1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Gemcitabine
Phân loại: Thuốc chống ung thư, nhóm chống chuyển hóa, nucleosid pyrimidin tống hợp.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01BC05.
Biệt dược gốc: Gemzar
Biệt dược: Gemcitabin “Ebewe”, Gemcitabin Ebewe
Hãng sản xuất : Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg.KG
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Dung dịch đậm đặc pha dung dịch tiêm truyền 10mg/ml lọ 100ml
Dung dịch đậm đặc pha dung dịch tiêm truyền 10mg/ml lọ 20ml
Thuốc tham khảo:
| GEMCITABIN “EBEWE” 1000mg | ||
| Mỗi ml dung dịch đậm đặc có chứa: | ||
| Gemcitabine | …………………………. | 10 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
| GEMCITABIN “EBEWE” 200mg | ||
| Mỗi ml dung dịch đậm đặc có chứa: | ||
| Gemcitabine | …………………………. | 10 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Gemcitabin dùng điều trị ung thư bàng quang tiến triển tại chỗ hoặc di căn, phối hợp với cisplatin.
Gemcitabin dùng điều trị ung thư tuyến tụy tiến triển tại chỗ hoặc di căn.
Phối hợp với cisplatin, gemcitabin là điều trị đầu tay cho các bệnh nhân ung thư phối không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn. Gemcitabin đơn trị liệu có thể cân nhắc dùng cho bệnh nhân cao tuổi hoặc cho bệnh nhân giai đoạn 2.
Phối hợp với carboplatin, dùng gemcitabin điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển tại chỗ hoặc di căn, ở người bệnh tái phát sau một khoảng thời gian không thấy bệnh trở lại ít nhất 6 tháng sau khi điều trị ban đầu với các platin.
Phối hợp với paclitaxel, dùng gemcitabin điều trị ung thư vú không thể cắt bỏ bị tái phát tại chỗ hoặc di căn mà đã tái phát sau khi hoá trị liệu bổ trợ/mới bổ trợ. Hoá trị liệu trước đó cần bao gồm một anthracyclin trừ khi lâm sàng có chống chỉ định.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Gemcitabin chỉ được kê đơn bởi thầy thuốc chuyên khoa sâu về sử dụng thuốc chống ung thư.
Gemcitabin dung nạp tốt trong khi truyền và người bệnh có thể đi lại được (không phải nằm).
Trong trường hợp truyền ra ngoài mạch, phải ngừng truyền ngay lập tức và bắt đầu truyền lại vào tĩnh mạch khác.
Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ sau khi truyền thuốc.
Về hướng dẫn pha loãng, xem “Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng”
Thận trọng đặc biệt khi sử dụng và thao tác
Với thuốc tiêm, cần kiểm tra bằng mắt thường xem có vật lạ hoặc đổi màu, trước khi dùng, bất kỳ lúc nào dung dịch và bao bì cho phép. Nên hủy bỏ nếu dung dịch biến màu hoặc có các hạt nhìn thấy được.
Khi pha chế, chuyển lượng dung dịch thuốc cần pha loãng vào túi hoặc chai dịch truyền trong điều kiện vô khuẩn. Dung dịch có thể dùng nhu’ đã pha chế hoặc tiếp tục pha loãng thích hợp với dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose 5%. Lắc đều cho đến khi dung dịch trộn lẫn hoàn toàn.
Thao tác
Những quy định thận trọng thông thường về an toàn với các chất kìm tế bào phải được tuân thủ nghiêm ngặt khi pha chế và hủy dung dịch truyền. Pha chế dung dịch tiêm truyền phải tiến hành trong phòng an toàn, sử dụng áo choàng bảo vệ, găng tay. Neu không có phòng an toàn như vậy, trang thiết bị nên được bổ sung mặt nạ và kính bảo hộ.
Nếu dung dịch thuốc bắn vào mắt có thể gây kích ứng nghiêm trọng. Phải rửa mắt ngay lập tức với nhiều nước. Nếu vẫn còn kích ứng, cần gặp ngay bác sĩ. Neu dung dịch dính vào da, cần rửa bằng nhiều nước.
Phần còn lại không dùng của thuốc hoặc các dụng cụ không dùng nữa phải hủy theo quy định
Liều dùng:
Ung thư bàng quang
Phối hợp thuốc
Liều khuyến cáo gemcitabin là 1000 mg/m2, truyền trong 30 phút. Dùng liều vào các ngày 1-8 và 15 của mỗi chu kỳ 28 ngày, phối hợp với cisplatin. Liều khuyến cáo cisplatin là 70 mg/m2 vào ngày 1 sau khi dùng gemcitabin hoặc vào ngày 2 của mỗi chu kỳ 28 ngày. Chu kỳ 4 tuần đó sẽ được nhắc lại. Sự giảm liều cho mỗi chu kỳ hoặc trong mỗi chu kỳ được áp dụng dựa vào mức độ gây độc cho bệnh nhân.
Ung thư tụy
Liều khuyến cáo gemcitabin là 1000 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 30 phút, liều này được nhắc lại mỗi tuần 1 lần trong vòng 7 tuần, tiếp theo là nghỉ 1 tuần. Dùng tiếp liều này mỗi tuần 1 lần trong 3 tuần, rồi ngưng 1 tuần. Cứ như thế lặp lại chu kỳ 4 tuần này. Có thể giảm liều cho mỗi chu kỳ hoặc trong mỗi chu kỳ dựa vào mức độ gây độc cho bệnh nhân.
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ
Đơn trị liệu:
Liều khuyến cáo gemcitabin là 1000 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 30 phút. Liều này có thể nhắc lại mỗi tuần một lần, trong 3 tuần liền, tiếp theo là thời kỳ nghỉ ngơi 1 tuần. Sau đó lặp lại chu kỳ 4 tuần này. Có thể giảm liều cho mỗi chu kỳ hoặc trong chu kỳ căn cứ vào mức độ độc của thuốc với bệnh nhân.
Phối hợp trị liệu:
Liều gemcitabin khuyến cáo là 1250 mg/m2 diện tích cơ thể, truyền tĩnh mạch trong 30 phút vào ngày 1 và ngày 8 của chu kỳ điều trị (21 ngày). Có thể giảm liều cho mỗi chu kỳ hoặc trong chu kỳ dựa vào mức độ độc của thuốc đối với bệnh nhân. Cisplatin được dùng với các liều 75 – 100 mg/m2, một lần trong mỗi 3 tuần
Ung thư vú
Phối hợp trị liệu:
Phối hợp gemcitabin với paclitaxel được khuyến cáo dùng paclitaxel (175 mg/m2) dùng vào ngày 1 khoảng trên 3 giờ truyền tĩnh mạch, tiếp theo là gemcitabin (1250 mg/m2) truyền tĩnh mạch trong 30 phút vào các ngày 1 và 8 của mỗi chu kỳ 21 ngày.
