1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Ivabradine
Phân loại: Thuốc chống đau thắt ngực
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): C01EB17.
Biệt dược gốc: Procoralan
Biệt dược: SaVi Ivabradine
Hãng sản xuất : Công ty cổ phần dược phẩm SAVI (SAVIPHARM)
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén 5 mg, 7,5 mg.
Thuốc tham khảo:
| SAVI IVABRADINE 5 | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Ivabradine | …………………………. | 5 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Điều trị triệu chứng đau thắt ngực mạn tính ổn định ở bệnh nhân mạch vành có nhịp xoang bình thường. (Có chống chỉ định hoặc không dung nạp với thuốc chẹn beta)
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Phải dùng đường uống các viên nén, mỗi ngày 2 lần, tức một lần vào buổi sáng, một lần vào buổi tối trong các bữa ăn (xem mục Dược động học).
Liều dùng:
Liều thông thường
Liều khuyến cáo khởi đầu thông thường là mỗi lần 5 mg ivabradine, mỗi ngày 2 lần.Sau 3-4 tuần điều trị, có thể tăng liều, mỗi lần dùng 7,5 mg, ngày hai lần, tùy thuộc vào đáp ứng điều trị.
Nếu trong quá trình điều trị mà tình trạng nhịp tim giảm đến dưới 50 lần mỗi phút lúc nghỉ ngơi xảy ra dai dẳng hoặc bệnh nhân có gặp những triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm như choáng váng, mệt mỏi hoặc tụt huyết áp, thì phải giảm liều đến mức có thể là mỗi lần 2,5 mg, mỗi ngày 2 lần (tức một nửa của viên 5 mg, mỗi ngày 2 lần). Phải ngừng điều trị nếu nhịp tim vẫn dưới 50 lần/phút hoặc các triệu chứng của nhịp chậm vẫn tồn tại (xem mục Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng).
Người cao tuổi
Ivabradine chỉ được nghiên cứu ở một số lượng hạn chế bệnh nhân ≥ 75 tuổi, nên cân nhắc dùng liều khởi đầu thấp hơn cho các bệnh nhân thuộc lứa tuổi cao này (mỗi lần 2,5 mg, mỗi ngày 2 lần, tức mỗi lần một nửa viên loại 5 mg, ngày 2 lần) trước khi tăng liều, nếu cần thiết.
Suy thận
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận và có độ thanh lọc creatinin > 15 ml/phút (xem mục Dược động học).
Chưa có dữ liệu với bệnh nhân mà độ thanh lọc creatinin dưới 15 ml/phút. Vì vậy dùng ivabradine thận trọng với các đối tượng này.
Suy gan
Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ. Cần thận trọng khi dùng ivabradine cho bệnh nhân suy gan mức trung bình. Chống chỉ định sử dụng thuốc này cho bệnh nhân suy gan nặng, vì chưa có nghiên cứu cho các đối tượng này và dự kiến làm tăng mạnh độ phơi nhiễm ở hệ thống (xem các mục Chống chỉ định và Dược động học).
Trẻ em và vị thành niên
Không khuyến cáo dùng thuốc cho trẻ em và vị thành niên vì chưa có nghiên cứu về hiệu lực và độ an toàn của ivabradine cho những đối tượng này.
4.3. Chống chỉ định:
Quá mẫn cảm với ivabradine hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào (xem mục Thành phần).
Nhịp tim lúc nghỉ dưới 60 lần/phút trước khi điều trị.
Sốc tim.
Nhồi máu cơ tim cấp.
Tụt huyết áp nghiêm trọng
Suy gan nặng.
Hội chứng xoang.
Blốc xoang nhĩ.
Suy tim độ III-IV theo phân loại NYHA do còn thiếu dữ liệu.
Bệnh nhân phụ thuộc máy tạo nhịp.
Đau thắt ngực không ổn định.
Blốc nhĩ-thất độ 3.
