điều trị
Mỗi 8 tuần sau đó.
Do chất chuyển hóa có hoạt tính của leflunomid có thời gian bán thải kéo dài, bệnh nhân phải được giám sát cẩn thận sau khi giảm liều vì có thể mất vài tuần để làm giảm nồng độ chất chuyển hóa.
Tình trạng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có thể bắt đầu cài thiện sau 4 tuần điều trị với leflunomid, tuy nhiên có thể có trường hợp sau 4-6 tháng điều trị mới cải thiện.
Người suy thận: Không cần điều chinh liều ở người suy thận nhẹ.
Người cao tuổi: Không cần điều chinh liều ở bệnh nhân trên 65 tuổi.
Trẻ em: Không khuyến cáo sử dụng LEFLUNOX cho trẻ em dưới 18 tuổi vì an toàn và hiệu quả trong bệnh viêm khớp dạng thấp ở trẻ vị thành niên chưa được thiết lập.
Khả năng tương thích với các loại thuốc chống viêm khớp khác
Bệnh nhân đã được nhận thuốc chống viêm không steroid (NSAID) và/hoặc corticosteroid liều thấp vẫn có thể tiếp tục được sử dụng sau khi bắt đầu điều trị với leflunomid.
4.3. Chống chỉ định:
Bệnh nhân quá mẫn cảm với leflunomid (đặc biệt ở bệnh nhân từng mắc hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì hoặc hồng ban đa dạng) hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Bệnh nhân suy giảm miễn dịch nghiêm trọng, ví dụ như AIDS.
Bệnh nhân bị suy giảm đáng kể chức năng của tủy xưong hoặc thiếu máu đáng kể, giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu do nguyên nhân khác viêm khớp dạng thấp. Bệnh nhân nhiễm trùng nặng không kiểm soát được.
Bệnh nhân suy gan.
Bệnh nhân suy thận vừa và nặng.
Phụ nữ có thai hoặc có khả năng mang thai
Phụ nữ cho con bú.
Bệnh nhân giảm protein huyết nghiêm trọng.
4.4 Thận trọng:
Các tình trạng cẩn thận trọng khi dùng thuốc
Dùng đồng thời với các thuốc gây độc gan và độc máu
Cần theo dõi chặt chẽ khi sử dụng leflunomid kết hợp với các tác nhân gây độc cho gan và độc cho máu khác.
Thiếu máu bất sản (không tái tạo) là một tình trạng hiếm gặp đã được báo cáo với leflunomid, với kết quả gây tử vong trong trường hợp cá biệt. Tình trạng này được báo cáo thường xuyên hơn trong các trường hợp dùng đồng thời hoặc tiếp theo với các thuốc có khả năng gây độc cho tủy/độc cho máu như methotrexat (tỷ lệ thiếu máu bất sản có liên quan đến methotrexat đơn trị được báo cáo là từ 0,6% đến 2,1%).
Nếu bệnh nhân có bất kỳ bằng chứng nào về thiếu máu bất sản thì phải giám sát huyết học thường xuyên hơn, ngung dùng leflunomid và bắt đầu phương pháp loại bỏ leflunomid và tiếp tục theo dõi huyết học liên tục cho đến khi ồn định trở lại. Dùng đồng thời với methotrexat và/hoặc thuốc độc gan khác có thể gây tăng nguy cơ phản ứng gan nghiêm trọng.
Nhiễm độc gan
Các trường hợp tổn thương gan nghiêm trọng (hiếm gặp) có thể gây tử vong đã được báo cáo khi dùng leflunomid. Hầu hết các trường hợp này xảy ra trong vòng 6 tháng đầu điều trị. Việc kết hợp với các thuốc độc gan khác cũng thường xảy ra. cần thực hiện nghiêm túc các khuyến cáo sau:
Phải kiểm tra ALT (Aspartate Amino Transferase) trước khi điều trị bằng leflunomid, mỗi 2 tuần trong vòng 6 tháng và mỗi 8 tuần sau đó.
Nếu ALT tăng gấp 2-3 lần so với giới hạn trên của mức bình thường thì cần phải giảm liều xuống 10 mg và kiểm tra định kỳ hàng tuần. Nếu ALT vẫn còn gấp 2 lần giới hạn trên của mức bình thường hoặc tăng gấp 3 lần giới hạn trên của mức bình thường thì phải ngưng leflunomid ngay và tiến hành các phương pháp loại bỏ leflunomid. Khuyến cáo nên tiếp tục kiểm tra enzym gan sau khi ngưng thuốc cho đến khi enzym gan trờ về bình thường. Không nên uống rượu khi đang điều trị với leflunomid vì có thể gây tăng độc tính cho gan.