Có thể giảm liều cho mỗi chu kỳ hoặc trong một chu kỳ căn cứ vào mức độ độc của thuốc đối với bệnh nhân.
Bệnh nhân cần có số lượng tuyệt dối bạch cầu hạt ít nhất là l,5 x l0^9/lít trước khi phối hợp gemcitabin + paclitaxel.
Ung thư buồng trứng
Phối hợp trị liệu:
Phối hợp gemcitabin + carboplatin được khuyến cáo dùng gemcitabin 1000 mg/m2 dùng trong các ngày 1 và 8 của mỗi chu kỳ 21 ngày, truyền tĩnh mạch trong 30 phút. Sau gemcitabin, dùng carboplatin vào ngày 1 phù hợp với AUC mục tiêu trong huyết tương là 4,0 mg/ml/phút. Có thể giảm liều cho mỗi chu kỳ và trong chu kỳ căn cứ vào mức độ độc của thuốc với bệnh nhân.
Theo dõi độc tính và thay đồi liều lương do độc tính
Thay đổi liều do độc tính không phải huyết học.
cần tiến hành kiểm tra định kỳ và đánh giá chức năng gan thận để phát hiện độc tính không phải huyết học. Sự giảm liều cho mỗi chu kỳ hoặc trong chu kỳ có thể thực hiện dựa vào mức độ độc của thuốc với bệnh nhân. Nói chung, với độc tính không huyết học nghiêm trọng (mức 3 hoặc 4), ngoại trừ buồn nôn/nôn, cần ngừng dùng gemcitabin hoặc giảm liều tùy theo sự đánh giá của bác sỹ điều trị. Cần ngừng dùng cho tới khi độc tính được giải quyết.
Thay đổi liều lượng do độc tính về huyết học
Khởi đầu của chu kỳ: Với mọi chỉ định, phải theo dõi bệnh nhân trước mỗi lần dùng về số lượng tiểu cầu và bạch cầu hạt. Các bệnh nhân cần có số lượng tuyệt đối bạch cầu hạt ít nhất là 1,5 X 10^9/lít và lượng tiểu cầu là 100 X 10^9/lít trước khi bắt đầu vào chu kỳ.
Trong chu kỳ: Những thay đổi về liều lượng gemcitabin trong một chu kỳ được tiến hành theo các bảng dưới đây:
Bảng 1: Thay đổi liều gemcitabin trong chu kỳ điều trị ung thư bàng quang, NSCLC (ung thư phổi không phải tế bào nhỏ) và ung thư tụy, dùng đon trị liệu hoặc phối hợp với cisplatin
| Số lượng bạch cầu hạt (x10^9/L) | Số lượng Tiểu cầu (x10^9/L) | % liều đầy đủ gemcitabine (%) | |
| > 1
0,500 – 1 < 0,5 |
Và
Hoặc Hoặc |
> 100
50 ~ 100 < 50 |
100%
75% ngừng thuốc |
* Trong trường hợp ngừng thuốc không được bắt đầu điều trị lại trong giữa chu kỳ trước khi số lượng tuyệt đối của bạch cầu hạt đạt ít nhất 0,5 X 10^9/lít và lượng tiểu cầu đạt 50 X 10^9/lít.
Bảng 2: Thay đổi liều gemcitabin trong chu kỳ điều trị ung thư vú, phối hợp với paclitaxel
| Số lượng bạch cầu hạt (x10^9/L) | Số lượng Tiểu cầu (x10^9/L) | % liều đầy đủ gemcitabine (%) | |
| >= 1,2
1-< 1,2 0,7 -< 1 < 0,7 |
Và
Hoặc Hoặc Hoặc |
> 75.000
50 – 75 >=50. < 50. |
100%
75% 50% ngừng thuốc |
* Trong trưòng hợp ngùng thuốc không được bắt đầu điều trị lại trong giữa chu kỳ. Chỉ bắt đầu điều trị vào ngày 1 của chu kỳ tiếp theo khi lượng tuyệt đối của bạch cầu hạt đạt ít nhất 1,5 x 10^9/lít và lượng tiểu cầu đạt 100 X 10^9/lít
Bảng 3: Thay đổi liều gemcitabin trong một chu kỳ điều trị ung thư buồng trứng, phối hợp với carboplatin:
| Số lượng bạch cầu hạt (x10^9/L) | Số lượng Tiểu cầu (x10^9/L) | % liều đầy đủ gemcitabine (%) | |
| > 1,5
1 – 1,5 < 1 |
Và
Hoặc Hoặc |
> 100
75 ~ 100 < 75 |
100%
50% ngừng thuốc |
* Trong trường hợp ngừng thuốc không được bắt đầu điều trị lại trong giữa chu kỳ. Chỉ bắt đầu điều trị vào ngày 1 của chu kỳ tiếp theo một khi lượng tuyệt đổi bạch cầu hạt đạt ít nhất 1,5 X 10^9/lít và lượng tiểu cầu đạt 100 X 10^9/lít.
Những thay đổi về liều lượng do độc tính về huyết học trong các chu kỳ tiếp sau và cho mọi chỉ định.
Liều lượng của gemcitabin cần giảm 75% liều khởi đầu của chu kỳ đầu tiên, trong trường hợp có các độc tính sau đây về huyết học:
Số lượng tuyệt đối về bạch cầu hạt <0,5 X 10^9/lít có trên 5 ngày.
Số lượng tuyệt đối về bạch cầu hạt <0,1 X 10^9/lít có trên 3 ngày.
Suy giảm bạch cầu trung tính kèm có sốt.
Tiểu cầu <25 X 10^9/lít.
Chu kỳ bị chậm lại trong hơn 1 tuần do có độc tính..
Các đối tượng đặc biệt:
Bệnh nhân suy thận hoặc suy gan:
Cần thận trọng khi dùng gemcitabin cho bệnh nhân suy gan hoặc suy thận vì chưa đủ thông tin từ các nghiên cứu lâm sàng để cung cấp các khuyến cáo rõ rệt về liều lượng cho các đối tượng bệnh nhân này (xem “Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng” và “Tính chất dược động học”)
Người cao tuổi (>65 tuổi)
Geincitabin dung nạp tốt ở bệnh nhân trên 65 tuổi. Không có bằng chứng để cho thấy cần điều chỉnh liều cho người cao tuổi khác với liều đã khuyến cáo cho mọi bệnh nhân (xem “Tính chất dược động học”).