Phối hợp với các chất ức chế mạnh cytochrom P450-3A4, như các thuốc chống nấm nhóm azole (ketoconazole, itraconazole), kháng sinh nhóm macrolid (clarithromycin, erythromycin uống, fosamycin), chất ức chế HIV- protease (melfinavir, ritonavir) và mefazodone (xem các mục Tương tác thuốc và Dược động học).
Mang thai và thời kỳ cho con bú.
4.4 Thận trọng:
Loạn nhịp tim
Ivabradine không có hiệu lực điều trị hoặc ngăn ngừa loạn nhịp tim và cũng có thể mất hiệu lực khi có rối loạn nhịp tim nhanh (ví dụ nhịp nhanh thất hoặc nhịp nhanh trên thất). Vì vậy không khuyến cáo dùng Ivabradine cho bệnh nhân rung nhĩ hoặc có những rối loạn nhịp tim khác mà có tương tác với chức năng của nút xoang.
Cần theo dõi thường xuyên về lâm sàng ở bệnh nhân dùng ivabradine xem có xảy ra rung nhĩ (kéo dài hoặc kịch phát), kể cả đo điện tâm đồ khi có chỉ định của lâm sàng (ví dụ trong trường hợp đau thắt ngực trầm trọng, đánh trống ngực, mạch bất thường).
Bệnh nhân blốc nhĩ-thất độ 2
Không nên dùng ivabradine.
Sử dụng cho bệnh nhân có nhịp tim chậm
Không được khởi đầu điều trị bằng ivabradine cho bệnh nhân có nhịp tim lúc nghỉ trước điều trị dưới 60 lần một phút.
Nếu trong quá trình điều trị mà nhịp tim lúc nghỉ luôn dưới 50 lần một phút hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến chậm nhịp tim, như choáng váng, mệt mỏi hoặc tụt huyết áp, thì phải giảm liều. Ngưng điều trị bằng ivabradine nếu nhịp tim dưới 50 lần/phút hoặc nếu các triệu chứng chậm nhịp tim tồn tại dai dẳng.
Phối hợp các thuốc chống đau thắt ngực
Không khuyến cáo phối hợp ivabradine với các thuốc chẹn calci có làm giảm tần số tim như verapamil hoặc diltiazem (xem mục Tương tác thuốc). Chưa có dữ liệu về độ an toàn khi phối hợp ivabradine với các nitrat và với các chất chẹn calci nhóm dihydropyridine như amlopidine. Chưa xác định được ivabradine có tăng hiệu lực khi phối hợp với thuốc chẹn calci nhóm dihydropyridine.
Suy tim mạn tính
Suy tim phải được kiểm soát thỏa đáng trước khi cân nhắc dùng ivabradine. Chống chỉ định sử dụng ivabradine ở bệnh nhân suy tim độ III-IV theo xếp loại của NYHA, do còn thiếu dữ liệu về hiệu lực lâm sàng và độ an toàn (xem mục Chống chỉ định). Cần thận trọng với bệnh nhân có rối loạn chức năng tâm thất trái không triệu chứng cũng như bệnh nhân suy tim độ II theo NYHA do số lượng bệnh nhân nghiên cứu còn ít.
Đột quỵ
Không khuyến cáo dùng ivabradine ngay sau khi đột quỵ, vì chưa đủ dữ liệu cho những trường hợp này.
Chức năng thị giác
Ivabradine có ảnh hưởng tới chức năng của võng mạc (xem mục Dược lực HỌC). Cho tới nay chưa có chứng cứ về tác hại của ivabradine trên võng mạc, hiện chưa rõ những ảnh hưởng của ivabradine điều trị kéo dài trên một năm đối với chức năng võng mạc. Cần cân nhắc sử dụng thuốc khi gặp bất kỳ bệnh lý nào liên quan tới chức năng thị giác. Cũng thận trọng với bệnh nhân viêm võng mạc sắc tố.