Do A771726 (chất chuyển hóa có hoạt tính của leflunomid) gắn chặt với protein, được chuyển hóa hoàn toàn qua gan và thải trừ qua mật, nên ở bệnh nhân giảm protein huyết, nồng độ A771726 trong huyết tương sẽ tăng cao. Chống chỉ định LEFLUNOX ở bệnh nhân giảm protein huyết nghiêm trọng và suy gan nặng.
Huyết học
Số lượng tế bào máu cần đưọc đánh giá trước khi điều trị, mỗi 2 tuần trong 6 tháng đầu và mỗi 8 tuần sau đó.
Nguy cơ rối loạn huyết học sẽ tăng ở bệnh nhân đã từng bị thiếu máu, giảm bạch cầu hay giảm tiểu cầu cũng như bệnh nhân suy tủy xương.
Nếu xảy ra các rối loạn huyết học nghiêm trọng, bao gồm giảm toàn thể huyết cầu, cần phải ngưng sử dụng leflunomid và thực hiện các biện pháp loại bỏ leflunomid ngay.
Kết hợp với các thuốc khác
Việc kết hợp leflunomid với các thuốc kháng sốt rét trong viêm khớp (như chloroquin và hydroxychloroquin), vàng (tiêm hay uống), D-penicilamin, azathioprin và các tác nhân ức chế miễn dịch khác bao gồm các chất ức chế TNF-a (Tumour Necrosis Factor alpha) chưa được nghiên cứu đầy đủ. Nguy cơ của các kết hợp này trong điều trị kéo dài chưa được biết. Vì các kết hợp này có thể gây độc tính, do vậy không được khuyến cáo sử dụng.
Không khuyến cáo sử dụng kết hợp teriflunomid và leflunomid vì leflunomid là tiền chất của teriflunomid.
Đổi thuốc
Do thời gian tồn tại trong cơ thể của leflumomid khá dài nên khi chuyển sang một thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm khác (như methotrexat) mà chưa loại bỏ hết leflunomid có thể làm tăng nguy cơ xảy ta tương tác dược động học và gây độc tính trong một thời gian dài sau khi đổi thuốc.
Tương tự, việc điều trị với các thuốc độc gan và độc máu (như methotrexat) gần đây có thể làm tăng các tác dụng phụ. Vì vậy, khi bắt đầu dùng leflunomid, cần phải cân nhắc nguy cơ, lợi ích và theo dõi chặt chẽ trong thời gian đầu.
Nhiễm trùng
Các loại thuốc ức chế miễn dịch có thể gây cho bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng hơn hoặc nhiễm trùng nặng hơn, bao gồm cả nhiễm trùng cơ hội. Do đó, nhiễm trùng cần phải được điều trị sớm và tích cực. Trong trường hợp xảy ra nhiễm trùng nặng không kiểm soát được, có thể phải ngưng leflunomid và thực hiện loại bỏ leflunomid.
Các trường hợp bệnh lý đa ổ chất trắng tiến triển hiếm gặp đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng leflunomid.
Trước khi điều trị, tất cà bệnh nhân cần được đánh giá lao phổi hoạt động hay không hoạt động, bao gồm tiền sử bệnh, tiếp xúc với lao hoặc chụp X-quang phổi, thử nghiệm tuberculin hoặc xét nghiệm giải phóng interferon-gamma. Bệnh nhân nên được cho biết về nguy cơ âm tính giả của thử nghiệm tuberculin, đặc biệt là các bệnh nhân ốm nặng hoặc suy giảm miễn dịch. Bệnh nhân có tiền sử lao phổi nên được giảm sát chặc chẽ do nguy cơ nhiễm trùng hoạt động.
Bệnh lý hô hấp
Bệnh phổi kẽ đã được báo cáo tuy hiếm gặp khi điều trị với leflunomid. Nguy cơ xuất hiện tăng lên ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh phổi kẽ. Bệnh phổi kẽ là một rối loạn có khả năng gây tử vong hoặc có thể trở thành mạn tính khi điều trị. Triệu chứng ở phổi, chẳng hạn như ho và khó thở, có hoặc không có sốt có thể là lý do để chẩn đoán thêm. Ngưng điều trị và thực hiện loại bỏ leflunomid với colestyramin có thể thích hợp.
Bệnh phổi kẽ cấp (viêm phổi mô kẽ) có thể xảy ra thường xuyên hơn khi dùng đồng thời với methotrexat.