Với trẻ em (<18 tuổi):
Không khuyến cáo sử dụng gemcitabin cho trẻ em dưới 18 tuổi do chưa đủ dữ liệu về độ an toàn và hiệu lực.
4.3. Chống chỉ định:
Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với các thành phần của chế phẩm.
Thời kỳ mẹ cho con bú (xem mục “Khi mang thai và thời kì cho con bú”).
4.4 Thận trọng:
Kéo dài thời gian truyền và tăng tần số liều dùng sẽ làm tăng độc tính.
Độc tính về huyết học:
Gemcitabin có thể làm giảm chức năng tuỷ xương biểu hiện bằng giảm bạch cầu, tiểu cầu và thiếu máu.
Bệnh nhân dùng gemcitabin cần được theo dõi trước mỗi liều dùng về số lượng, tiểu cầu, bạch cầu và bạch cầu hạt. Mỗi khi phát hiện có suy tủy xương do thuốc, nên cân nhắc ngừng thuốc hoặc thay đổi điều trị (xem “Liều lưọng và cách dùng” ). Tuy nhiên, suy tuỷ chỉ trong thời gian ngắn và thường không cần giảm liều thuốc và hiếm khi phải ngừng điều trị.
Sau khi ngừng dùng gemcitabin, số lượng máu ngoại biên có thể tiếp tục bị giảm. Vớibệnh nhân có suy chức năng tủy xương, cần khởi đầu điều trị một cách thận trọng. Cùng với những thuốc kìm tế bào khác, nguy cơ tích luỹ ức chế tủy xương phải được cân nhắc khi dùng gemcitabin cùng với thuốc hoá trị liệu khác.
Suy gan và suy thận:
Cần thận trọng khi dùng gemcitabin cho bệnh nhân suy chức năng gan hoặc thận vì chưa đủ thông tin về nghiên cứu lâm sàng để khuyến cáo về liều lượng rõ ràng cho các đối tượng này (xem “Liều lượng và cách dùng”). Sử dụng gemcitabin cho bệnh nhân có di căn gan hoặc đã có tiền sử viêm gan cùng với nghiện rượu hoặc xơ gan có thể kéo theo đọt kịch phát của suy gan sẵn có. Cần tiến hành đánh giá thường kỳ về chức năng gan và thận (bao gồm đánh giá về virus học).
Phối hợp với xạ trị:
Phối hợp với xạ trị (dùng đồng thời hoặc < 7 ngày): đã xảy ra độc tính (xem chi tiết ở mục “Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác” và khuyến cáo sử dụng).
Tiêm chủng vaccin sống:
Không khuyến cáo chủng vaccin sốt vàng và các vaccin sống đã giảm độc khác cho bệnh nhân dùng gemcitabin (xem “Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác”).
Tim mạch:
Do có nguy cơ các rối loạn tim và/hoặc mạch máu khi dùng gemcitabin, nên phải đặc biệt thận trọng khi dùng cho bệnh nhân có tiền sử các hiện tượng tim mạch.
Hội chứng tổn thương não phía sau có khả năng hồi phục (PRES):
Đã có báo cáo về các trường hợp xảy ra hội chứng tổn thương não phía sau có khả năng hồi phục (PRES) với nguy cơ nghiêm trọng đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng gemcitabin đơn độc hoặc dùng chung với các thuốc hóa trị liệu khác. Đã có báo cáo các trường hợp tăng huyết áp cấp tính và co giật ở những bệnh nhân có PRES sử dụng gemcitabin, những triệu chứng khác như đau đầu, hôn mê, lú lẫn và mù cũng có thể xảy ra. Tốt nhất nên sử dụng chụp cộng hưởng từ (MRI) để chẩn đoán. Thông thường hội chứng PRES có thể phục hồi nếu có các biện pháp hỗ trợ thích hợp. Nếu trong quá trình điều trị mà hội chứng PRES tiến triển, nên dừng ngay và không lặp lại việc điều trị bằng gemcitabin và bổ sung các biện pháp hỗ trợ, bao gồm kiểm soát huyết áp và điều trị chống động kinh.
Hội chứng rò rỉ mao mạch:
Đã có báo cáo về hội chứng rò rỉ mao mạch ở những bệnh nhân sử dụng gemcitabin đơn trị liệu hoặc dùng phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác. Có thể điều trị được hội chứng này nếu phát hiện sớm và kiểm soát thích hợp, tuy nhiên cũng có báo cáo về các ca tử vong. Điều này liên quan đến tình trạng tăng tính thấm của thành mao mạch trong quá trình chất lỏng và các protein từ nội mạc bị rò rỉ vào các kễ. Các triệu chứng lâm sàng bao gồm phù toàn thân, tăng cân, hạ albumin huyết, hạ huyết áp nghiêm trọng, suy thận cấp và phù phổi. Nên dừng việc sử dụng gemcitabin và thực hiện các biện pháp hỗ trợ nếu hội chứng rò rỉ mao mạch tiến triển trong quá trình điều trị. Hội chứng rò rỉ mao mạch có thể xuất hiện ở các chu kì muộn hơn và về mặt lý thuyết thì nó có liên quan đến hội chứng suy hô hấp ở ngưòi lớn.
Phổi:
Khi dùng gemcitabin đã gặp các hiện tượng về phổi, có khi nghiêm trọng (như phù phổi, viêm phổi kẽ hoặc hội chứng suy hô hấp nặng ở người lớn (ARDS). Chưa rõ căn nguyên của những tác dụng này. Khi gặp những tác dụng này, cần cân nhắc ngừng điều trị. Sử dụng sớm các biện pháp chăm sóc hỗ trợ có thể giúp cải thiện tình trạng.
Ở người dùng gemcitabin (xem “Tác dụng không mong muốn”), hiếm gặp các phát hiện lâm sàng về hội chứng urê máu tan máu (HUS). cần ngừng dùng gemcitabin khi gặp các dấu hiệu đầu tiên về bằng chứng thiếu máu tan máu bệnh vi mạch, nhu giảm nhanh hemoglobin kèm theo giảm tiểu cầu, tăng bilirubin, creatinin trong huyết thanh, tăng ure máu hoặc LDH. Bệnh thận có thể không phục hồi khi ngừng dùng thuốc và có thể cần tới thẩm tách.