Tá dược
Vì viên nén có chứa lactose, không nên dùng cho các bệnh nhân có vấn đề về di truyền (hiếm gặp) như không dung nạp galactose, hoặc thiếu hụt men Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose.
THẬN TRỌNG LÚC DÙNG
Bệnh nhân hạ huyết áp
Còn thiếu dữ liệu ở bệnh nhân hạ huyết áp ở mức độ nhẹ và trung bình và do đó cần dùng thận trọng ivabradine cho những đối tượng này.
Chống chỉ định ivabradine cho bệnh nhân tụt huyết áp nghiêm trọng (huyết áp <90/50mmHg)
Rung nhĩ-loạn nhịp tim
Chưa có chứng cớ về nguy cơ chậm nhịp tim (quá mức) khi quay trở lại nhịp xoang nếu bắt đầu khử rung tim cho bệnh nhân dùng ivabradine. Tuy nhiên khi chưa đủ dữ liệu, nên cân nhắc tiến hành khử rung 24 giờ sau khi dùng liều ivabradine cuối cùng.
Sử dụng ở bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hoặc điều trị với các thuốc làm kéo dài đoạn QT
Cần tránh sử dụng ở bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hoặc điều trị với các thuốc làm kéo dài đoạn QT (xem mục Tương tác thuốc). Nếu thấy cần phối hợp như vậy, cần theo dõi tim rất cẩn thận.
Sử dụng ở bệnh nhân bị suy gan mức độ vừa
Cần thận trọng khi dùng ivabradine cho bệnh nhân bị suy gan mức độ vừa .
Sử dụng với bệnh nhân suy thận nghiêm trọng.
Cần thận trọng khi sử dụng ivabradine cho bệnh nhân suy thận nghiêm trọng (độ thanh lọc creatinin <15ml/phút)
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Nghiên cứu đặc biệt về ảnh hưởng có thể có của ivabradine trên khả năng lái xe đã được tiến hành trên người tình nguyện khỏe mạnh mà không có chứng cớ về suy giảm khả năng lái xe. Kết quả cho thấy ivabradine không ảnh hưởng tới khả năng lái xe và vận hành máy móc.
Tuy nhiên ivabradine có thể gây hiện tượng chói sáng tạm thời. Cần phải tính đến hiện tượng chói sáng như vậy khi lái xe hoặc sử dụng máy móc trong các trường hợp có thể có thay đổi đột ngột về cường độ ánh sáng, đặc biệt khi lái xe ban đêm.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: D
US FDA pregnancy category: NA
Phụ nữ mang thai:
Chưa có dữ liệu đầy đủ về sử dụng ivabradine cho người mang thai. Nghiên cứu trên sự sinh sản ở súc vật cho thấy thuốc này độc với phôi và gây quái thai. Chưa rõ nguy cơ của thuốc này trên người. Vì vậy chống chỉ định dùng trong thai kỳ.
Phụ nữ cho con bú:
Nghiên cứu trên súc vật cho thấy ivabradine bài tiết qua sữa. Do đó chống chỉ định mẹ dùng ivabradine trong thời kỳ cho con bú.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Đã thử nghiệm lâm sàng ivabradine với gần 5,000 người tham gia. Khoảng 2900 bệnh nhân đã được điều trị với ivabradine trong các nghiên cứu pha II – III
Phần lớn những tác dụng không mong muốn thường gặp với ivabradine là phụ thuộc liều lượng và có liên quan tới tác dụng dược lý của hoạt chất.
Những tác dụng hoặc hiện tượng có hại nêu dưới đây đã được báo cáo trong khi thử nghiệm lâm sàng.
