Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc Hepcinat-LP

Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng của Thuốc Hepcinat-LP (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Ledipasvir + Sofosbuvir

Phân loại: Thuốc kháng virus. Dạng kết hợp.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): J05AP51.

Biệt dược gốc:

Biệt dược: Hepcinat-LP

Hãng sản xuất : Natco Pharma Limited

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén, Mỗi viên: Ledipasvir 90mg; Sofosbuvir 400mg

Thuốc tham khảo:

HEPCINAT-LP
Mỗi viên nén có chứa:
Ledipasvir	………………………….	90 mg
Sofosbuvir	………………………….	400 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Chỉ định trong điều trị viêm gan C mãn (CHC) ở người lớn tuýp 1, 3, 4, 5 hoặc 6.

Chỉ định cho bệnh nhân viêm gan C do virút (HCV) dạng hoạt động chuyên biệt (xem thêm mục cảnh báo và thận trọng).

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Sử dụng bằng đường uống.

Bệnh nhân cần được hướng dẫn uống nguyên viên trước hoặc sau bữa ăn. Do thuốc có vị đắng nên cần khuyến cáo viên nén bao phim không được nhai hoặc nghiền.

Liều dùng:

Hepcinat – LP nên được chỉ định và theo dõi bởi thầy thuốc có kinh nghiệm trong điều trị những bệnh nhân viêm gan C mãn (CHC).

Liều sử dụng khuyến cáo của Hepcinat – LP là một (01) viên/lần/ngày, trước hoặc sau bữa ăn.

Thời gian điều trị khuyến cáo cho Hepcinat – LP đơn lẻ và kết hợp với ribavarin ở mỗi nhóm bệnh nhân.

Đối tượng bệnh nhân	Thòi gian điều trị
Bệnh nhân viêm gan c mãn tính (CHC) tuýp 1,4,5 hoặc 6
Bệnh nhân không bị xơ gan	Hepcinat-LP khoảng 12 tuần
	–  Hepcinat-LP khoảng 8 tuần có thể được xem xét ở những bệnh nhân nhiễm tuýp 1 chưa được điều trị.
	–    Hepcinat-LP + ribavarin khoảng 12 tuần hoặc Hepcinat-LP khoảng 24 tuần nên được xem xét ở nhũng bệnh nhân đã điều trị trước đây với nghi ngờ cần điều trị lại.
Bệnh nhân xơ gan nhẹ	Hepcinat-LP + ribavarin khoảnịyf2 tụẩn-hoạt^ Hepcinat-LP khoảng 24 tuần /’§ /
	– Hepcinat-LP khoảng 12 tuẫn cố thể được xem xét cho những bệnh nhâíi đuíợc đánh giá nguy cơ thấp với những tien\tríe\ bệnh trên
Bệnh nhân cấy ghép gan không bị xơ gan hoặc xơ gan nhẹ	Hepcinat-LP + ribavarin khoảng 12 tuần – Hepcinat-LP khoảng 12 tuần (bệnh nhân không xơ gan) hoặc 24 tuần (bệnh nhân xơ gan) có thể được xem xét ở những bệnh nhân không đủ điều kiện sử dụng hoặc không dung nạp ribavarin.
Bệnh nhân xơ gan nặng, kể cả tình trạng cấy ghép	Hepcinat-LP + ribavarin khoảng 12 tuần – Hepcinat-LP khoảng 24 tuần có thể được xem xét ở những bệnh nhân không đủ điều kiện sử dụng hoặc không dung nạp ribavarin.
Bệnh nhân viêm gan c mãn tính tuýp 3
Bệnh nhân xơ gan nhẹ hoặc thất bại ở lần điều trị trước	Hepcinat-LP + ribavarin khoảng 24 tuần.

Khi sử dụng kết hợp với ribavarin, cũng cần tham khảo đồng thời hướng dẫn sử dụng của ribavarin.

Ở bệnh nhân không bị xơ gan nặng cần thêm ribavarin vào phác đồ điều trị của họ, liều hằng ngày của ribavarin dựa vào cân nặng (< 75 kg = 1000 mg và ≥ 75 kgs = 1200 mg) và chia làm 2 lần uống trong bữa ăn.

Ở bệnh nhân xơ gan nặng, ribavarin nên được chỉ định ở liều khởi đầu 600 mg trong một liều mỗi ngày. Nếu liều khởi đầu dung nạp tốt, có thể hiệu chỉnh liều đến tối đa 1000 đến 2000 mg mỗi ngày (1000mg cho cân nặng < 75kg và 1200mg cho cân nặng > 75 kg). Nếu liều khởi đầu không dung nạp tốt, liều nên được giảm theo chỉ định lâm sàng dựa trên mức hemoglobin.

Hiệu chỉnh liều của ribavarin ở những bệnh nhân uống 1000 – 1200 mg mỗi ngày.