Rối loạn thần kinh ngoại biên
Rối loạn thần kinh ngoại biên đã được báo cáo tuy hiếm gặp ỏ’ bệnh nhân sử dụng leflunomid. Hầu hết bệnh nhân tự hồi phục sau khi ngưng leflunomid, nhưng một số bệnh nhân có triệu chứng dai dẳng. Đổi với bệnh nhân trên 60 tuổi, dùng thuốc độc thần kinh đồng thời và bệnh đái tháo đưòng có thể làm tăng nguy cơ bệnh lý thần kinh ngoại biên. Nếu một bệnh nhân dùng leflunomid phát triển bệnh thần kinh ngoại biên, nên xem xét ngưng điều trị leflunomid và thực hiện các biện pháp loại trừ.
Viêm đại tràng
Viêm đại tràng, bao gồm viêm đại tràng vi thể, đã được báo cáo ở bệnh nhân điều trị với leflunomid. Bệnh nhân điều trị với letlunomid bị tiêu chảy mạn tính không rõ nguyên nhân cần phải được chẩn đoán thích hợp.
Sử dụng thận trọng trong trường hợp hạ huyết áp
Cần kiểm tra huyết áp trước khi bắt đầu và trong khi điều trị với leflunomid.
Sinh sản (dành cho nam giới)
Bệnh nhân nam nên nhận thức được khả năng gây độc tính trung gian cho thai nhi. Trong quá trình điều trị bằng leflunomid, cần sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp. Chưa có dữ liệu cụ thể trên nguy cơ gây độc cho thai nhi qua trung gian nam giới nhưng đã có các nghiên cứu trên động vật đánh giá các nguy cơ này. Để giảm thiểu nguy cơ, nam giới muốn sinh con nên cân nhắc ngưng* dùng letlunomid và uống Colestyramin 8 g X 3 lần/ngày ữong 11 ngày hoặc than hoạt 50 g X 4 lần/ngày trong 11 ngày.
Trong cả 2 trường hợp, cần đo nồng độ A771726 trong huyết tương lần đầu tiên và đo lại sau đó định kỳ ít nhất mỗi 14 ngày. Nếu cà 2 nồng độ đều nhô hơn 0,02 mg/1 thì sau ít nhất 3 tháng, nguy cơ gây độc thai nhi là rất thấp.
Phản ứng da, niêm mạc
Trường hợp viêm loét miệng nên ngưng dùng leflunomid. Đã có báo cáo về hội chứng Stevens-Johnson hoặc hoại tử biểu bì ở những bệnh nhân điều trị leflunomid. Cần ngưng leflunomid và bất kỳ loại thuốc khác có thể có liên quan và loại bỏ leflunomid bằng Colestyramin hoặc than hoạt tính để làm giảm nồng độ leflunomid trong huyết tương. Chống chỉ định sử dụng lại leflunomid trong trường hợp này.
Bệnh vẩy nến và làm nặng thêm tình trạng vẩy nến đã được báo cáo khi dùng leflunomid. cần xem xét tình trạng bệnh sử của bệnh nhân trước khi điều trị.
Phương pháp loại bỏ leflunomid
Colestyramin 8 g x 3 lần/ngày hoặc than hoạt 50 g x 4 lần/ngày. Thời gian sử dụng thường là 11 ngày. Khoảng thời gian này có thể thay đổi phụ thuộc vào kết quả xét nghiệm.
Tá dược
Do sự hiện diện của lactose trong chế phẩm, thận trọng khi dùng ở người bệnh có vấn đề di truyền hiếm gặp như không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Thuốc có thể gây choáng váng, Do đó, người bệnh phải thận trọng khi lái xe hay vận hành máy móc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: X
US FDA pregnancy category: X
Thời kỳ mang thai:
Chất chuyển hóa có hoạt tính A771726 có thể gây dị tật bẩm sinh nghiêm trọng cho thai nhi. Chống chỉ định LEFLUNOX cho phụ nữ có thai.
Phụ nữ có khả năng sinh đẻ phải dùng các biện pháp tránh thai thích hợp trong suốt quá trình điều trị và 2 năm sau đó.
Phụ nữ có kế hoạch có thai hoặc phát hiện có thai cần thông báo ngay với bác sỹ để có phương pháp loại bỏ leflunomid ra khỏi cơ thể.