Sự sinh sản.
Nghiên cứu trên sự sinh sản thấy gemcitabin gây thiếu hụt tạo tinh trùng ở chuột nhắt đực. Vì vậy, nam giới dùng gemcitabin phải đuợc cảnh báo không được có con trong thời gian dùng thuốc và cả 6 tháng sau khi điều trị và cần được khuyên trữ đông tinh trùng trước khi khởi đầu điều trị vì có thể có khả năng bị vô sinh do dùng gemcitabin (xem “Khi mang thai và thòi kì cho con bú”).
Gemcitabin “Ebewe” 200 mg chứa 21,49 mg (0,93 mmol) natri, Gemcitabin “Ebewe” 1000 mg chúa 107,47 mg (4,67 mmol) natri trong một lọ. Do vậy cần cân nhắc khi sử dụng ở bệnh nhân có chế độ ăn kiêng muối.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Chưa tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của thuốc này tới khả năng lái xe và vận hành máy. Tuy nhiên, gemcitabin có gây buồn ngủ mức độ nhẹ tới trung bình, đặc biệt khi uống cùng rượu Bệnh nhân cần thận trọng khi lái xe và vận hành máy cho tới khi xác định rõ ràng là không bị buồn ngủ
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: D
US FDA pregnancy category: D
Thời kỳ mang thai:
Chưa có dữ liệu đầy đủ về sử dụng gemcitabin ở người mang thai. Những nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có độc tính trên sự sinh sản.
Căn cứ vào các kết quả trên súc vật và vào cơ chế tác dụng của gemcitabin, thấy không nên dùng thuốc này trong thai kỳ, trừ khi thật sự cần thiết.
Phụ nữ cần được dặn dò không nên có thai trong thời kỳ dùng gemcitabin và cần báo cáo ngay lập tức với bác sĩ khi có thai mặc dầu đã đề phòng
Sinh sản
Trong các nghiên cứu về sự sinh sản, thấy gemcitabin gây giảm sự tạo tinh trùng ở chuột nhắt đực. Vì vậy, namgiới nếu dùng gemcitabin thì không được có con trong khi dùng và cả 6 tháng sau khi dùng thuốc này và được khuyên nên trữ đông tinh trùng trước khi điều trị vì có thể có khả năng vô sinh do dùng gemcitabin.
Thời kỳ cho con bú:
Chưa rõ sự bài tiết của gemcitabin qua sữa người mẹ và không loại trừ được tác dụng không mong muốn của thuốc này tới đứa trẻ bú mẹ. Phải ngừng cho con bú trong thời kỳ mẹ dùng gemcitabin.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Những phản ứng có hại thường gặp nhất với gemcitabin bao gồm: buồn nôn có/không có kèm nôn, tăng transam inase gan (AST/ALT) và phosphatase kiềm, gặp ở khoảng 60% số bệnh nhân, protein niệu và huyết niệu gặp ở khoảng 50% số bệnh nhân; khó thở ở 10-40% số bệnh nhân (tỷ lệ cao nhất là ở bệnh nhân ung thư phổi); phát ban da dị ứng ở khoảng 25% số bệnh nhân và kèm ngứa ở 10% số bệnh nhân.
Tần số và độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại chịu ảnh hưởng của liều dùng, tốc độ truyền và khoảng cách giữa các liều (xem “Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng”). Các phản ứng có hại hạn chế ở liều dùng là giảm tiểu cầu, giảm lượng bạch cầu và bạch cầu hạt (xem “Liều lượng và cách dùng”).
Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng’.
Các tần số được định nghĩa như sau:
Rất thường gặp (>1/10); thường gặp (> 1/100 tới < 1/10; ít gặp (>1/1000 tới < 1/100); hiếm (> 1/10000 tới < 1/1000); rất hiếm (<1/10000).
Bảng dưới đây về tác dụng không mong muốn và các tần số là dựa vào các dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng. Trong mỗi nhóm tần số, lại chia các tác dụng không mong muốn theo thứ tự độ nghiêm trọng giảm dần.
Rối loạn hệ bạch huyết và máu
Rất thưòng gặp: Giảm bạch cầu (giảm bạch cầu trung tính độ 3 = 19,3%, độ 4 = 6%) suy tủy thường ở mức độ từ nhẹ tới trung bình và thường ảnh hướng tới lượng bạch cầu hạt (xem “Liều lượng và cách dùng”), giảm tiểu cầu, thiếu máu
Thường gặp: Giảm bạch cầu trung tính có sốt
Rất hiếm: Tăng tiểu cầu
Rối loạn hệ miễn dịch
Rất hiếm: Phản ứng dạng phản vệ
Rối loạn chuyển hoá và dinh dưỡng
Thường gặp: Chán ăn
Rối loạn hệ thần kinh:
Thường gặp: Nhức đầu, mất ngủ, buồn ngủ
ít gặp: Tai biến mạch máu não
Rất hiếm gặp: Hội chứng tổn thương não phía sau có khả năng hồi phục (Xem mục “Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng”)
Rối loạn tim:
ít gặp: Loạn nhịp tim, chủ yếu là trên thất, suy tim
Hiếm: Nhồi máu cơ tim
Rối loạn mạch máu:
Hiếm: Triệu chứng lâm sàng của viêm mạch ngoại vi và hoại tử, huyết áp thấp
Rất hiếm: Hội chứng rò rỉ mao mạch (Xem “ Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng”)
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất
Rất thường gặp: Khó thở, thường là nhẹ và qua khỏi nhanh mà không cần điều trị.
Thường gặp: Ho, viêm mũi
ít gặp: Viêm phổi kẽ (Xem “Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng”), co thắt phế quản, thường là nhẹ và thoáng qua, nhưng có thể phải điều trị theo đường tiêm
Hiếm gặp: Phù phổi, hội chứng suy hô hấp nặng ở người lớn (Xem “Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng”)
Rối loạn tiêu hoá:
Rất thường gặp: Nôn, buồn nôn
Thường gặp: Tiêu chảy, viêm m iệng và loét miệng, táo bón
Rất hiếm: Viêm đại tràng thiếu máu cục bộ
Rối loạn gan mật:
Rất thường gặp: Tăng transam inase gan (AST, ALT) và phosphatase kiềm.
Thường gặp: Tăng bilirubin
ít gặp: Độc tính nghiêm trọng với gan, bao gồm bệnh gan và tử vong.
Hiếm: Tăng gam ma – glutamyl – transferase (GGT)
Rối loạn da và mô dưới da:
Rất thường gặp: Phát ban da dị ứng, thường kèm ngứa, rụng tóc.