Rối loạn về thị giác:
Rất hay gặp: (>1/10)
Hiện tượng chói sáng (phosphene): xảy ra ở 14,5% số bệnh nhân, được mô tả như tăng tạm thời cảm nhận ánh sáng ở vùng hạn chế của thị trường. Thường gây ra do thay đổi đột ngột cường độ ánh sáng. Hiện tượng phosphene thường bắt đầu trong 2 tháng điều trị đầu tiên, sau đó có thể bị lại. Phosphene thường được báo cáo có cường độ từ nhẹ đến trung bình. Tất cả các hiện tượng phosphene đều sẽ khỏi trong thời gian dùng thuốc hoặc sau đó.
Thường gặp: (> 1/100; <1/10)
Nhìn mờ.
Rối loạn về tim mạch
Thường gặp: (> 1/100; <1/10)
Nhịp tim chậm: 3,3% số bệnh nhân có nhịp tim chậm, đặc biệt trong 2-3 tháng điều trị đầu tiên. Có 0,5% số bệnh nhân có nhịp tim chậm nghiêm trọng ≤ 40 nhịp/phút.
Blốc nhĩ thất độ 1.
Ngoại tâm thu thất.
Ít gặp: (>1/1000; <1/100)
Đánh trống ngực, ngoại tâm thu trên thất.
Những hiện tượng sau đây được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng và có tần số tương đương với nhóm so sánh và/ hoặc có khả năng liên quan đến bệnh gốc: loạn nhịp xoang, đau thắt ngực không ổn định, đau thắt ngực trầm trọng thêm, rung nhĩ, thiếu máu cục bộ cơ tim, nhồi máu cơ tim và nhịp nhanh thất.
Rối loạn tiêu hóa
Ít gặp: (>1/1000; <1/100)
Buồn nôn, táo bón, tiêu chảy.
Xét nghiệm
Ít gặp: (>1/1000; <1/100)
Tăng acid uric máu, tăng bạch cầu ưa eosin, tăng creatinin-máu.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Tương tác dược lực học
Không nên phối hợp với ivabradine:
Các chất làm kéo dài đoạn QT:
Thuốc tim mạch làm kéo dài đoạn QT (ví dụ quinidine, sotalol, disopyramide, bepridil, ibutilide, amiodazone).
Thuốc không phải tim mạch làm kéo dài đoạn QT (ví dụ: pimozide, ziprasidone, sertindole, mefloquine, halofantrine, pentanidine, cisapride, erythromycin tĩnh mạch).
Tránh phối hợp các thuốc tim mạch và không tim mạch gây kéo dài đoạn QT cùng với ivabradine vì tình trạng kéo dài đoạn QT có thể trầm trọng hơn do giảm nhịp tim.
Nếu cần phối hợp, phải theo dõi chặt chẽ trạng thái tim (xem mục Thận trọng lúc dùng).
Tương tác dược động học
Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4):
Ivapradine chỉ được chuyển hóa qua CYP3A4 và là chất ức chế rất yếu của cytochrom này. Ivabradine cho thấy không có ảnh hưởng đến chuyển hóa và tới các nồng độ trong huyết tương của các cơ chất khác của CYP3A4 (các chất ức chế nhẹ, trung bình và mạnh). Các chất ức chế và gây cảm ứng CYP3A4 có khả năng tương tác với ivabradine và có ảnh hưởng tới chuyển hóa và dược động học của ivabradine ở mức độ có ý nghĩa lâm sàng.
Nghiên cứu tương tác thuốc đã xác định là các chất ức chế CYP3A4 làm tăng nồng độ của ivabradine trong huyết tương, trong khi các chất gây cảm ứng lại làm giảm nồng độ ivabradine. Tăng nồng độ trong huyết tương của ivabradine có thể liên quan tới nguy cơ chậm nhịp tim quá mức.
Chống chỉ định phối hợp:
Chống chỉ định phối hợp ivabradine với những chất ức chế mạnh CYP3A4 như thuốc chống nấm nhóm azole (ketoconazole, itraconazole), kháng sinh nhóm macrolide (clarithromycin, erythromycin uống, josamycin, telithromycin), chất ức chế HIV protease (nefinavir, ritonavir) và mefazodone (xem mục Chống chỉ định). Các chất ức chế CYP3A4 mạnh như ketoconazole (200 mg, ngày 1 lần) hoặc josamycin (1g, ngày 2 lần) làm tăng nồng độ ivabradine trong huyết tương lên 7 đến 8 lần.