Đối với phụ nữ đang điều trị bằng leflunomid và có kế hoạch mang thai, cần thực hiện theo các hướng dẫn sau:
Khoảng thời gian ngưng thuốc
Nồng độ A771726 phải dưới 0,02 mg/1 trong thời gian dài. Phải mất khoảng 2 năm tính từ khi ngưng leflunomid để nồng độ A771726 giảm xuống dưới 0,02 mg/1. Sau 2 năm, nồng độ A771726 được đo lần đầu và sau đó sẽ được đo lại định kỳ mỗi 14 ngày. Nếu cà 2 giá trị này đều dưới 0,02 mg/1 thì nguy cơ gây quái thai không còn.
Phương pháp loại bỏ nhanh leflunomid
Sau khi ngưng leflunomid:
Colestyramin 8 g X 3 lần/ngày trong 11 ngày.
Hoặc than hoạt 50 g X 4 lần/ngày trong 11 ngày.
Tuy nhiên, sau khi thực hiện phương pháp trên, cần kiểm tra nồng độ A771726 ở 2 lần kiểm tra tách biệt trong khoảng thời gian ít nhất 14 ngày. Nếu cả 2 lần đều có nồng độ nhỏ hơn 0,02 mg/ml thì sau 1 tháng rưỡi mới có thể mang thai.
Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ nên chờ 2 năm sau khi ngưng thuốc trước khi có thai. Nếu trong khoảng thời gian 2 năm, không có biện pháp tránh thai thích hợp, có thể sử dụng phương pháp loại bỏ nhanh leflunomid như đã trình bày ở trên.
Colestyramin và than hoạt có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu oestrogen và progestogen, do vậy trong khoảng thời gian loại bò leflunomid nên dùng biện pháp tránh thai khác.
Chưa có dữ liệu về độc tính của thuốc lên thai qua nam giới. Tuy nhiên, nam giới muốn có con nên ngừng dùng thuốc và trải qua đợt tăng thải thuốc 11 ngày bằng cholestyramin (xem mục Quá liều và xử trí).
Thời kỳ cho con bú:
Nghiên cứu trên động vật cho thấy leflunomid và các chất chuyển hóa đi vào sữa mẹ. Do đó, phụ nữ không nên cho con bú khi đang điều trị với leflunomid.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Các tác dụng phụ thường gặp nhất đã được báo cáo là: tăng nhẹ huyết áp, giảm bạch cầu, dị cảm, đau đầu, choáng váng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, rối loạn niêm mạc miệng (viêm, loét miệng), đau bụng, rụng tóc, eczema, phát ban (nổi ban đỏ dát sần), ngứa, da khô, viêm bao hoạt dịch, tăng CPK, chán ăn, sụt cân, suy nhược, phản ứng dị ứng nhẹ và tăng các chỉ số liên quan đến gan (transaminase, gamma-GT, alkalin phosphatase, büirubin).
Phân loại tần suất gặp:
Rất thường gặp (> 1/10), thường gặp (> 1/100 đến < 1/10), ít gặp (> 1/1.000 đến < 1/100), hiếm gặp (> 10.000 đến < 1/1.000), rất hiếm gặp (< 1/10.000), không rõ tần suất. .
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng
Hiếm gặp: nhiễm trùng nặng, kể cà nhiễm trùng máu, có thể dẫn đến tử vong.
U lành tinh, ác tính và không xác định
Nguy cơ rối loạn lympho tăng lên khi dùng các thuốc ức chế miễn dịch.
Máu và bạch huyết
Thường gặp: giảm bạch cầu (> 2 g/1).
ít gặp: thiếu máu, giảm tiểu cầu nhẹ.
Hiếm gặp: giảm toàn thể huyết cầu, giảm bạch cầu (< 2 g/Ị).
Rất hiếm gặp: mất bạch cầu hạt.
Hệ miễn dịch
Thường gặp: phản ứng dị ứng nhẹ
Rất hiếm gặp: shock phàn vệ, viêm mạch.
Chuyển hóa và dinh dưỡng
Thường gặp: tăng CPK
ít gặp: hạ kali huyết, tăng lipid máu, hạ phospho huyết.
Hiếm gặp: tăng LDH
Không rõ tần suất: hạ acid uric huyết.
Tâm thần ít gặp: lo lắng
Hệ thần kinh
Thường gặp: dị cảm, đau đầu, choáng váng, bệnh thần kinh ngoại biên.
Tim
Thường gặp: tăng huyết áp nhẹ.
Hiếm gặp: tăng huyết áp nặng.
Hô hấp
Hiếm gặp: viêm phổi kẽ, có thể gây tử vong.
Không rõ tần suất: tăng huyết áp phổi.