Thường gặp: Ngứa, chảy mồ hôi
Hiếm: Các phản ứng nghiêm trọng ở da bao gôm tróc vảy và phát ban bọng ở da, loét da, tạo mụn nước và lở loét, tạo vảy
Rất hiếm: Phản ứng nghiêm trọng ở da, bao gồm tróc vảy da và phát ban bụng ở da.
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Thường gặp: Đau lưng, đau cơ
Rối loạn thận và nước tiếu:
Rất thường gặp: Huyết niệu, protein niệu mức độ nhẹ.
ít gặp: Suy thận, hội chúng tăng urê huyết tan máu. (Xem “Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng”)
Rối loạn chung và tại nơi tiêm
Rất thường gặp: Triệu chứng giống cúm, triệu chúng hay gặp nhất là sốt, nhức đầu ớn lạnh, đau cơ, mệt mỏi và chán ăn, ngoài ra có thể gặp ho, viêm mũi, khó thở, toát mồ hôi, khó ngủ.
Phù /phù ngoại biên, kể cả phù mặt. Phù thường hồi phục sau khi ngùng điều trị.
Thường gặp: sốt, mỏi mệt, ớn lạnh
Hiếm: Phản ứng tại nơi tiêm – thường là nhẹ.
Tổn thương, ngộ độc và biến chứng:
Hiếm gặp: Độc tính do chiếu tia (xem “Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác”)
Độc do xạ trị đi kèm
Sử dụng phối hợp trong ung thư vú:
Khi phối hợp gemcitabin với paclitaxel, có thấy tăng tần sổ các độc tính về huyết học mức độ 3 và 4, đặc biệt là giảm bạch cầu trung tính. Tuy nhiên, sự tăng các phản ứng có hại này không kèm theo tăng tần số các nhiễm khuẩn hoặc các hiện tượng huyết học.
Khi phối hợp gemcitabin với paclitaxel, thấy mệt mỏi và sốt do giảm bạch cầu trung tính là các triệu chúng hay gặp hơn. Mệt mỏi nhung không kèm thiếu máu, thường qua khỏi sau chu kỳ điều trị đầu tiên
Bảng 4: Tác dụng phụ mức độ 3 và mức độ 4 của paclitaxel so với khi phối hợp gemcitabin và paclitaxel
|
|
Số lượng (%) bệnh nhân | |||
| Paclitaxel đơn trị liệu (N = 259) | Gemcitabin phối hợp với paclitaxel (N = 262) | |||
| Độ 3 | Độ 4 | Độ 3 | Độ 4 | |
| Trong phòng thí nghiệm | ||||
| Thiếu máu | 5(1,9) | 1 (0,4) | 15(5,7) | 3(1,1) |
| Giảm tiểu cầu | 0 | 0 | 14(5,3) | 1 (0,4) |
| Giảm bạch cầu trung tính | 11 (4,2) | 17 (6,6)* | 82 (31,3) | 45 (17,2)* |
| Ngoài phòng thí nghiệm | ||||
| Sốt giảm bạch cầu | 3(1,2) | 0 | 12(4,6) | 1(0,4) |
| Mệt mỏi | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15(5,7) | 2 (0,8) |
| Tiêu chảy | 5(1,9) | 0 | 8(3,1) | 0 |
| Bệnh thần kinh cơ | 2 (0,8) | 0 | 6 (2,3) | 1 (0,4) |
| Bệnh thần kinh cảm giác | 9(3,5) | 0 | 14(5,3) | 1 (0,4) |
* Giảm bạch cầu trung tính độ 4 céo dài > 7 ngày, gặp ở 12,6% sô bệnh nhân trong nhóm hợp thuốc và chỉ gặp ở 5% số bệnh nhân trong nhóm chỉ dùng paclitaxel.
Sử dụng phối hợp trong ung thư bàng quang:
Bảng 5: Tác dụng phụ mức độ 3 và mức độ 4 của MVAC (methotrexat, vinblastin, doxorubicin, cisplatin) so với gemcitabin phối hợp với cisplatin
| Số lượng (%) bệnh nhân
r’^ SỐ lượng (%) bệnh nhân
|
||||
| MVAC (methotrexat, vinblastin, doxorubicin và cisplatin) (N = 196) | Gemcitabin phối hợp với cisplatin (N = 200) | |||
| Độ 3 | Độ 4 | Độ 3 | Độ 4 | |
| Trong phòng thí nghiệm | ||||
| Thiếu máu | 30 (16) | 4(2) | 47 (24) | 7(4) |
| Giảm tiểu cầu | 15(8) | 25 (13) | 57 (29) | 57 (29) |
| Ngoài phòng thí nghiệm | ||||
| Buồn nôn và nôn mửa | 37(19) | 3(2) | 44 (22) | 0(0) |
| Tiêu chảy | 15(8) | 1 (1) | 6(3) | 0(0) |
| Nhiễm khuẩn | 19(10) | 10(5) | 4(2) | 1 (1) |
| Viêm miệng | 34(18) | 8(4) | 2(1) | 0(0) |
Sử dụng phối hợp trong ung thư buồng trứng
Bảng 6: Tác dụng phụ mức độ 3 và mức độ 4 của carboplatin so với gemcitabin phối hợp với Carboplatin
| Số lượng (%) bệnh nhân | |||||
| Carboplatin đơn trị liệu (N = 174) | Gemcitabin phối hợp carboplatin (N = 175) | ||||
| Độ 3 | Độ 4 | Độ 3 | Độ 4 | ||
| Trong phòng thí nghiệm | |||||
| Thiếu máu | 10(5,7) | 4 (2,3) | 39 (22,3) | 9(5,1) | 9(5,1) |
| Giảm bạch cầu trung tính | 19(10,9) | 2(1,1) | 73 (41,7) | 50 (28,6) | 50 (28,6) |
| Giảm tiểu cầu | 18 (10,3) | 2(1,1) | 53 (30,3) | 8 (4,6) | 8 (4,6) |
| Chứng giảm bạch cầu | 11 (6,3) | 1 (0,6) | 84 (48,0) | 9(5,1) | 9(5,1) |
| Ngoài phòng thí nghiệm | |||||
| Xuất huyết | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 3(1,8) | (0,0) | (0,0) |
| Sốt giảm bạch cầu | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 2(1,1) | (0,0) | (0,0) |
| Nhiễm khuẩn không giảm bạch cầu | 0(0) | 0 (0,0) | (0,0) | 1(0,6) | 1 (0,6) |
Bệnh thần kinh cảm giác ở nhóm dùng thuốc phối hợp cũng hay gặp hơn so với ở nhóm chỉ dùng riêng carboplatin
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Phần lớn các tác dụng phụ hay gặp của gemcitabin là có thể phục hồi và không đòi hỏi phải ngừng hẳn trị liệu dù có thể phải giảm liều hoặc tạm ngừng dùng thuốc.