Không nên phối hợp với ivabradine:
Các chất ức chế vừa phải CYP3A4:
Nghiên cứu tương tác đặc hiệu trên người tình nguyện và trên bệnh nhân cho thấy nếu dùng ivabradine cùng với diltiazem hoặc verapamil (là các thuốc làm giảm nhịp tim) sẽ làm tăng nồng độ của ivabradine (tăng diện tích dưới đường cong lên 2-3 lần) và làm chậm thêm nhịp tim là 5 nhịp mỗi phút. Không khuyến cáo phối hợp ivabradine với những thuốc trên.
Thận trọng khi phối hợp thuốc
Các chất ức chế vừa phải CYP3A4:
Phối hợp ivabradine với những chất ức chế vừa phải CYP3A4 (ví dụ: fluconazole) có thể tiến hành thận trọng với liều khởi đầu là mỗi lần 2,5 mg, mỗi ngày 2 lần. Chỉ nên phối hợp khi nhịp tim lúc nghỉ là > 60 nhịp một phút, sau đó phải theo dõi sát nhịp tim.
Nước ép bưởi: phối hợp uống với nước ép bưởi làm tăng nồng độ ivabradine lên gấp 2 lần. Vì vậy trong thời kỳ uống ivabradine, cần hạn chế ăn bưởi.
Các chất gây cảm ứng CYP3A4:
Những chất gây cảm ứng CYP3A4 (ví dụ: rifampicin, các barbiturate, phenytoin, Hypericum perforatum (St. John’s Wort)) có thể làm giảm nồng độ và hiệu lực của ivabradine. Nếu phối hợp với những chất gây cảm ứng CYP3A4, cần điều chỉnh liều ivabradine.
Phối hợp ivabradine mỗi lần 10 mg, mỗi ngày 2 lần cùng St. John’s Wort cho thấy làm giảm một nửa diện tích dưới đường cong của ivabradine; do đó cần hạn chế dùng St. John’s Wort trong thời kỳ uống ivabradine.
Các phối hợp khác
Nghiên cứu về tương tác đặc hiệu cho thấy không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng của các thuốc sau đây tới dược động học và dược lực học của ivabradine: chất ức chế bơm proton (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, chất ức chế HMG-CoA- reductase (simvastatin), chất ức chế kênh calci dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxin và warfarin. Thêm vào đó, ivabradine không ảnh hưởng tới dược động học của simvastatin, amlodipine, lacidipine, không ảnh hưởng tới dược động học và dược lực học của digoxin, warfarin và không ảnh hưởng tới dược lực học của aspirin.
Các thử nghiệm lâm sàng chủ chốt ở pha III với các chế phẩm sau đây được dùng không hạn chế, do đó đã phối hợp thường quy với ivabradine và chưa thấy có vấn đề về độ an toàn: thuốc ức chế men chuyển dạng angiotensin, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, thuốc lợi niệu, các nitrat tác dụng ngắn và dài, chất ức chế HMG-CoA-reductase, các fibrat, thuốc ức chế bơm proton, thuốc uống chống tiểu đường, aspirin và các thuốc khác chống tiểu cầu.