Tiêu hóa
Thường gặp: viêm đại tràng bao gồm viêm đại màng vi thể như viêm đại hàng lympho, viêm đại tràng colagen, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, rối loạn niêm mạc miệng, đau bụng,
ít gặp: rối loạn vị giác.
Rất hiếm gặp: viêm tụy.
Gan mật
Thường gặp: tăng transaminase, tăng gamma-GT, alkalin phosphatase vàbilirubin.
Hiếm gặp: viêm gan, vàng da/ứ mật.
Rất hiếm gặp: tổn thương gan nghiêm trọng như suy gan và hoại tử gan tối cấp (có thể gây tử vong).
Da và phần phụ
Thường gặp: rụng tóc, eczema, phát ban (bao gồm phát ban đỏ dát sần), ngứa, khô da.
ít gặp: mề đay.
Rất hiếm gặp: hoại tử da nhiễm độc, hội chứng Stevens- Johnson, hồng ban đa dạng.
Không rõ tần suất: lupus ban đỏ, vẩy nến hoặc làm nặng thêm tình trạng vẩy nến, hội chứng DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
Cơ, xương, khớp
Thường gặp: viêm bao hoạt dịch.
ít gặp: đứt gân.
Thận
Không rõ tần suất: suy thận.
Sinh sản
Không rõ tần suất: giảm nồng độ tinh trùng (phục hồi được), giảm số lượng tinh trùng.
Khác
Thường gặp: chán ăn, giảm cân, suy nhược.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng thuốc và điều trị triệu chứng, điều trị hỗ trợ.
Làm các xét nghiệm đánh giá chức năng, xác định nguyên nhân có phải do thuốc không.
Nếu do thuốc thì tiến hành biện pháp tăng đào thải (xem mục Quá liều và xử trí).
Giảm liều nếu bệnh nhân dung nạp kém.
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Methotrexat
Trong một nghiên cứu nhỏ sử dụng kết hợp leflunomid (10-20 mg/ngày) và methotrexat (10-25 mg/ngày), enzym gan tăng từ 2-3 lần ở 5/30 bệnh nhân và tăng hơn 3 lần ở 5/30 bệnh nhân. Đã có báo cáo về viêm phổi kẽ có thể xảy ra thưòng xuyên hơn khi dùng chung với methotrexat.
Vaccin
Chưa có dữ liệu lâm sàng về hiệu quả và tính an toàn của việc chủng ngừa trong thời gian sử dụng leflunomid. Không khuyến cáo dùng vaccin sống giảm hoạt lực. Do thời gian bán thải của leflunomid dài nên vẫn cần phải thận trọng khi chủng ngừa sau khi ngưng leflunomid.
Warfarin và các thuốc chống đông coumarin khác
Đã có báo cáo (hiếm gặp) về tăng thời gian prothrombin khi leflunomid và warfarin được dùng chung trong điều trị. Đã có báo cáo và tương tác dược lực học giữa A771726 với warfarin. Do đó, khi dùng kết hợp warfarin hay các thuốc chống đông coumarin khác với lefluuomid, cần theo dõi INR (International normalised ratio) thường xuyên.
NSAID/corticoid
Thuốc chống viêm không steroid NSAID (bao gồm cà các chất ức chế COX-2) được biết là gây độc gan, vì vậy cần thận trọng khi sử dụng đồng thời với leflunomid. Nếu bệnh nhân đang sử dụng NSAID hoặc corticoid, vẫn có thể tiếp tục sử dụng khi bắt đầu điều trị với với leflunomid.
Thuốc gây độc gan và độc máu
Gia tăng tác dụng phụ có thể xảy ra khi leflunomid được dùng đồng thời với các thuốc hại gan hoặc hại máu hoặc khi điều trị tiếp theo sau leflunomid là các loại thuốc kể trên mà không có thời gian loại bỏ leflunomid. Vì vậy, khi bắt đầu điều trị leflunomid cần phải cẩn thận xem xét và giữa lợi ích và nguy cơ. Do tiềm năng gia tăng thêm độc tính cho gan, nên không được uống rượu quá mức khi điều trị với leflunomid.
Ảnh hưỏng của các thuốc khác lên leflunomid Colestyramin hoặc than hoạt
Không nên dùng chung colestyramin hay than hoạt với letlunomid vi có thể gây giảm nhanh và mạnh nồng độ A771726 trong máu. Cơ chế có thể là do sự gián đoạn chu trình gan ruột hoặc sự hấp thu ở ruột của A771726.