Nếu Hepcinat-LP được sử dụng cùng với ribavarin và một bệnh nhân có tác dụng phụ nghiêm trọng có khả năng liên quan đến ribavarin, liều ribavarin nên được hiệu chỉnh hoặc ngưng dùng thuốc cho đến khi tác dụng phụ nhẹ hoặc giảm nghiêm trọng. Hướng dẫn hiệu chỉnh liều và ngưng dùng thuốc dựa trên nồng độ hemoglobin và tình trạng tim mạch của bệnh nhân được cung cấp ở bảng 2 bên dưới.

Bảng 2: Hướng dẫn hiệu chỉnh liều ribavarin khi dùng đồng thời với Hepcinat-LP

Giá trị xét nghiệm	Giảm liều ribavarin đến 600 mg/ngày nếu:	Ngưng dùng ribavarin nếu:
Nồng độ hemoglobin ở bệnh nhân không có bệnh tim mạch	< 10g/dL	< 8,5 g/dL
Nồng độ hemoglobin ờ bệnh nhân có tiền sử bệnh tim ổn định	Giảm > 2g/dL nồng độ hemoglobin trong 4 tuần điều trị	< 12 g/dL dù đã giảm liều trong 4 tuần điều trị

Một khi ribavarin bị từ chối do một xét nghiệm bất thường hoặc biểu hiện lâm sàng, có thể cố gắng để khởi đầu ribavarin ở liều 600 mg và sau đó tăng đến liều 800 mg mỗi ngày. Tuy nhiên, không khuyến cáo tăng đến liều đích dự kiến ban đầu (1000 mg đến 1200mg mỗi ngày).

Bệnh nhân nên được hướng dẫn cần uống thêm 1 viên nếu xảy ra nôn ói trong vòng 5 giờ sau khi dùng thuốc. Nếu nôn ói xảy ra sau 5 giờ sau khi uống, không cần phải thêm liều.

Nếu quên 1 liều nhưng trong vòng 18 tiếng từ thời điểm cần uống, bệnh nhân cần uống thuốc sớm nhất có thể và sau đó sử dụng thuốc theo lịch bình thường. Nếu quên uống thuốc quá 18 tiếng, bệnh nhân cần phải chờ đến lần uống thuốc tiếp theo. Bệnh nhân không được uống thuốc gấp đôi liều.

Người già

Không cần hiệu chỉnh liều.

Suy thận

Không cần hiệu chỉnh liều của Hepcinat-LP cho bệnh nhân suy thận nhẹ và vừa. Sự an toàn của Hepcinat-LP không được đánh giá ở bệnh nhân suy thận nặng ([eGFR] < 30 mL/phút/1,73 m2) hoặc bệnh thận giai đoạn cuối cần chạy thận.

Suy gan

Không cần hiệu chỉnh liều ở những bệnh nhân suy gan nhẹ, vừa hoặc nặng ([CPT] lớp A, B hoặc C). Sự an toàn và hiệu quả của của Hepcinat-LP đã được chứng minh ở những bệnh nhân xơ gan nặng.

Trẻ em

Sự an toàn và hiệu quả của Hepcinat-LP ở trẻ em và trẻ vị thành niên nhỏ hơn 18 tuổi chưa được chứng minh.

4.3. Chống chỉ định:

Chống chỉ định ở những bệnh nhân mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Chống chỉ định dùng đồng thời với rosuvastatin.

Chống chỉ định sử dụng với thuốc tăng cường hiệu lực P-glycoprotein (P-gp) ở ruột non như rifampicin, rifabutin, St. John’s wort [Hypericum perforatum], carbamazepin, phenobarbital và phenytoin

4.4 Thận trọng:

Tác động trên các kiểu gen chuyên biệt

Liên quan đến phác đồ khuyến cáo điều trị viêm gan siêu vi C (HCV) các tuýp khác nhau (xem mục liều lượng và các dùng), liên quan đến các kiểu sao chép chuyên biệt của virus và các hoạt tính lâm sàng (xem thêm mục dược lực học).

Triệu chứng chậm nhịp tim nghiêm trọng khi dùng chung với amiodaron

Những trường hợp chậm nhịp tim, cũng như ngưng tim nguy kịch và những trường hợp cần can thiệp bởi máy điều hòa nhịp tim đã được ghi nhận khi sử dụng đồng thời amiodaron với ledipasvir + sofosbuvir. Chậm nhịp tim xảy ra trong vài giờ đến vài ngày nhưng những trường hợp được báo cáo xảy ra tới 2 tuần sau khi điều trị HCV. Bệnh nhân uống thuốc chẹn beta hoặc những thuốc làm chậm nhịp và/hoặc tiền sử bệnh gan có thể làm tăng nguy cơ triệu chứng chậm nhịp khi sử dụng đồng thời với amiodaron. Triệu chứng chậm nhịp sẽ hết khi ngưng điều trị HCV. Cơ chế này vẫn chưa được biết.