4.9 Quá liều và xử trí:
Quá liều có thể dẫn đến nhịp tim chậm nghiêm trọng và kéo dài. Nhịp tim chậm nghiêm trọng nên được điều trị triệu chứng tại một cơ sở chuyên khoa. Trong trường hợp nhịp tim chậm mà dung nạp huyết động học kém, có thể điều trị triệu chứng bằng thuốc kích thích beta đường tĩnh mạch như isoprenaline. Đặt máy tạo nhịp tạm thời nếu cần.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Ivabradin là chất làm giảm chuyên biệt tần số tim, do tác động ức chế chọn lọc và đặc hiệu dòng If của trung tâm tạo nhịp tim, dòng ion này kiểm soát sự khử cực tâm trương tự phát ở nút xoang và điều hòa tần số tim. Tác dụng trên tim của thuốc là đặc hiệu với nút xoang mà không có ảnh hưởng tới các thời gian dẫn truyền trong nhĩ, nhĩ – thất, trong thất cũng như không có ảnh hưởng tới sự tái cực thất hoặc tới sự co cơ tim. Ivabradin cũng có thể tương tác với dòng lh ở võng mạc mà rất giống với dòng lf ở tim. Dòng lh này tham gia vào độ phân giải tạm thời của hệ thị giác bằng cách làm giảm đáp ứng của võng mạc với xung ánh sáng chói. Trong các trường hợp được kích thích (ví dụ: thay đổi nhanh chóng độ sáng) thì việc ivabradin ức chế một phần dòng lh làm nền tảng cho hiện tượng chói sáng có thể gặp ở bệnh nhân. Hiện tượng chói sáng (phosphenes) được mô tả như sự tăng chói sáng tạm thời ở một vùng nhất định của thị trường
Tính chất dược lực học chủ yếu của ivabradin ở người là sự giảm tần số tim đặc hiệu phụ thuộc vào liều lượng. Phân tích sự giảm tần số tim với các liều tới 20mg mỗi lần và uống 2 lần trong ngày đã chỉ rõ có khuynh hướng đạt tới tác dụng bình nguyên cùng với giảm nguy cơ nhịp tim chậm nghiêm trọng dưới 40 nhịp mỗi phút. Với liều khuyến cáo thông thường, tần số tim giảm khoảng 10 nhịp mỗi phút lúc nghĩ và trong lúc luyện tập. Điều này dẫn tới làm giảm gánh nặng cho tim và giảm nhu cầu oxy cho cơ tim. Ivabradin không có ảnh hưởng tới sự dẫn truyền trong tim, tới sự co bóp tim (không có tác dụng ức chế sự co sợi cơ tim) hoặc tới sự tái cực của tâm thất. Trong các nghiên cứu điện sinh lý lâm sàng, ivabradin không có tác dụng trên thời gian dẫn truyền nhĩ – thất hoặc trong thất hoặc chỉnh sửa đoạn QT trên diện tâm đồ. Với bệnh nhân có rối loạn chức năng tâm thất trái (phân xuất tống máu của thất trái giữa 30% và 45%), thấy ivabradin không có ảnh hưởng có hại nào đối với phân suất tống máu.
Hiệu lực chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ của ivabradin được nghiên cứu trong 4 thử nghiệm mù đôi, phân nhóm ngẫu nhiên (hai so với giả dược, một so với amlodipine). Những thử nghiệm này bao gồm tổng cộng 3,222 bệnh nhân có đau thắt ngực ổn định mạn tính, trong số này có 2,168 người uống ivabradin.
Ivabradin với liều mỗi lần 5mg, mỗi ngày 2 lần, có hiệu lực trên các thông số làm test gắng sức trong vòng 3 – 4 tuần điều trị. Hiệu lực cũng được xác định với liều mỗi lần 7.5mg, ngày 2 lần. Đặc biệt, lợi ích tăng thêm với liều trên 5mg, mỗi ngày 2 lần được xác định qua nghiên cứu quy chiếu có kiểm soát so sánh với atenolol: tổng thời gian gắng sức vào cuối liều tăng khoảng 1 phút sau một tháng điều trị với liều mỗi lần 5mg, ngày 2 lần và được cải thiện thêm khoảng 25 giây sau khi điều trị thêm 3 tháng với liều tăng lên mỗi lần 7.5mg, ngày 2 lần. Trong nghiên cứu này, các lợi ích chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ của ivabradin được xác định trên bệnh nhân ≥ 65 tuổi. Hiệu lực của liều 5 và 7.5mg mỗi ngày 2 lần là nhất quán qua các nghiên cứu về các thông số test gắng sức (tổng thời gian gắng sức, thời gian cho đến khi đau ngực buộc phải ngừng gắng sức, thời gian cho đến khi xuất hiện cơn đau thắt ngực, thời gian cho đến khi xuất hiện đoạn ST chênh xuống 1mm) và kết hợp với giảm khoảng 70% tần số các cơn đau thắt ngực. Chế độ uống ivabradin 2 lần mỗi ngày đã cho hiệu lực không thay đổi trong 24 giờ.