Chất ức chế và chất cảm ứng CYP450
Các nghiên cứu in vitro trên microsom gan ở người đã chứng minh rằng cytochrom P450 1A2, 2C9 và 3A4 liên quan đến chuyển hóa leflunomid. Nghiên cứu in vivo tương tác thuốc giữa leflunomid và cimetidin (chất ức chế yếu không đặc hiệu P450) cho thấy kết hợp này làm giảm AUC của A771726.
Ở đối tượng dùng đơn liều leflunomid với đa liều rifampicin (chất cảm ứng không chuyển biệt P450), nồng độ đỉnh A771726 tăng khoảng 40% trong khi AUC không thay đồi. Cơ chế chưa được hiểu rõ.
Ảnh hưởng của leflunomid lên các thuốc khác
Thuốc tránh thai đường uống
Khi leflunomid được dùng đồng thời với một thuốc uống ngừa thai liều thấp cho các tình nguyện viên nữ khỏe mạnh, không thấy có tác động trên hoạt tính chống rụng trứng của biện pháp tránh thai hoặc trên dược động học củaA771726.
Các tương tác thuốc của A771726 Repaglinid (chất nền CYP2C8)
Với liều A771726 lặp lại, đã thấy có sự tăng cmax và AUC của repaglinid (gấp tương ứng 1,7 lần và 2,4 lần), cho thấy A771726 là chất ức chế CYP2C8 in vivo. Do đó, thận trọng khi dùng leflunomid với các chất chuyển hóa bởi CYP2C8 như repaglinid, paclitaxel, pioglitazon hoặc rosiglitazon vì có thể làm tăng AUC của các chất này.
Cafein (chất nền CYP1A2)
Liều lặp lại A771726 làm giảm cmax và AUC của cafein tương ứng 18% và 55%, cho thấy A771726 có thể là một chất cảm ứng yếu CYP1A2 in vivo. Do đó, thận trọng khi dùng leflunomid với các chất chuyển hóa bởi CYP1A2 (như duloxetin, alosetron, theophyllin và tizanidin) vì có thể gây giảm tác dụng của các thuốc này.
Chất nền OAT3 (Organic anion transporter)
Liều lặp lại A771726 làm tăng cmax và AUC của cefaclor (gấp tương ứng 1,43 và 1,54 lần), cho thấy A771726 là một chất ức chế OAT 3 in vivo. Do đó, thận trọng khi dùng leflunomid với các chất nền của OAT3 như cefaclor, benzylpenicillin, ciprofloxacin, indomethacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, methotrexat, zidovudin.
Protein kháng ung thư vú (BCRP: Breast cancer resistance protein) hoặc chất nền OATP1B1/B3 (Organic anion transporting polypeptide B1/B3)
Liều lặp lại A771726 làm tăng cmax và AUC của rosuvastatin (gấp tương ứng 2,65 và 2,51 lần). Tuy nhiên, sự tăng AUC này không ảnh hưởng đến hoạt động của enzym HMG-CoA reductase. Khi dùng kết hợp này, liều rosuvastatin không được vượt quá 10 mg/ngày. Thận trọng khi dùng leflunomid với các chất nền của BCRP (như methotrexat, topotecan, sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) và các OATP đặc biệt là các chất ức chế HMG-CoA reductase (như simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexat, nateglinid, repaglinid, rifampicin). Xem xét giảm liều khi sử dụng các kết hợp này.
Viên uống ngừa thai (0,03 mg ethinylestradiol và 0,15 mg levonorgestrel)
Liều lặp lại A771726 làm tăng Cmax và AUC0-24 của ethinylestradiol (gấp tương ứng 1,58 và 1,54 lần) và của levonorgestrel (gấp tương ứng 1,33 và 1,41 lần). Mặc dù sự gia tăng này không ảnh hưởng đến hiệu quả của viên uống tránh thai nhưng cần thận trọng khi dùng kết hợp này.
Warfarin (chất nền CYP2C9)
Liều lặp lại A771726 không ảnh hưởng đến dược động học của S-warfarin, cho thấy A771726 không là chất ức chế hay cảm ứng CYP2C9. Tuy nhiên, kết hợp này làm giảm 25% INR. Vì vậy, cần theo dõi INR khi dùng kết hợp này.
Tolbutamid
Trong nghiên cứu in vitro, A771726 đã được chứng minh là gây tăng từ 13% đến 50% phần tự do không gắn kết của tolbutamid nằm trong khoảng nồng độ lâm sàng. Các phần không gắn kết protein của A771726 đã tăng gấp 2-3 lần khi có sự hiện diện của tolbutamid.