Cần theo dõi bệnh nhân định kỳ về huyết học (công thức máu, số lượng tiểu cầu), đánh giá chức năng gan, thận, phối, nhất là những bệnh nhân đã hoặc đang có bệnh ở các cơ quan này.
Nếu bệnh nhân bị tác dụng phụ thì phải điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ thích hợp; có thể phải xem xét việc điều chỉnh liều trong chu kỳ hoặc điều chỉnh liều ở chu kỳ kế tiếp.
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Chưa tiến hành các nghiên cứu tương tác chuyên biệt (xem mục “Tính chất dược động học”)
* Xạ trị
Khi phối hợp với xạ trị (cùng dùng hoặc cách < 7 ngày): Có nhiều phương thức điều trị phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau, bao gồm liều dùng gemcitabin, tần số sử dụng, gemcitabin, liều chiếu tia, kỹ thuật xạ trị, mô đích, và thể tích của mô đích, nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy gemcitabin làm tăng tính nhạy cảm vói tia xạ. Trong một thử nghiệm đơn, khi dùng gemcitabin vói liều 1000 mg/m2 cùng dùng trong 6 tuần liên tiếp với chiếu tia điều trị lồng ngực cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, đã gặp độc tính rõ rệt dưới dạng viêm niêm mạc nghiêm trọng, đe doạ tính mạng, đặt biệt là viêm thực quản và viêm phổi, nhất là ở bệnh nhân có thể tích bị chiếu xạ lớn (thể tích điều trị trung bình là 4795 cm 3). Những nghiên cứu tiếp theo cho thấy có thể dùng liều gemcitabin thấp hơn cùng với chiếu tia để có thể đoán trước được độc tính, như ở trong nghiên cứu pha II ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, đã dùng 66 Gy là liều chiếu tia lồng ngực phối hợp vớigemcitabin (600 mg/m2, 4 lần) và cisplatin (80 mg/m2, hai lần), tiến hành trong 6 tuần. Hiện nay chưa xác định được chế độ tối ưu cho mọi loại u để dùng gemcitabin an toàn cùng với các liều xạ trị.
Khi không phối hợp (dùng cách >7 ngày)’. Phân tích các dữ liệu không cho thấy tăng độc tính khi dùng gemcitabin quá 7 ngày trước hoặc sau khi chiếu tia. Các dữ liệu cho thấy có thể khởi đầu dùng gemcitabin sau khi đã có thuyên giảm các tác dụng cấp tính của xạ trị hoặc ít nhất 1 tuần sau khi chiếu tia.
Các biến chứng do chiếu tia đã gặp ở các mô đích (ví dụ viêm thực quản, viêm đại tràng và viêm phổi) khi đơn trị liệu và điều trị phối hợp với gemcitabin.
Các tương tác khác:
Không khuyến cáo dùng vaccin sốt vàng và các vaccin sống đã giảm độc tính khác do có gặp nguy cơ gây bệnh toàn thân, có thể gây tử vong, đặc biệt ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch.
4.9 Quá liều và xử trí:
Không có thuốc giải độc để điều tri quá liều gemcitabin. Đặc tính của thuốc trên lâm sàng chấp nhận được khi dùng từng liều đến 5,7 g/m2 truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 2 tuần. Khi nghi ngờ quá liều, nên theo dõi số lượng tế bào máu của bệnh nhân. Áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân khi cần thiết.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Nhóm dược lý – điều trị: thuốc chống ung thư, chất khảng chuyển hóa, chất tương tự pyrimidin
Mã ATC: L01BC05
Hoạt tính độc tế bào trong nuôi cấy tế bào:
Gemcitabin có tác dụng độc tế bào đáng kể chống lại nhiều loại tế bào u nuôi cấy ở chuột và người. Thuốc có tác dụng trên pha đặc hiệu, như gemcitabin chủ yếu diệt tế bào đang ở pha tổng hợp ADN (pha S) và, trong một số điều kiện, phong bế được sự tiến triển của tế bào ở ranh giới hai pha Gl/S. In vitro, tác dụng độc tế bào của gemcitabin tùy thuộc vào cả nồng độ và thời gian.
Tác dụng chống u trong các mô hình tiền lâm sàng:
Trong các mô hình gây u trên động vật, tác dụng chống u của gemcitabin phụ thuộc vào cách dùng. Dùng gemcitabin hằng ngày cho thấy tỷ lệ chết cao ở động vật, nhưng có hoạt tính chống u tối thiểu. Tuy nhiên, nếu dùng gemcitabin mỗi 3 hay 4 ngày thì có thể dùng thuốc với liều không gây chết động vật mà lại có hoạt tính chống u trên diện rộng đối với các khối u ở chuột nhắt.
Cơ chế tác dụng:
Chuyển hóa trong tế bào và cơ chế tác dụng:
Gemcitabin (dFdC) là chất kháng chuyển hoá nhóm pyrimidin, được chuyển hoá trong tế bào qua xúc tác của nucleosid kinase để cho các chất chuyển hoá có hoạt tính là diphosphat (dFdCDP) và triphosphat (dFdCTP) nucleosid. Tác dụng độc tế bào của gemcitabin là do dFdCDP và dFdCTP ức chế tổng hợp ADN. Trước hết, dFdCDP ức chế men ribonucleosid reductase, là men duy nhất chịu trách nhiệm xúc tác cho các phản ứng tạo các desoxynucleosid triphosphat (dCTP) cần cho tổng hợp ADN. dFdCDP ức chế được enzym này sẽ làm giảm nồng độ các desoxynucleosid nói chung và đặc biệt là ức chế được dCTP. Sau đó, dFdCTP tranh chấp được với dCTP để gắn vào ADN (tự hiệp đồng).
Tương tự, một lượng nhỏ gemcitabin cũng cỏ thể gắn vào RNA. Vì vậy sự giảm nồng độ trong tế bào của dCTP làm tăng sự gắn kết của dFdCTP vào ADN.