Trong một nghiên cứu trên 725 bệnh nhân, chọn ngẫu nhiên và so sánh với giả dược cho thấy ivabradin không có hiệu lực cộng thêm khi phối hợp amlodipine vào cuối liều (3 – 4 giờ sau khi uống).
Hiệu lực của ivabradin được duy trì trong suốt thời gian điều trị 3 hoặc 4 tháng trong các thử nghiệm về hiệu lực. Không có chứng cứ về dung nạp dược lý học (mất hiệu lực) xảy ra trong quá trình điều trị hoặc hiện tượng dội ngược sau khi ngưng thuốc đột ngột. Tác dụng chống đau thắt ngực và thiếu máu cục bộ của ivabradin đi kèm với tác dụng giảm nhịp tim phụ thuộc liều lượng và giảm rõ rệt về tích số tẩn số huyết áp (tần số tim X huyết áp tâm thu) khi nghỉ ngơi và khi gắng sức. Tác dụng của thuốc này trên huyết áp và sự đề kháng mạch ngoại biên hầu như không thấy và không có ý nghĩa lâm sàng.
Sự giảm tần số tim kéo dài đã được chứng minh với bệnh nhân dùng ivabradin trong ít nhất 1 năm (n=713). Không nhận thấy thuốc này có ảnh hưởng tới chuyển hóa glucose và lipid.
Hiệu lực của Ivabradin chống đau thắt ngực và thiếu máu cục bộ cũng được xác định trên bệnh nhân tiểu đường (n=457) với các thông số an toàn tương tự khi so sánh với dân số chung.
Cơ chế tác dụng:
Ivabradin là chất làm giảm chuyên biệt tần số tim, do tác động ức chế chọn lọc và đặc hiệu dòng If của trung tâm tạo nhịp tim, dòng ion này kiểm soát sự khử cực tâm trương tự phát ở nút xoang và điều hòa tần số tim. Tác dụng trên tim của thuốc là đặc hiệu với nút xoang mà không có ảnh hưởng tới các thời gian dẫn truyền trong nhĩ, nhĩ – thất, trong thất cũng như không có ảnh hưởng tới sự tái cực thất hoặc tới sự co cơ tim.
Ivabradin cũng có thể tương tác với dòng lh ở võng mạc mà rất giống với dòng lf ở tim. Dòng lh này tham gia vào độ phân giải tạm thời của hệ thị giác bằng cách làm giảm đáp ứng của võng mạc với xung ánh sáng chói lọi.
Trong các trường hợp được kích thích (ví dụ: thay đổi nhanh chóng độ sáng) thì việc ivabradin ức chế một phần dòng lh làm nền tảng cho hiện tượng chói sáng có thể gặp ở bệnh nhân. Hiện tượng chói sáng (phosphenes) được mô tả như sự tăng chói sáng tạm thời ở một vùng nhất định của thị trường
5.2. Dược động học:
Trong điều kiện sinh lý, ivabradin được phóng thích nhanh khỏi viên nén và tan mạnh trong nước (> 10mg/ml). Ivabradin là đồng phân đối hình S không có chuyển dạng sinh học qua chứng minh in vivo. Chất chuyển hoá N – khử methyl của ivabradin được xác định là chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu trên người.