4.9 Quá liều và xử trí:
Triệu chứng
Đã có báo cáo về quá liều cấp tính và quá liều mạn tính ở bệnh nhân uống liều leflunomid hàng ngày cao gấp năm lần liều khuyến cáo hàng ngày. Triệu chứng thường gặp nhất khi uống quá liều là tiêu chảy, đau bụng, buồn nôn, giảm bạch cầu, thiếu máu, tăng enzym gan, ngứa và phát ban.
Xử trí
Trong trường hợp dùng quá liều hoặc gặp độc tính đáng kể, việc sử dụng Colestyramin hoặc than hoạt được khuyến khích để làm tăng tốc độ thải trừ.
Colestyramin đường uống với liều 8 g X 3 lần/ngày trong 24 giờ cho ba người tình nguyện khỏe mạnh đã làm giảm nồng độ huyết tương của A771726 khoảng 40% trong 24 giờ và khoảng 49-65% trong 48 giờ.
Cho uống than hoạt hoặc thông qua ống thông mũi dạ dày (liều 50 g mỗi 6 giờ trong 24 giờ) đã được chứng minh là làm giảm nồng độ huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính A771726 khoảng 37% trong 24 giờ và khoảng 48% trong 48 giờ.
Các phương pháp này có thể được lặp lại nếu cần thiết. A771726 không thể thẩm tách được.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Mã ATC: L04AA13
Loại thuốc: Thuốc ức chế miễn dịch có chọn lọc
Leflunomid là một dẫn chất nhóm isoxazol, có tác dụng điều hòa miễn dịch hiệu quả trong các mô hình viêm khớp và các bệnh tự miễn khác, dị ứng và cấy ghép ở động vật. Trong cơ thể, leflunomid dạng vòng được chuyển hóa nhanh chóng khi mở vòng thành A771726 là một chất có hoạt tính với đặc tính điều chỉnh/ức chế miễn dịch đặc trưng, hoạt động như một tác nhân chống tăng sinh và hiển thị các thuộc tính chống viêm yếu. A771726 ức chế enzym dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) ở người và ức chế hoạt động tăng sinh (antiproliferative).
Cơ chế tác dụng:
Cơ chế tác dụng chính xác của leflunomid trong viêm khớp dạng thấp còn chưa rõ nhưng tỏ ra chủ yếu là qua điều hòa các lympho tự miễn có vai trò trong bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp. Leflunomid có tác dụng điều hòa miễn dịch qua việc ngăn sự lan tỏa của các lympho tự miễn được hoạt hóa do thuốc can thiệp vào chu kỳ tế bào. ở bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp dùng leflunomid, các lympho tự miễn dịch bị mất đi dần dần và quá trình tự miễn giảm. Các kết quả in vitro cho thấy leflunomid ức chế enzym dihydroorotat dehydrogenase của ty thể, ức chế tyrosin kinase ở các tế bào đang phân chia và có những tác dụng khác góp phần vào tác dụng điều hòa miễn dịch của thuốc.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Hấp thu
Khoảng 82-95% liều được hấp thu. Sau khi uống, leflunomid được chuyển hóa bước đầu ở gan và thành ruột một cách nhanh chóng và gần như hoàn toàn bằng việc mở vòng isoxazol để tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính A771726. Nồng độ đỉnh A771726 đạt được sau 1-24 giờ uống liều duy nhất. Leflunomid có thể uống cùng với thức ăn vì sự hấp thu lúc no và lúc đói không khác biệt.
Do thời gian bán thải A771726 rất dài (khoảng 2 tuần) nên liều khởi đầu 100 mg leflunomid/ngày trong 3 ngày đã được sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng, tạo thuận lợi cho việc đạt trạng thái ổn định của A771726 được nhanh chóng. Nếu không có liều này, ước tính phải dùng thuốc trong gần 2 tháng để đạt được nồng độ ở trạng thái ổn định. Đã có bằng chứng từ nhiều nghiên cứu dùng thuốc ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có các thông số dược động học tuyến tính ở giai đoạn nhận liều khởi đầu trong các thử nghiệm lâm sàng (tức 100 mg mỗi ngày trong 3 ngày) rồi dùng liều duy trì hàng ngày từ 5 đến 25 mg. Ở các nghiên cứu này, tác dụng lâm sàng có liên quan chặt chẽ với nồng độ huyết tương của A771726 và với liều hàng ngày của leflunomid. Ở liều 20 mg/ngày, nồng độ trung bình của A771726 ở trạng thái ổn định là khoảng 35 pg/ml. Ở trạng thái ổn định, nồng độ tích lũy gấp khoảng 33-35 lần so với một liều duy nhất.