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời amiodaron với HEPCINAT-LP. Đối với bệnh nhân đang uống amiodaron mà không có thuốc thay thế hoặc phương pháp điều trị hiệu quả khác và được chỉ định đồng thời với HEPCINAT-LP:

khuyến cáo bệnh nhân về nguy cơ chậm nhịp tim nghiêm trọng.

bệnh nhân nội trú để theo dõi nhịp tim trong 48 giờ đầu khi sự phối hợp dùng đồng thời được chỉ định, sau đó bệnh nhân được điều trị ngoại trú hoặc tự theo dõi nhịp tim hàng ngày trong suốt ít nhất 02 tuần đầu điều trị.

Nguy cơ giảm hiệu quả điều trị do chất kích hoạt P-gp

Sử dụng đồng thời HEPCINAT-LP với chất kích hoạt P-gb (ví dụ rifampin, St. John’s wort) có thể làm giảm đáng kể nồng độ ledipasvir và sofosbuvir trong huyết tương và có thể dẫn đến giảm hiệu quả điều trị của HEPCINAT-LP. Vì vậy, khuyến cáo không nên sử dụng HEPCINAT-LP đồng thời với chất kích hoạt P-gb (ví dụ, rifampin, St. John’s wort).

Những thuốc có liên quan

Không khuyến cáo sử dụng HEPCINAT-LP với những thuốc khác chứa Sofosbuvir.

Bệnh nhân đã từng sử dụng thuốc kháng virus tác động trực tiếp HCV

Ở những bệnh nhân điều trị thất bại với ledipasvir/sofosbuvir do đột biến đề kháng chọn lọc NS5A làm giảm đáp ứng với ledipasvir. Dữ liệu hạn chế cho thấy rằng sự đột biến NS5A không phục hồi thời gian dài. Hiện tại không có dữ liệu hỗ trợ cho hiệu quả điều trị lại ở những bệnh nhân thất bại với ledipasvir/sofosbuvir bằng phác đồ điều trị thay thế bằng chất ức chế NS5A. Tương tự, hiện tại không có dữ liệu hỗ trợ hiệu quả bằng chất ức chế NS3/4A protease ở bệnh nhân thất bại với điều trị trước đó. Do đó, những bệnh nhân này có thể bị phụ thuộc vào các thuốc điều trị nhiễm HCV khác. Vì vậy, tiến trình điều trị dài hơn cần được xem xét ở những bệnh nhân đã lựa chọn điều trị liên tiếp nhiều lần nhưng không hiệu quả.

Suy thận

Không điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ và vừa. Tính an toàn của Hepcinat-LP chưa được đánh giá ở những bệnh nhân suy thận nặng (eGFR < 30 ml/phút/1,73 m2) hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) cần thẩm phân máu. Khi sử dụng Hepcinat-LP kết hợp với ribavirin cần tham khảo hướng dẫn sử dụng cho ribavirin ở bệnh nhân CrCl <50ml/phút.

Bệnh nhân xơ gan mất bù và/hoặc đang chờ cấy ghép gan hoặc sau cấy ghép gan Hiệu quả của ledipasvir/sofosbuvir ở bệnh nhân nhiễm HCV tuýp 5 và 6 bị xơ gan mất bù và/hoặc đang chờ cấy ghép gan hoặc sau cấy ghép gan chưa được nghiên cứu. Việc điều trị với Hepcinat-LP nên hướng dẫn dựa trên đánh giá lợi ích và nguy cơ trên mỗi bệnh nhân.

Sử dụng với tác nhân kích hoạt P-gb trung bình

Các thuốc kích hoạt P-gb trung bình ở ruột non (như oxcarbazepin) có thể làm giảm nồng độ huyết tương ledipasvir và sofosbuvir dẫn đến giảm hiệu quả điều trị của Hepcinat-LP.

Sử dụng đồng thời với các thuốc này với Hepcinat-LP không được khuyến cáo.

Sử dụng với thuốc kháng HIV

Hepcinat-LP làm tăng hấp thu tenofovir, đặc biệt khi dùng chung với một phác đồ điều trị HIV chứa tenofovir disoproxil fumarat và một thuốc làm tăng dược động học (ritonavir hoặc cobicistat). Tính an toàn của tenofovir disoproxil fumarat trong phối hợp với Hepcinat-LP và một thuốc làm tăng dược động học chưa được nghiên cứu. Những lợi ích và nguy cơ tiềm ẩn liên quan đến sử dụng đồng thời Hepcinat-LP với thuốc phối hợp elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovir disoproxil fumarat hoặc tenofovir disoproxil fumarat kết hợp với chất ức chế HIV protease (như atazanavir hoặc darunavir) nên được cân nhắc, đặc biệt ở những bệnh nhân với nguy cơ tăng rối loạn chức năng thận. Bệnh nhân dùng đồng thời Hepcinat-LP với elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovir disoproxil fumarat hoặc tenofovir disoproxil fumarat với một chất ức chế HIV protease nên được theo dõi các tác dụng phụ liên quan tới tenofovir.