AND – polymerase – epsilon không thể loại bỏ gemcitabin và sửa chữa các chuỗi ADN đang tổng hợp. Sau khi gemcitabin gắn vào ADN, một nucleotid phụ sẽ gắn vào chuỗi ADN. Sau khi gắn thêm nucleotid này, sẽ có ức chế hoàn toàn sự tổng hợp ADN tiếp theo (che lấp sự kết thúc chuỗi). Sau khi sáp nhập vào ADN, gemcitabin sẽ thúc đẩy nhanh quá trình diệt tế bào theo chương trình định trước (apoptosis).
* Dữ liệu lâm sàng:
Ung thư bàng quang:
Nghiên cứu pha III chọn ngẫu nhiên 405 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào chuyển tiếp đường tiết niệu tiến triển hoặc di căn, đã cho thấy không có khác biệt giữa 2 nhóm điều trị, tức là gemcitabin/cisplatin so với nhóm methotrexat/vinblastin/adriamycin/cisplatin (MVAC), qua các thông số thời gian sống trung bình (tương ứng là 12,8 so với 14,8 tháng, p=0,547), thời gian tiến triển bệnh (tương ứng 7,4 so với 7,6 tháng; p=0,842) và tỷ lệ đáp ứng (tương ứng 49,4% so với 45,7%; p=0,512).
Tuy nhiên, phác đồ phối hợp gemcitabin với cisplatin ít độc tính hơn so với MVAC.
Ung thư tụy tạng:
Trong nghiên cứu pha III chọn ngẫu nhiên 126 bệnh nhân ung thư tuy tạng tiến triển hoặc di căn, cho thấy gemcitabin có tỷ lệ đáp ứng trên lâm sàng cao hơn rõ rệt so với 5 – fluorouracil (tương ứng 23,8% so với 4,8%; p =0,0022). Tương tự, kết quả cho thấy thời gian tiến triển của bệnh kéo dài rõ rệt từ 0,9 tới 2,3 tháng (log-rank p <0,002) và thời gian sống trung bình kéo dài từ 4,4 tới 5,7 tháng (log-rank p<0,004) ở nhóm bệnh nhân dùng gemcitabin so với nhóm bệnh nhân dùng 5-fluorouracil.
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ:
Trong một nghiên cứu pha III chọn ngẫu nhiên 522 bệnh nhân có ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) không phẫu thuật, tiến triển tại chỗ hoặc di căn, đã dùng gemcitabin phối hợp với cisplatin đã cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn rõ rệt so với nhóm chỉ dùng riêng cisplatin (31,0% so với 12,0% tưong ứng; p<0,0001). Thời gian tiến triển của bệnh cũng kéo dài từ 3,7 lên 5,6 tháng (log-rank p<0,0012) và thời gian sống trung bình kéo dài từ 7,6 tới 9,1 tháng (log-rank p<0,004) ở bệnh nhân dùng gemcitabỉn/cisplatin so với nhóm chỉ dùng riêng cisplatin.
Trong một nghiên cứu pha III khác, cũng chọn ngẫu nhiên 135 bệnh nhân ở giai đoạn IIIB hoặc IV của NSCLC, thấy phối hợp gemcitabin/cisplatin đã cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn rõ rệt so với nhóm dùng phối hợp cisplatin/etoposid (40,6% so với 21,2%; p=0,025). Cũng thấy kéo dài rõ rệt thời gian tiến triển từ 4,3 lên 6,9 tháng (p= 0,014) ở bệnh nhân dùng gemcitabin/cisplatin so với nhóm bệnh nhân dùng etoposid/cisplatin.
Trong cả 2 nghiên cứu trên, độ dung nạp là tương đương ở cả hai nhóm điều trị.
Ung thư buồng trứng
Trong một nghiên cứu pha III có chọn ngẫu nhiên 356 bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển và có tái phát ít nhất sau 6 tháng sau khi đã hoàn thành liệu pháp điều trị platinum cơ bản, bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng gemcitabin/carboplatin (GCb), hoặc với carboplatin riêng rẽ (Cb). Thòi gian tiến triển của bệnh nhân kéo dài rõ rệt, từ 5,8 lên 8,6 tháng (log-rank p = 0,0038) ở bệnh nhân dùng GCb so với nhóm bệnh nhân chỉ dùng đơn độc Cb.
Những khác biệt về tỷ lệ đáp ứng là 47,2% ở nhóm GCb so với 30,9% ở nhóm Cb (P = 0,0016) và thời gian sống sót trung bình là 18 tháng (GCb) so với 17,3 tháng (Cb) (p= 0,73).
Ung thư vú:
Trong một nghiên cứu pha III chọn ngẫu nhiên 529 bệnh nhân bị ung thư vú không phẫu thuật, tái phát tại chỗ hoặc di căn và tái phát sau hoá trị liệu bổ trọ7mó’i bổ trợ, việc phối hợp gemcitabin/paclitaxel đã kéo dài rõ rệt thời gian tới sự tiến triển bệnh từ 3,98 tháng lên tới 6,14 tháng (log-rank p=0,0002) ở nhóm dùng phối hợp gemcitabin/paclitaxel so với nhóm bệnh nhân chỉ dùng có paclitaxel. Sau 377 trường hợp tử vong, nói chung thời gian sống sót trung bình là 18,6 tháng ở nhóm bệnh nhân dùng gemcitabin/paclitaxel so với 15,8 tháng ở nhóm chỉ dùng đon độc paclitaxel (log-rank p=0,0489, tỷ lệ tưong đối HR = 0,82); còn tỷ lệ đáp ứng chung là 41,4% (ở nhóm phối hợp thuốc) so với 26,2% (ỏ’ nhóm dùng đơn độc paclitaxel) với p=0,0002.