Hấp thu và sinh khả dụng:
Ivabradin hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn sau khi uống với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khoảng 1 giờ, nếu uống thuốc khi đói. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén bao phim là khoảng 40%, do vòng chuyển hóa đầu tiên tại ruột và gan. Thức ăn làm chậm hấp thu thuốc khoảng 1 giờ, làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương lên 20 – 30%. Khuyến cáo uống thuốc trong bữa ăn nhằm giúp làm giảm sự thay đổi trong cá thể về độ phơi nhiễm thuốc.
Phân bố:
Ivabradin gắn khoảng 70% vào protein huyết tương và thể tích phân bố trong trạng thái ổn định gần 100 lít ở bệnh nhân. Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống lâu dài liều khuyến cáo (mỗi lần 5mg, ngày 2 lần) là 22 ng/mL (CV = 29%). Nồng độ trung bình trong huyết tương là 10ng/mL ở trạng thái ổn định (CV = 38%).
Chuyển hóa:
Ivabradin được chuyển hoá mạnh qua gan và ruột, bằng cách oxy hóa qua duy nhất cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Ivabradin có ái lực yếu với CYP 3A4, không ức chế hoặc gây cảm ứng rõ rệt CYP3A4, vì vậy ít có khả năng là ivabradin đã làm thay đổi sự chuyển hoá hoặc các nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của CYP3A4. Ngược lại các chất ức chế mạnh CYP3A4 và các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 lại có thể tác động rõ rệt tới nồng độ của ivabradin trong huyết tương.
Đào thải:
Ivabradin đào thải với thời gian bán thải chính là 2 giờ (70 – 75% của diện tích dưới đường cong) trong huyết tương, còn thời gian bán thải có hiệu lực là 11 giờ.
Độ thanh lọc tổng quát là khoảng 400ml/phút và độ thanh lọc qua thận khoảng 70ml/phút. Đào thải của các chất chuyển hóa qua phân và nước tiểu với lượng tương đương nhau. Khoảng 4% liều uống được thải nguyên vẹn qua nước tiểu.
Tuyến tính/không tuyến tính: Động học của ivabradin là tuyến tính với liều uống 0.5 – 24mg.
Những đối tượng đặc biệt:
Với người cao tuổi: Không có khác biệt về dược động học (diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh) khi so sánh giữa bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) hoặc rất cao tuổi (≥ 75 tuổi) với dân số chung.
Suy thận: ảnh hưởng của suy thận (độ thanh thải creatinin từ 15 – 60ml/phút) tới động học của ivabradin là tối thiểu, phù hợp với việc độ thanh lọc ở cầu thận tham gia ít (khoảng 20%) tới sự đào thải toàn thể của các ivabradin và chất chuyển hóa chính S18992.
Suy gan: với bệnh nhân suy gan nhẹ (độ Child – Pugh tới 7) diện tích dưới đường cong của ivabradin và của chất chuyển hóa chính có hoạt tính cao hơn khoảng 20% so với người có chức năng gan bình thường. Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng. Dữ liệu không đủ mạnh để kết luận cho bệnh nhân suy gan vừa.
Liên quan giữa dược động học/dược lực học (PK/PD):
Phân tích về sự liên quan dược động học/dược lực học cho thấy tần số tim giảm gần như là tuyến tính khi tăng các nồng độ ivabradin và S18982 trong huyết tương cho tới liều 15 – 20mg, mỗi ngày 2 lần. Với liều cao hơn thì sự giảm tần số tim sẽ không còn tỷ lệ thuận với nồng độ ivabradin trong huyết tương và có khuynh hướng đạt bình nguyên. Nồng độ cao của ivabradin có thể gặp khi phối hợp ivabradin với những chất ức chế mạnh CYP3A4 có thể kéo theo giảm tần số tim quá mức, trong khi nguy cơ đó sẽ giảm đi khi phối hợp với chất ức chế vừa phải CYP3A4.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