Sử dụng với các thuốc kháng HMG-CoA reductase

Sử dụng đồng thời Hepcinat-LP và các thuốc kháng HMG-CoA reductase (nhóm statin) có thể làm tăng đáng kể nồng độ của statin, gây tăng nguy cơ các bệnh về cơ và tiêu cơ vân.

Nhiễm đồng thời HCV/HBV

Chưa có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng Hepcinat-LP ở bệnh nhân nhiễm đồng thời HCV/HBV.

Bệnh nhi

Không khuyến cáo sử dụng Hepcinat-LP ở trẻ em và trẻ vị thành niên dưới 18 tuổi vì hiệu quả và tính an toàn chưa được xác định cho đối tượng này.

Tá dược

Hepcinat-LP có chứa lactose, do đó, bệnh nhân có bệnh di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactacse hoặc rối loạn hấp thu glucose-galactose không được dùng thuốc này.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Sofosbuvir có ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân có thể bị mệt mỏi, mất tập trung, hoa mắt và mờ mắt khi điều trị với sofosbuvir kết hợp peginterferon alpha và ribavirin.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: B1 (Điều trị đơn độc) /X (Kết hợp điều trị)

US FDA pregnancy category: NA

Thời kỳ mang thai:

Chưa có đủ cơ sở dữ liệu và nghiên cứu chặt chẽ việc sử dụng phối hợp ledipasvir+sofosbuvir ở phụ nữ mang thai.

Thời kỳ cho con bú:

Chưa có nghiên cứu phối hợp ledipasvir+sofosbuvir và các chất chuyển hóa có bài tiết qua sữa mẹ hay không.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Rất thường gặp (ADR ≥1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR <1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR <1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000) và rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000).

Hệ thần kinh:

Rất thường gặp: Đau đầu.

Da và mô dưới da:

Thường gặp: Phát ban.

Toàn thân:

Rất thường gặp: Mệt mỏi.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

*Hepcinat-LP ảnh hưởng đến các thuốc khác

Ledipasvir là một chất ức chế in vitro đối với thuốc chuyển vận protein P-gb và kháng ung thư vú (BCRP) và có thể làm tăng sự hấp thu ở ruột non của các chất đồng vận. Dữ liệu in vitro cho thấy rằng ledipasvir có thể là một chất tác động yếu trên các enzym chuyển hóa như CYP3A4, CYP2C và UGT1A1. Những hợp chất là chất nền của những enzym này có thể bị giảm nồng độ trong huyết tương khi dùng đồng thời với ledipasvir/sofosbuvir.

Ledipasvir ức chế in vitro CYP3A4 và UGT1A1 ở ruột non. Các thuốc có khoảng trị liệu hẹp và bị chuyển hóa bởi các isoenzym này cần được sử dụng với khuyến cáo và theo dõi cẩn thận.

*Khả năng thuốc khác ảnh hưởng đến Hepcinat-LP

Ledipasvir và sofosbuvir là những chất nền của thuốc chuyển vận protein P-gb và BCRP, trong khi GS-331007 thì không.

Các thuốc kích hoạt P-gp mạnh (rifampicin, rifabutin, St. John’s wort, carbamazepin, phenobarbital và phenytoin) có thể làm giảm đáng kể nồng độ huyết tương ledipasvir và sofosbuvir, dẫn đến giảm hiệu quả điều trị của ledipasvir/sofosbuvir và do đó bị chống chỉ định với Hepcinat-LP. Các thuốc kích hoạt P-gp vừa ở ruột non (như oxcarbazepin) có thể làm giảm nồng độ huyết tương ledipasvir và sofosbuvir dẫn đến giảm hiệu quả điều trị của Hepcinat-LP. Chỉ định đồng thời Hepcinat-LP với các thuốc trên không được khuyến cáo.

Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế P-gp và/hoặc BCRP có thể làm tăng nồng độ huyết tương ledipasvir và sofosbuvir mà không làm tăng nồng độ huyết tương GS-331007, do đó có thể sử dụng đồng thời ledipasvir/sofosbuvir với chất ức chế P-gp và/hoặc BCRP. Sự tương tác thuốc đáng kể trên lâm sàng với ledipasvir/sofosbuvir gián tiếp bởi enzym CYP450S hoặc UGT1A1 chưa được đánh giá.