Các yếu tố khác như tuổi tác, giới tính và trọng lượng cơ thể chỉ có một ảnh hưởng nhỏ về mặt lâm sàng đối với độ thanh thải của A771726.
Thức ăn không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của leflunomid.
Phân bố
Trong huyết tương của người tinh nguyện khỏe mạnh, A771726 gắn kết mạnh với albumin (> 99,3%). Các phần tự do không gắn kết của A771726 chiếm 0,62%. Gắn kết của A771726 có phần giảm nhẹ và dao động nhiều hơn trong huyết tương ở các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp hoặc suy thận mạn được xác nhận là do các phần không liên kết có tỷ lệ tăng lên khoảng 0,80% và 1,44% tương ứng trong hai nhóm bệnh nhân. Do gắn kết mạnh với protein, A771726 có thể tích phân bố biểu kiến thấp (khoảng 11 1). Nồng độ trung bình của A771726 ở trạng thái ổn định khoảng 30 pg/ml khi dùng liều duy trì 20 mg/ngày.
Chuyển hóa
Leflunomid được chuyển hóa thành chất chuyển hóa chính là A771726 và nhiều chất chuyển hóa phụ khác. Sự chuyển hóa của leflunomid và của chất chuyển hóa A771726 không được kiểm soát chỉ bởi một enzym duy nhất và đã được chứng minh là xảy ra trong hạt microsom và trong các thành phần bào tương. Các nghiên cứu in vivo và in vitro cho thấy vai trò của thành ruột và gan trong chuyển hóa leflunomid. Trong một nghiên cứu với leflunomid gắn carbon phóng xạ (14C), không phát hiện được leflunomid ở dạng không thay đổi trong huyết tương, nước tiểu hoặc phân. Chất chuyển hóa có 14C phát hiện trong huyết tương là chất A771726 và không có sự ưu tiên hấp thu của hồng cầu. Chất chuyển hóa 4- trifluoromethylanilin (TFMA) được phát hiện trong huyết tương của động vật và người nhưng với nồng độ rất thấp so với A771726 (nanogam/ml so với microgam/ml) và thường thấp hơn giới hạn định lượng.
Thải trừ
Chất chuyển hóa có hoạt tính A771726 được thải trừ qua thận và mật. Trong một nghiên cứu leflunomid gắn phóng xạ, sự bài tiết có phóng xạ rất chậm khoảng 89% – 94% tổng số phóng xạ được thải ra trong vòng 28 ngày. Khoảng 43% tổng số phóng xạ bị thải trừ vào nước tiểu và 48% bị thải trừ vào trong phân. Các chất chuyển hóa chính trong nước tiểu là các sản phẩm glucuronid có nguồn gốc từ leflunomid (chủ yếu trong mẫu thử lấy ở khoảng 0-24 giờ) và một dẫn xuất acid oxanilic của A771726.
Thành phần thải trừ chính trong phân là A771726. Trong các nghiên cứu nhỏ, sử dụng than hoạt tính hoặc colestyramin để đào thải thuốc ra khỏi cơ thể, thời gian bán thải của A771726 đã giảm từ > 1 tuần đến khoảng 1 ngày (xem Quá liều và xử trí).
Dược động học ở các đối tượng đặc biệt
Suy thận: Sử dụng leflunomid với liều 100 mg ở 3 bệnh nhân thẩm phân máu và 3 bệnh nhân thẩm phân phúc mạc liên tục (CAPD: Continuous ambulatory peritoneal dialysis), dược động học của A771726 ở bệnh nhân CAPD tương tự như ở người tình nguyện khỏe mạnh. Trong khi ở bệnh nhân thẩm phân máu, tốc độ thải trừ của A771726 tăng lên.
Suy gan: Chưa có dữ liệu về việc sử dụng leflunomid ở người suy gan. Chất chuyển hóa có hoạt tính A771726 gắn chặt với protein, chuyển hóa hoàn toàn bởi gan và thải trừ qua mật. Do vậy, suy gan có thể làm ảnh hưởng đến dược động học của leflunomid.
Trẻ em: Dược động học của A771726 được đánh giá trên 73 bệnh nhi từ 3-17 tuổi. Kết quả cho thấy, AUC (Area under thể curve) của A7712726 ở bệnh nhi < 40 kg giảm so với người lớn.
Người cao tuổi: Dữ liệu về dược động học ở người trên 65 tuổi còn hạn chế, nhưng phù hợp với người trẻ.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Bảo quản viên nén trong bao bì kín, ở nhiệt độ phòng (15 – 30 °C), tránh ánh sáng.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