Cơ chế tác dụng:
Gemcitabine (dFdC) được biến dưỡng trong tế bào bởi men nucleoside kinase thành diphosphate (dFdCDP) và triphosphate (dFdCTP) nucleoside hoạt tính. Tác dụng độc tế bào của gemcitabine là do dFdCDP và dFdCTP ức chế quá trình tổng hợp ADN. Trước hết, dFdCDP ức chế men ribonucleotide reductase, là men duy nhất xúc tác các phản ứng tạo ra deoxynucleoside triphosphate để tổng hợp ADN. Ức chế men này sẽ làmgiảm nồng độ deoxynucleoside nói chung, đặc biệt là nồng độ dCTP. Thứ hai là, dFdCTP cạnh tranh với dCTP để gắn vào ADN (self-potentiation). Tương tự, một lượng nhỏ gemcitabine cũng có thể gắn vào ARN. Như vậy, giảm nồng độ nội bào của dCTP khiến cho việc gắn dFdCTP và ADN dễ dàng hơn. Thực chất ADN polymerase epsilon không thể loại bỏ gemcitabine và sửa lại chuỗi ADN đang phát triển. Sau khi gemcitabine gắn vào ADN, 1 nucleotide nữa gắn thêm vào chuỗi ADN đang phát triển. Sau khi gắn thêm nucleotide này, sự tổng hợp ADN thực sự bị ức chế hoàn toàn (masked chain termination). Sau khi gắn vào ADN, gemcitabine thúc đẩy quá trình hủy diệt tế bào theo chương trình định trước, được gọi là “apoptosis”.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Dược động học của gemcitabin được quan sát trên 353 bệnh nhân trong 7 công trình nghiên cứu, gồm 121 nữ và 232 nam, tuổi 29 – 79. Trong số những bệnh nhân này, có khoảng 45% bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và 35% được chẩn đoán ung thư tuỵ tạng. Những thông số dưới đây đã đạt được với các liều 500 – 2592 mg/m2 và truyền trong thời gian 0,4 – 1,2 giờ.
Nồng độ đỉnh trong huyết tương (đạt được khoảng 5 phút sau khi truyền xong) là 3,2 – 45,5 microgam/ml. Nồng độ trong huyết tương của chất mẹ sau khi dùng liều 1000mg/m2/30 phút là > 5 microgam/ml trong khoảng 30 phút còn khi kết thúc truyền, và > 0,4 microgam/ ml trong giờ kế tiếp.
Phân bố:
Thể tích phân bố của khoang chính là 12,4 lít/m2 cho nữ và 17,5 lít/m2 cho nam (sự thay đổi giữa các cá thể là 91,9%). Thể tích phân bố của khoang ngoại biên là 47,4 lít/m2. Thể tích phân bố của khoang ngoại biên không thay đổi theo giới tính.
Độ gắn kết vào protein huyết tương coi như không đáng kể.
Thời gian bán thải là 42 – 94 phút tuỳ thuộc vào tuổi và giói. Với thời biểu dùng thuốc đã đề nghị, sự đào thải của gemcitabin hầu như hoàn toàn trong vòng 5-11 giờ kể từ khi bắt đầu dẫn truyền. Gemcitabin không tích luỹ nếu dùng mỗi tuần một lần
Chuyển hoá
Gemcitabin chuyển hoá nhanh qua xúc tác của enzym cytidin – desaminase ở gan, thận, máu và ở các mô khác. Chuyển hoá nội bào của gemcitabin sẽ tạo ra các chất chuyển hóa gemcitabin mono – di và triphosphat (dFdCMP, dFdCDP và dFdCTP), trong số đó cdFdCDP và dFdCTP được xem là có hoạt tính. Các chất chuyển hoá nội bào không tìm thấy trong huyết tưong và nước tiểu. Chất chuyển hoá đầu tiên, 2 desoxy – 2’-2- difluorouridin (dFdU) không có hoạt tính và tìm thấy trong huyết tương và nước tiểu.
Đào thải
Độ thanh thải toàn thân trong khoảng 29,2 lít/giờ/m2 – 92,2 lít/m2 tuỳ thuộc vào giới và tuổi (tỷ lệ khác biệt giữa các cá thể là 52,5%). Độ thanh thải ở nữ thấp hơn ở nam giới khoảng 25%. Mặc dù được thải nhanh, nhưng độ thanh thải cho cả nam và nữ có thể giảm theo tuổi tác. Với liều gemcitabin khuyến cáo là 1000mg/m2 truyền trong 30 phút, thì dù cho độ thanh thải có thấp cho cả nữ và nam cũng không cần giảm liều gemcitabin
Thải qua nước tiểu: < 10% thải dưới dạng chưa chuyển hoá.
Độ thanh thải qua thận là 2-7 lít/giờ/m2
Trong vòng 1 tuần sau khi truyền đã tìm thấy 92% – 98% liều gemcitabin đã được dùng, 99% trong nước tiểu, chủ yếu dưới dạng dFdU và 1% liều dùng được thải qua phân.
Động học của dFdCTP
Chất chuyển hoá này được tìm thấy trong các tế bào đơn nhân của máu ngoại biên và thông tin dưới đây là tham khảo từ các tế bào này. Các nồng độ trong tế bào tăng tỷ lệ thuận với các liều gemcitabin là 35-350 mg/m2/30 phút, sẽ cho các nồng độ trong trạng thái ổn định là 0,4-5 microgam/ml. Khi nồng độ gemcitabin trong huyết tương trên 5 microgam/ml thì hàm lượng dFdCTP không tăng nữa, cho thấy sự tạo chất chuyển hoá đã bão hoà trong các tế bào này. Thời gian bán thải cuối cùng là 0 ,7 -1 2 giờ.
Động học của dFdU
Nồng độ đỉnh trong huyết tương (đạt được khoảng 3-15 phút sau khi truyền 30 phút, 1000mg/m2) là 28 – 52 microgam/ml.
Nồng độ đáy sau khi dùng 1 tuần: 0,07 – 1,12 microgam/ml, không có tích luỹ. Nồng độ trong huyết tương theo ba pha so với đường biểu diễn thời gian, thời gian bán thải của pha kết thúc là 65 giờ (33 – 84 giờ).
Tạo dFdU từ chất mẹ: 91% – 98%.
Thể tích phân bố trung bình trong khoang chính: 18 lít/m2 (11- 22 lít/m2)
Thể tích phân bố trung bình lúc trạng thái ổn định (Vss): 150 lít/m2 (96 – 228 lít/m2).
Phân bố vào mô: rộng
Độ thanh thải trưng bình: 2,5 lít/giờ/m2 (1-4 1 ít/giò/m2).
Thải qua nước tiểu: tất cả
Phối hợp gemcitabin + paclitaxel
Không làm ảnh hưỏng đến dược động học của gemcitabin hoặc của paclitaxel.
Phối hợp gemcitabin + carboplatin
Phối họp như vậy không làm thay đổi dược động của paclitaxel
Suy thận
Suy thận nhẹ và vừa (tốc độ lọc cầu thận GFR là 30- 80ml/phút) không gây ảnh hưởng rõ rệt tới dược động học của gemcitabin.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
6.2. Tương kỵ :
Không được pha trộn thuốc này với các thuốc khác trừ dung dịch được để cập trong mục 6.6.
6.3. Bảo quản:
Dưới 30°C. Không bảo quản lạnh hoặc đông lạnh
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