*Bệnh nhân điều trị với các thuốc kháng vitamin K

Vì chức năng gan có thể thay đổi trong suốt quá trình điều trị với Hepcinat-LP, việc theo dõi chặt chẽ giá trị INR (International Normalised Ratio) được khuyến cáo.

*Tương tác giữa Hepcinat-LP và các thuốc khác

Thuốc kháng acid: Độ tan của ledipasvir giảm khi pH tăng. Các thuốc làm tăng pH dạ dày có thể làm giảm nồng độ của ledipasvir. Khuyến cáo sử dụng các thuốc kháng acid và Hepcinat-LP cách nhau 4 giờ.

Thuốc kháng histamin H2: Các thuốc kháng histamin H2 có thể được chỉ định đồng thời hoặc riêng lẽ với Hepcinat-LP ở liều không vượt quá liều tương đương famotidin 40mg/2 lần/ngày.

Thuốc ức chế bơm proton: Các thuốc ức chế bơm proton với liều tương đương với omeprazol 20mg có thể được chỉ định đồng thời với Hepcinat-LP. Hepcinat-LP nên được sử dụng trước khi dùng thuốc ức chế bơm proton.

Thuốc chống loạn nhịp:

Amiodaron: Chỉ sử dụng nếu không có sự thay thế. Cần theo dõi chặt chẽ nếu thuốc này dùng đồng thời với Hepcinat-LP.

Digoxin: Dùng đồng thời Hepcinat-LP với digoxin có thể làm tăng nồng độ của digoxin.

Cảnh báo và theo dõi nồng độ trị liệu của digoxin được khuyến cáo khi dùng đồng thời với Hepcinat-LP.

Thuốc chống đông:

Dabigatran etexilat: Theo dõi trên lâm sàng các dấu hiệu của chảy máu và thiếu máu được khuyến cáo khi dùng dabigatran etexilat đồng thời với Hepcinat-LP.

Kháng vitamin K: Theo dõi chặt chẽ giá trị INR được khuyến cáo với tất cả các thuốc kháng vitamin K, do sự thay đổi chức năng gan trong suốt quá trình điều trị với Hepcinat- LP.

Thuốc chống động kinh: Hepcinat-LP chống chỉ định với carbamazepin, phenobarbital và phenytoin, tác nhân kích hoạt P-gp ở ruột non.

Sử dụng đồng thời Hepcinat-LP với oxcarbazepin có thể làm giảm nồng độ ledipasvir và sofosbuvir kéo theo giảm hiệu quả điều trị của Hepcinat-LP. Do đó, không khuyến cáo dùng đồng thời.

Thuốc kháng lao: Chống chỉ định Hepcinat-LP với rifampicin, chất kích hoạt P-gb ở ruột non, rifabutin. Sử dụng đồng thời Hepcinat-LP với rifapentin có thể làm giảm nồng độ ledipasvir và sofosbuvir kéo theo giảm hiệu quả điều trị của Hepcinat-LP. Do đó, không khuyến cáo dùng đồng thời.

Thuốc kháng HCV: Nồng độ ledipasvir, sofosbuvir và simeprevir tăng lên khi dùng đồng thời simeprevir với Hepcinat-LP. Do đó, không khuyến cáo dùng đồng thời.

Thuốc kháng HIV: Khổng cần điều chỉnh liều của Hepcinat-LP với các thuốc kháng HIV.

Thuốc ức chế HMG-CoA reductase: Chống chỉ định dùng đồng thời với rosuvastatin vì tăng đáng kể nồng độ rosuvastatin dẫn đến tăng nguy cơ các bệnh về cơ kể cả tiêu cơ vân.

4.9 Quá liều và xử trí:

Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho trường hợp quá liều HEPCINAT-LP. Nếu quá liều xảy ra, bệnh nhân phải được theo dõi để loại trừ ngộ độc. Điều trị quá liều HEPCINAT-LP bao gồm các biện pháp hỗ trợ tổng quát như theo dõi các dấu hiệu sinh tồn cũng như quan sát tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Thẩm phân máu không cho kết quả loại bỏ ledipasvir đáng kể vì ledipasvir gắn chặt với protein huyết tương. Có thể thẩm phân máu có thể hiệu quả với chất chuyển hóa của sofosbuvir, GS-331007, với tỉ lệ loại bỏ lên đến 53%.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc:

5.1. Dược lực học:

Nhóm dược lý: Chất kháng virus tác động trực tiếp.

Mã ATC: J05AX65

Cơ chế tác dụng

Ledipasvir là một chất ức chế virus gây viêm gan siêu vi C (HCV) trên protein HCV NS5A, chất cần thiết cho tổng hợp RNA và sự sao chép của virus HCV.

Sofosbuvir là chất kháng virus tác động trực tiếp, nó ức chế HCV NS5B RNA-phụ thuộc RNA-polymerase là tác nhân chính yếu cho sự nhân đôi của virus. Sofosbuvir là một tiền chất nucleotide, nó trải qua quá trình chuyển hóa nội bào để tạo nên chất có tác dụng dược lý uridin analogue triphosphate (GS-461203), chất này có thể được tích hợp vào HCV RNA bởi enzym NS5B polymerase và đóng vai trò như một chất kết thúc chuỗi phản ứng. GS- 461203 (chất chuyển hóa có hoạt tính của sofosbuvir) không phải là một chất ức chế DNA và enzym RNA-polymerase ở người cũng không phải là một chất ức chế ty thể enzyme RNA polymerase.

Cơ chế tác dụng:

Ledipasvir là một thuốc ức chế protein NS5A của HCV, cần thiết cho sự sao chép virus. Sự chọn lọc đề kháng trong các nghiên cứu nuôi cấy tế bào và các nghiên cứu đề kháng chéo cho thấy cơ chế hoạt động của ledipasvir nhắm vào NS5A.

Sofosbuvir là một thuốc ức chế RNA polymerase phụ thuộc NS5B RNA của HCV, cần thiết cho sự sao chép virus. Sofosbuvir là một tiền chất nucleotid trải qua quá trình chuyển hóa trong tế bào để hình thành một chất triphosphat tương tự uridin (GS-461203) có hoạt tính dược lý, có thể được tích hợp vào RNA của HCV nhờ NS5B polymerase và có tác dụng kết thúc chuỗi. Trong một thí nghiệm sinh hóa, GS-461203 ức chế hoạt động polymerase của tái tổ hợp NS5B từ HCV genotype 1b và 4a với giá trị IC50 tương ứng là 3,3 và 2,7 microM. GS-461203 không ức chế DNA và RNA polymerase của người, cũng không ức chế RNA polymerase của ty thể.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Hấp thu

Đặc tính dược động học của ledipasvir, sofosbuvir và chất chuyển hóa chính GS-331007 được đánh giá ở người trưởng thành khỏe mạnh và bệnh nhân bị nhiễm viêm gan C mãn.

Sau khi uống, nồng độ đỉnh của ledipasvir trong huyết tương đạt sau 4 giờ ở liều cuối. Sofosbuvir được hấp thu nhanh và nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt xấp xỉ sau 1 giờ ở liều cuối. Nồng độ đỉnh của GS-331007 trong huyết tương đạt sau 4 giờ ở liều cuối.

Dựa trên các phân tích dược động học ở bệnh nhân bị nhiễm HCV, diện tích dưới đường cong ở trạng thái ổn định trung bình AUCo24 đối với ledipasvir (N=2113), sofosbuvir (N=1542), và GS-331007 (N=2113) là 7290, 1320, và 12000 ng.giờ/ml. Trạng thái ổn định Cmax của ledipasvir, sofosbuvir, và GS-331007 là 323, 618, và 707 ng/ml. AUC0-24 và Cmax của Sofosbuvir và GS-331007 giữa người khỏe mạnh và bệnh nhân bị nhiễm HCV là tương đương. Tương quan giữa người khỏe mạnh (N=191) và bệnh nhân bị nhiễm HCV, AUC0 -24 và Cmax của ledipasvir lần lượt thấp hơn 24% và 32%.

Ảnh hưởng bởi thức ăn:

Lúc đói, sử dụng đơn liều của ledipasvir và sofosbuvir với bữa ăn lượng chất béo vừa phải (tương đương 600kcal, 25% đến 30% chất béo) hoặc bữa ăn lượng chất béo cao (tương đương 1000kcal, 50% chất béo) làm tăng AUC0-inf khoảng 2 lần nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến Cmax của sofosbuvir.

Hấp thu của ledipasvir và GS-331007 không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Tỉ lệ đáp ứng ở thử nghiệm lâm sàng pha 3 thì tương đương ở những đối tượng bị nhiễm HCV dùng ledipasvir + sofosbuvir cùng với thức ăn hoặc không. Vì vậy việc sử dụng ledipasvir + sofosbuvir không liên quan tới thức ăn.

Phân bố

Ledipasvir gắn kết trên 99,8% với protein huyết tương người. Ở người khỏe mạnh, sau khi uống liều đơn 90mg [‘C]-ledipasvir, tỷ lệ đồng phân hoạt động C trong máu và huyết tương đạt khoảng 0,51 và 0,66.

Khoảng 61%-65% sofosbuvir gắn kết với protein huyết tương và sự gắn kết này không phụ thuộc liều trong khoảng từ lug/ ml đến 20mcg/ ml. GS-331007 gắn kết với protein huyết tương rất ít. Ở người khỏe mạnh, sau khi uống liều đơn 400 mg 14C-sofosbuvir, tỷ lệ đồng phân hoạt động 14C trong máu và huyết tương xấp xỉ khoảng 0,7.

Chuyển hóa

Trong thử nghiệm in vitro, không phát hiện sự chuyển hóa của ledipasvir bởi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, và CYP3A4. Đã có bằng chứng của sự chuyển hóa bởi sự oxi hóa chậm thông qua một cơ chế chưa biết. Sử dụng liều đơn 90mg [C]- ledipasvir, sự chuyển hóa toàn thân hầu như do hoạt chất chính (trên 98%). Chất không chuyển hóa của ledipasvir được đào thải chủ yếu qua phân.

Sofosbuvir chuyển hóa chủ yếu qua gan dưới dạng chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý là chất tương tự nucleotid triphosphat GS-461203. Cách chuyển hóa chất có hoạt tính liên quan đến chuỗi thủy phân các carboxyl bán ester xúc tác bởi cathepsin A (CatA) hoặc carboxylesterase 1 (CES1) và phosphoramidat được phân tách bởi histidin hóa trị 3 nucleotid gắn kết với protein 1 (HINT1) theo cách phosphoryl hóa sinh tổng hợp pyrimidin nucleotide. Kết quả của quá trình phosphoryl hình thành các chất chuyển hóa nucleotid GS- 331007 mà chất này có thể không bị phosphoryl hóa trở lại và làm yếu đi tác động chống HCV trong thử nghiệm in vitro.

Sau khi uống liều đơn 400 mg của [14C]-sofosbuvir, GS-331007 được tính khoảng trên 90% tổng chuyển hóa toàn thân.

Thải trừ

Khi uống liều đơn 90mg [14C]-ledipasvir, tổng trung bình phát hiện của đồng phân hoạt trong phân và nước tiểu xấp xỉ khoảng 87%, hầu hết là ở phân (khoảng 86%). Chất không chuyển hóa ledipasvir được đào thải qua phân trung bình khoảng 70% và chất chuyển hóa oxi hóa M19 khoảng 2,2% liều uống. Điều này cho thấy rằng ledipasvir dạng không đổi được đào thải chủ yếu qua mật, một ít qua thận (khoảng 1%). Thời gian bán thải trung bình của ledipasvir khoảng 47 giờ sau khi uống phối hợp ledipasvir + sofobuvir.

Sau khi uống liều đơn 400 mg [14C]-sofosbuvir, tổng trung bình phát hiện liều khoảng hơn 92%, bao gồm khoảng 80% có trong nước tiểu, 14% trong phân và 2,5% thải trừ qua mồ hôi. Chất thải trừ chủ yếu của sofosbuvir qua nước tiểu là GS-331007 (78%) trong khi chỉ có 3,5% dưới dạng sofosbuvir. Điều này cho thấy rằng GS-331007 được đào thải chủ yếu qua thận. Thời gian bán thải trung bình của sofosbuvir và GS-331007 là 0,5 và 27 giờ sau khi uống phối hợp ledipasvir + sofobuvir.

*Đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi

Phân tích dược động học ở những bệnh nhân nhiễm HCV độ tuổi từ 18 đến 80 cho thấy tuổi tác không có một ảnh hưởng về mặt lâm sàng khi sử dụng ledipasvir sofosbuvir hoặc GS-331007. Nghiên cứu lâm sàng của ledipasvir/sofosbuvir được thực hiện trên 235 bệnh nhân (8,6% tổng số bệnh nhân) từ 65 tuổi trở lên.

Bệnh nhân suy thận

Dược động học của ledipasvir được nghiên cứu với liều đơn 90 mg ledipasvir trên bệnh nhân âm tính HCV bị suy thận nặng (eGFR < 30 ml/phút, CrCl trung bình 22 [17-29] ml/phút). Kết quả nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt trên lâm sàng về dược động học của ledipasvir được ghi nhận giữa các đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân suy thận nặng.

Bệnh nhân suy gan

Nghiên cứu dược động học của ledipasvir được thực hiện với liều đơn 90 mg ledipasvir trên bệnh nhân âm tính HCV bị suy gan nặng (CPT loại C). AUCinf ledipasvir tương tự ở những bệnh nhân suy gan nặng và bệnh nhân chức năng gan bình thường. Phân tích dược động học ở bệnh nhân nhiễm HCV cho thấy rằng bệnh xơ gan không ảnh hưởng về mặt lâm sàng đến việc sử dụng ledipasvir.

Trọng lượng cơ thể

Trọng lượng cơ thể không có ảnh hưởng đáng kể đến sự dung nạp sofosbuvir theo phân tích dược động học. Nồng độ ledipasvir giảm khi trọng lượng cơ thể tăng nhưng ảnh hưởng không có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

Hoạt tính kháng virus

Các giá trị EC50 của chất đối kháng ledipasvir và sofosbuvir hoặc sao chép gen mã hóa chuỗi NS5A và NS5B từ phân lập lâm sàng được nêu chi tiết trong bảng sau. Sự hiện diện của 40% huyết thanh người không có ảnh hưởng đến tác động kháng virus HCV của sofosbuvir nhưng làm giảm tác động kháng virus HCV tuýp 1a của ledipasvir đến 12 lần.

Tác động kháng virus của ledipasvir và sofosbuvir:

Kiểu sao chép của virus	Tác động của Ledipasvir (EC50, nM)		Tác động của Soíbsbuvir (EC50, nM)
	Dạng sao chép ổn định	Sao chép tạm thời NS5A	Dạng sao chép ổn định	Sao chép tạm thời NS5A
		Trung bình (khoảng)a		Trung bình (khoảng)a
Tuýp 1a	0,031	0,018(0,009-0,85)	40	62(29-128)
Tuýp 1b	0,004	0,006 (0,004 – 0,007)	110	102(45-170)
Tuýp 2a	21249	–	50	29 (14- 81)
Tuýp 2b	16-530b	–	15b	–
Tuýp 3a	168	–	50	81 (24-181)
Tuýp 4a	0,39	–	40	–
Tuýp 4d	0,60	–	–	–
Tuýp 5a	0,15b	–	15b	–
Tuýp 6a	1,1 b	–	14b	–
Tuýp 6e	264 b	–	–	–

a Sao chép tạm thời mang NS5A hoặc NS5B từ các nhóm bệnh nhân.

b Sao chép kiểu gen mang gen NS5A từ kiểu gen 2b, 5a, 6a và 6e đã được sử dụng để thử nghiệm ledipasvir trong khi sao chép kiểu gen mang gen NS5B từ kiểu gen 2b, 5a hoặc 6a đã được sử dụng để thử nghiệm sofosbuvir.

Đề kháng

Trong nuôi cấy tế bào

Sự sao chép HCV đề kháng với ledipasvir được chọn lọc trong môi trường nuôi cấy virus kiểu gen 1a và 1b. Sự đề kháng với ledipasvir liên quan tới sự thay thế NS5A nguyên thủy bởi Y93H ở cả hai kiểu gen la và 1b. Hơn nữa, sự thay thế Q30E tăng lên ở sự sao chép kiểu gen 1a. Sự đột biến tại điểm tác động của NS5A RAVs cho thấy sự thay thế Q30H/R, L31I/M/V, P32L và Y93T ở kiểu gen 1a và P58D và Y93S ở kiểu gen 1b làm thay đổi > 100 và < 1000 lần mức đáp ứng của ledipasvir và sự thay thế M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S ở kiểu gen 1a và A92K và Y93H ở kiểu gen 1b làm thay đổi > 1000 lần.

Sự sao chép HCV đề kháng với sofosbuvir được chọn lọc trong môi trường nuôi cấy virus cho nhiều kiểu gen gồm 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, Sa và 6a. Sự đề kháng với sofosbuvir liên quan tới sự thay thế NS5B nguyên thủy bởi S282T trong sao chép các kiểu gen đã được kiểm chứng. Sự đột biến tại điểm tác động của sự thay thế S282T trong sự sao chép của 8 kiểu gen làm giảm 2 đến 18 lần mức đáp ứng sofosbuvir và giảm khả năng sao chép virus từ 89 đến 99 lần so với chủng không đột biến tương ứng.

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Tá dược: colloidal silicon dioxid, copovidon, croscarmellose natri, lactose monohydrat, magnesi stearat, cellulose vi tinh thể, oxid sắt vàng, polyethylen glycol, polyvinyl alcohol, talc, xanh FD&C số 2 và titan dioxid.

6.2. Tương kỵ :

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

6.3. Bảo quản:

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

6.4. Thông tin khác :

Hầu hết các phản ứng phụ thông thường (≥ 10%) bao gồm mệt mỏi, nhức đầu ở bệnh nhân điều trị HEPCINAT-LP trong 8, 12 hoặc 24 tuần.

Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng quan sát thấy trên ≥ 5% bệnh nhân điều trị HEPCINAT-LP trong 8, 12 hoặc 24 tuần như sau:

.	HEPCINAT-LP	HEPCINAT-LP	HEPCINAT-LP
	(8 tuần)	(12 tuần)	(24 tuần)
	N=215	N=539	N=326
Mệt mỏi	16%	13%	18%
Nhức đầu	11%	14%	17%
Buồn nôn	6%	7%	9%
Tiêu chảy	4%	3%	7%
Mất ngủ	3%	5%	6%

.

6.5 Tài liệu tham khảo:

HDSD Thuốc Hepcinat-LP do Natco Pharma Limited sản xuất (2018).

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM