1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Fondaparinux
Phân loại: Thuốc chống đông và làm tan huyết khối, Thuốc ức chế yếu tố Xa.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): B01AX05.
Biệt dược gốc:
Biệt dược: Arixtra
Hãng sản xuất : Aspen Notre Dame de Bondeville
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Dung dịch tiêm dưới da, tĩnh mạch 2,5 mg/0,5 ml; 5mg/0,4ml; 10mg/0,8ml.
Thuốc tham khảo:
| ARIXTRA | ||
| Mỗi ống dung dịch tiêm dưới da, tĩnh mạch 0,5 ml có chứa: | ||
| Fondaparinux | …………………………. | 2,5 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân trưởng thành trải qua cuộc đại phẫu Chỉnh hình chi dưới như:
gãy khung chậu, kể cả dự phòng kéo dài;
phẫu thuật thay khớp gối;
phẫu thuật thay khớp háng.
Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân trưởng thành trải qua phẫu thuật ổ bụng, có nguy cơ biến chứng thuyên tắc huyết khối.
Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân trưởng thành điều trị nội khoa có nguy cơ biến chứng thuyên tắc huyết khối do hạn chế vận động trong thời gian bệnh cấp tính.
Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính (DVT) ở người trưởng thành khi dùng phối hợp với warfarin.
Điều trị thuyên tắc phổi cấp tính (PE) ở người trưởng thành khi dùng phối hợp với wafarin.
Điều trị đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên (UA/NSTEMI) trong hội chứng mạch vành cấp để phòng ngừa tử vong, nhồi máu cơ tim và thiếu máu cục bộ kháng trị ở người trưởng thành.
Điều trị nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (STEMI) trong hội chứng mạch vành cấp để phòng ngừa tử vong và nhồi máu cơ tim tái phát ở những bệnh nhân trưởng thành được điều trị bằng thuốc tiêu huyết khối hoặc ban đầu không điều trị bằng các liệu pháp tái tưới máu khác
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Nên kiểm tra bằng mắt thường để phát hiện các tiểu phân lạ và sự biến đổi màu sắc dung dịch tiêm truyền trước khi tiêm thuốc.
Dùng ARIXTRA theo đường tiêm dưới da hoặc đường tĩnh mạch. Không được tiêm bắp.
Tiêm dưới da giống như tiêm bằng bơm kim tiêm chuẩn. Khi dùng theo đường tĩnh mạch, nên sử dụng thuốc trực tiếp hoặc pha vào một túi nhỏ chứa dung dịch muối 0,9% (thể tích 25 hoặc 50 ml) và tiêm truyền qua đường truyền có sẵn.
Bơm tiêm đóng sẵn thuốc ARIXTRA được thiết kế có hệ thống bảo vệ kim tiêm tự động để tránh tổn thương do kim tiêm.
Hướng dẫn tự sử dụng bằng đường tiêm dưới da được nêu trong tờ thông tin kê toa đính trong hộp thuốc.
Các thuốc không dùng hoặc vật phế thải phải được hủy theo quy định của địa phương.
Dùng theo đường dưới da
Nên luân phiên vị trí tiêm dưới da giữa thành bụng trước-bên trái và phải với thành bụng sau-bên trái và phải. Để tránh hao hụt thuốc khi sử dụng bơm tiêm đóng sẵn, không loại bỏ bọt khí khỏi bơm tiêm trước khi tiêm, cắm vuông góc toàn bộ chiều dài của kim tiêm vào trong nếp gấp da được véo lên bởi ngón cái và ngón trỏ. Nên giữ bề mặt da bị véo trong suốt quá trình tiêm.
Nên dùng ARIXTRA dưới sự hướng dẫn của bác sỹ. Bệnh nhân chỉ được tự tiêm khi có chỉ định của bác sỹ và vẫn cần có theo dõi y tế. cần hướng dẫn kỹ thuật tiêm dưới da đúng cách. Chỉ dẫn để tự dùng thuốc được đề cập trong tờ thông tin kê toa (xem Hướng dẫn sử dụng/ xử lý).
Dùng theo đường tĩnh mạch (chỉ áp dụng cho liều đầu tiên trên bệnh nhân STEMI)
Khi dùng theo đường tĩnh mạch, nên sử dụng thuốc trực tiếp hoặc pha vào một túi nhỏ chứa dung dịch muối 0,9% (thể tích 25 hoặc 50 ml) và tiêm truyền qua đường truyền có sẵn. Để tránh hao hụt thuốc khi sử dụng bơm tiêm đóng sẵn, không loại bỏ bọt khí khỏi bơm tiêm trước khi tiêm. Sau khi tiêm, ống truyền nên được tráng kỹ bằng nước muối để đảm bảo đã sử dụng hết thuốc. Nếu dùng thuốc qua túi nhỏ, nên truyền tĩnh mạch trong 1 đến 2 phút
Liều dùng:
Người lớn
Dự phòng VTE
Phẫu thuật chỉnh hình và ổ bụng: liều ARIXTRA khuyến cáo là 2,5 mg X 1 lần/ngày, tiêm dưới da sau phẫu thuật.
Không dùng liều đầu tiên trước 6 giờ sau phẫu thuật và chỉ được tiêm khi đã cầm máu (xem Cảnh báo và Thận trọng).
Nên tiếp tục điều trị đến khi giảm nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, thường là đến khi bệnh nhân đi lại được, ít nhất 5 đến 9 ngày sau phẫu thuật. Kinh nghiệm cho thấy ở những bệnh nhân phẫu thuật do gãy khung chậu, nguy cơ VTE kéo dài hơn 9 ngày sau phẫu thuật. Đối với những bệnh nhân nảy, nên cân nhắc dự phòng bằng ARIXTRA kéo dài thêm 24 ngày (xem Nghiên cứu lâm sàng).
Bệnh nhân nội khoa có nguy cơ biến chứng thuyên tắc huyết khối: Liều ARIXTRA khuyến cáo là 2,5 mg X 1 lần/ngày, tiêm dưới da. Thời gian điều trị từ 6 đến 14 ngày đã được nghiên cứu trên lâm sàng ở những bệnh nhân điều trị nội khoa (xem Nghiên cứu lâm sàng).
Điều trị DVT và PE
Liều ARIXTRA khuyến cáo tiêm dưới da 1 lần/ngày là:
5 mg cho người cân nặng dưới 50 kg;
7,5 mg cho người cân nặng từ 50 đến 100 kg;
10 mg cho người cân nặng trên 100 kg.
Nên điều trị liên tục ít nhất 5 ngày và cho đến khi bệnh nhân có thể dùng được kháng đông dạng uống thích hợp (tỷ lệ bình thường hóa theo tiêu chuẩn quốc tế – INR từ 2 đến 3). Nên bắt đầu điều trị đồng thời với wafarin càng sớm càng tốt, thường trong vòng 72 giờ. Thời gian điều trị thông thường bằng ARIXTRA từ 5 đến 9 ngày (xem Nghiên cứu lâm sàng).
Điều trị đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên (UA/NSTEMI)
Liều tiêm dưới da ARIXTRA khuyến cáo là 2,5 mg X 1 lần/ngày. Nên bắt đầu điều trị ngay sau khi có chẩn đoán và tiếp tục đến 8 ngày hoặc đến khi ra viện.
Nếu bệnh nhân cần can thiệp mạch vành qua da (PCI) khi đang dùng ARIXTRA, nên sử dụng Heparin không phân đoạn (UFH) trong quá trình PCI theo thực hành chuẩn, cân nhắc nguy cơ chảy máu tiềm tàng ở bệnh nhân, bao gồm cả thời gian sau khi dùng liều ARIXTRA cuối cùng (xem Cảnh báo và thận trọng).
Nên dựa vào đánh giá lâm sàng để xác định thời điểm dùng lại ARIXTRA đường tiêm dưới da sau khi rút sheath. Trong một thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân UA/NSTEMI điều trị với ARIXTRA, không dùng lại sớm hơn 2 giờ sau khi rút sheath.
Đối với bệnh nhân cần phẫu thuật bắc cầu chủ vành (CABG), nếu có thể, không nên sử dụng ARIXTRA trong 24 giờ trước phẫu thuật và có thể dùng lại ARIXTRA 48 giờ sau phẫu thuật.
Điều trị nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (STEMI)
Liều ARIXTRA khuyến cáo là 2,5 mg X 1 lần/ngàỵ. Liều ARIXTRA đầu tiên được dùng theo đường tĩnh mạch và những liều tiếp theo dùng đường tiêm dưới da. Nên bắt đầu điều trị ngay sau khi có chẩn đoán và tiếp tục đến 8 ngày hoặc đến khi ra viện.
Nếu bệnh nhân cần can thiệp mạch vành qua da không cấp cứu (non-primary PCI) khi đang dùng ARIXTRA, nên sử dụng heparin không phân đoạn UFH trong quá trình thực hiện PCI theo thực hành chuẩn, cân nhắc nguy cơ chảy máu tiềm tàng ở bệnh nhân, bao gồm cả thời gian sau khi dùng liều ARIXTRA cuối cùng (xem Cảnh báo và Thận trọng).
Nên dựa trên đánh giá lâm sàng để xác định thời điểm dùng lại ARIXTRA đường tiêm dưới da sau khi rút sheath. Trong thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân STEMI, ARIXTRA đã được dùng lại không sớm hơn 3 giờ sau khi rút sheath.
Đối với bệnh nhân cần làm phẫu thuật bắc cầu chủ vành (CABG), nếu có thể, không nên sử dụng ARIXTRA trong 24 giờ trước phẫu thuật và có thể dùng lại ARIXTRA 48 giờ sau phẫu thuật.
Nhóm bệnh nhân đặc biệt
Trẻ em
Tính an toàn và hiệu quả của ARIXTRA ở bệnh nhân dưới 17 tuổi vẫn chưa được xác lập (xem Nghiên cứu lâm sàng).
Người cao tuổi (>75 tuổi)
Thận trọng khi dùng ARIXTRA ở bệnh nhân cao tuổi vi chức năng thận suy giảm cùng với tuổi tác (xem Suy thận, Cành báo và Thận trọng), ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật, yêu cầu tuân thủ chặt chẽ thời điểm dùng liều ARIXTRA đầu tiên (xem Cảnh báo và Thận trọng).
Bệnh nhân cân nặng dưới 50 kg
Nguy cơ chảy máu tăng ở những bệnh nhân cân nặng dưới 50 kg (xem Cảnh báo và Thận trọng), ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật, yêu cầu tuân thủ chặt chẽ thời điểm dùng liều ARIXTRA đầu tiên (xem Cảnh báo và Thận trọng).
Suy thận
Dự phòng VTE
Không yêu cầu giảm liều ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin lớn hơn hoặc bằng 30 ml/phút.
ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin trong khoảng 20 – 30 ml/phút và đã được bác sỹ xác định lợi ích phòng ngừa huyết khối vượt trội nguy cơ, khuyến cáo dùng liều 2,5 mg hai ngày một lần (mỗi liều cách nhau khoảng 48 giờ) (xem Cảnh báo và Thận trọng, Dược động học).
Không khuyến cáo dùng ARIXTRA cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 20 ml/phút (xem Cảnh báo và Thận trọng).
ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật, yêu cầu tuân thủ chặt chẽ thời điểm dùng liều ARIXTRA đầu tiên .
Điều trị VTE
Không yêu cầu giảm liều ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin lớn hơn hoặc bằng 30 ml/phút.
Không nên dùng ARIXTRA cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút (xem Cảnh báo và Thận trọng).
Điều trị UA/NSTEMI và STEMI
Không khuyến cáo dùng ARIXTRA cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 20 ml/phút (xem Cảnh báo và Thận trọng). Không yêu cầu giảm liều ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin lớn hơn hoặc bằng 20 ml/phút.
Suy gan
Không cần điều chỉnh liều ARIXTRA ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến vừa (xem Dược động học). Thận trọng khi dùng ARIXTRA ở bệnh nhân suy gan nặng (xem Cảnh báo và Thận trọng).
4.3. Chống chỉ định:
đã biết quá mẫn với ARIXTRA hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
đang chảy máu nặng trên lâm sàng.
viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn cấp.
suy thận nặng với độ thanh thải creatinine < 20 ml/phút.
cân nặng < 50 kg ở bệnh nhân được chỉ định phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch.
4.4 Thận trọng:
Đường dùng – Không được dùng ARIXTRA theo đường tiêm bắp (xem Liều lượng và Cách dùng).
PCI và nguy cơ hình thành huyết khối trong ống dẫn catheter – Đối với bệnh nhân STEMI được tái tưới máu bằng PCI cấp cứu (primary PCI), không khuyến cáo dùng ARIXTRA trước và trong suốt quá trình can thiệp. Đối với bệnh nhân UA/NSTEMI và STEMI được thực hiện PCI không cấp cứu, không khuyến cáo sử dụng duy nhất ARIXTRA để chống đông trong suốt quá trình can thiệp, do vậy nên dùng UFH theo thực hành chuẩn (xem Liều lượng và Cách dùng).
Trong một nghiên cứu lâm sàng so sánh hai liều UFH trong khi thực hiện PCI không cấp cứu, bệnh nhân UA/NSTEMI điều trị với fondaparinux đã được cho dùng ngẫu nhiên hoặc ‘liều chuẩn UFH’ (liều trung vị 85 u/kg) hoặc ‘liều thấp UFH’ (liều trung vị 50 u/kg). Tỷ lệ mắc phải chảy máu nặng quanh thời điểm PCI là 1,2% ở nhóm dùng ‘liều chuẩn UFH’ so với 1,4% ở nhóm dùng ‘liều thấp UFH’ (xem Nghiên cứu lâm sàng).
Các thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra nguy cơ thấp nhưng có tăng hình thành huyết khối trong ống dẫn catheter ở những bệnh nhân dùng duy nhất ARIXTRA để chống đông trong quá trình thực hiện PCI so với nhóm chứng. Tỷ lệ mắc phải ở nhóm bệnh nhân UA/NSTEMI được thực hiện PCI không cấp cứu là 1,0% so với 0,3% (ARIXTRA so với enoxaparin) và ở bệnh nhân STEMI được thực hiện PCI cấp cứu là 1,2% so với 0% (ARIXTRA so với nhóm chứng), ở bệnh nhân UA/NSTEMI điều trị với fondaparinux được cho ngẫu nhiên dùng UFH ‘liều chuẩn’ hoặc ‘liều thấp’ khi thực hiện PCI không cấp cứu, tỷ lệ mắc phải huyết khối trong ống dẫn catheter tương ứng là 0,1% và 0,5% (xem Nghiên cứu lâm sàng).
Xuất huyết – Giống như các thuốc chống đông máu khác, phải thận trọng khi dùng ARIXTRA trong trường hợp có tăng nguy cơ xuất huyết, (như rối loạn chảy máu mắc phải hay bẩm sinh, loét đường tiêu hóa đang tiến triển, mới xuất huyết não, mới phẫu thuật não, xương sống hoặc mắt).
Dự phòng và điều trị VTE
Không nên phối hợp ARIXTRA với các thuốc làm tăng nguy cơ xuất huyết khác để điều trị VTE trừ nhóm đối kháng vitamin K. Đề nghị kiểm soát chặt chẽ nếu cần điều trị phối hợp (xem Tương tác thuốc).
Dự phòng VTE sau phẫu thuật (thòi điểm tiêm liều ARIXTRA đầu tiên)
Yêu cầu tuân thủ chặt chẽ thời điềm tiêm mũi đầu tiên. Không nên tiêm liều đầu tiên trong vòng 6 giờ sau khi kết thúc phẫu thuật và chỉ dùng khi đã cầm máu. Dùng thuốc trước 6 giờ làm tăng nguy cơ chảy máu nặng. Nhóm có nguy cơ đặc biệt gồm bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, cân nặng dưới 50 kg, hoặc suy thận có độ thanh thải creatinin dưới 50 ml/phút.
Điều trị UA/NSTEMI và STEMI
Nên thận trọng khi dùng ARIXTRA cho những bệnh nhân đang được điều trị đồng thời với các thuốc làm tăng nguy cơ xuất huyết khác (như các thuốc ức chế GPIIb/llla hoặc các thuốc tiêu huyết khối).
Gây tê ngoài màng cứng/ gây tê tủy sống/ chọc tủy sống – Tụ máu ở màng cứng hoặc tủy sống gây liệt lâu dài hoặc vĩnh viễn, có thể xảy ra khi dùng các thuốc chống đông và gây tê ngoài màng cứng/ gây tê tủy sống hoặc chọc tủy sống. Nguy cơ của biến cố hiếm xảy ra này có thể cao hơn khi sử dụng catheter đặt ngoài màng cứng sau phẫu thuật hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc ảnh hưởng đến quá trình cầm máu.
Bệnh nhân cao tuổi – Nguy cơ chảy máu tăng ở nhóm bệnh nhân cao tuổi. Vì chức năng thận thường giảm cùng với tuổi nên bệnh nhân cao tuổi có thể giảm bài tiết và tăng phơi nhiễm ARIXTRA. Thận trọng khi dùng ARIXTRA ở bệnh nhân cao tuổi (xem Liều lượng và Cách dùng).
Nhẹ cân – Nguy cơ chảy máu tăng ở bệnh nhân có cân nặng dưới 50 kg. Thải trừ ARIXTRA giảm khi cân nặng giảm. Nên thận trọng khi dùng ARIXTRA ở những bệnh nhân này (xem Liều lượng và Cách dùng).
Suy thận – Độ thanh thải trong huyết tương của fondaparinux giảm theo mức độ suy thận, và liên quan đến tăng nguy cơ xuất huyết (xem Dược động học).
Cả nguy cơ chảy máu nặng và VTE đều tăng ở bệnh nhân suy thận, đặc biệt là bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút.
Dự phòng VTE
số liệu lâm sảng về việc sử dụng fondaparinux để dự phòng VTE ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 20 ml/phút còn hạn chế. Do đó, không khuyến cáo dùng ARIXTRA để dự phòng VTE ở những bệnh nhân này (xem Liều lượng và Cách dùng, Dược động học).
Điều trị VTE
Dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng fondaparinux để điều trị VTE ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút còn hạn chế. Do đỏ, không khuyến cáo dùng ARIXTRA để điều trị VTE ở những bệnh nhân này (xem Liều lượng và Cách dùng, Dược động học).
Điều trị UA/NSTEMI và STEMI
Dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng ARIXTRA để điều trị những bệnh nhân UA/NSTEMI và STEMI có độ thanh thải creatinin nằm trong khoảng 20-30 ml/phút còn hạn chế. Vì vậy bác sỹ nên quyết định dùng ARIXTRA khi lợi ích vượt trội nguy cơ (xem Liều lượng và Cách dùng và Dược động học). Không khuyến cáo sử dụng ARIXTRA cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 20 ml/phút.
Suy gan nặng – Thận trọng khi sử dụng ARIXTRA cho bệnh nhân có thời gian prothrombin kéo dài, vì nguy cơ chảy máu tăng do có thể thiếu hụt các yếu tố đông máu ở bệnh nhân suy gan nặng (xem Liều lượng và Cách dùng).
Giảm tiểu cầu do heparin – ARIXTRA không gắn kết với yếu tố tiểu cầu 4 và không phản ứng chéo với huyết thanh của các bệnh nhân giảm tiểu cầu do heparin (HIT) tuýp II. Nên thận trọng khi sử dụng thuốc cho bệnh nhân có tiền sử HIT. Chưa chính thức nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả của ARIXTRA trên bệnh nhân HIT tuýp II. Hiếm có các báo cáo tự phát về HIT ở những bệnh nhân được điều trị với ARIXTRA. Cho tới hiện tại, mối liên hệ nhân quả giữa việc điều trị với ARIXTRA và sự xuất hiện của HIT vẫn chưa được xác lập.
Dị ứng latex – Nắp bảo vệ kim tiêm của bơm tiêm đóng sẵn có chứa latex tự nhiên khô có khả năng gây dị ứng ở những đối tượng nhạy cảm với latex.
Natri: chứa ít hơn 1mmol Natri (23 mg) trên mỗi liều, và do đỏ coi là không đáng kể
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Chưa có những nghiên cứu về ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: C
US FDA pregnancy category: NA
Thời kỳ mang thai:
Dữ liệu lâm sàng về sử dụng thuốc trong thai kỳ còn hạn chế. Không nên dùng ARIXTRA cho phụ nữ mang thai trừ khi lợi ích vượt trội nguy cơ (xem Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).
Thời kỳ cho con bú:
Fondaparinux được tiết vào sữa chuột cống nhưng chưa biết liệu fondaparinux có tiết vào sữa mẹ hay không. Không khuyến cáo cho con bú trong thời gian điều trị với ARIXTRA.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Tác dụng không mong muốn được liệt kê dưới đây theo phân loại hệ cơ quan, tần suất và biểu hiện. Tần suất được xác định như sau: rất phổ biến (> 1/10), phổ biến (> 1/100 và < 1/10), không phổ biến (> 1/1000 và < 1/100), hiếm (> 1/10.000 và < 1/1.000), rất hiếm (< 1/10.000). Các tác dụng không mong muốn nên được hiểu trong bối cảnh điều trị nội khoa hoặc phẫu thuật của từng biểu hiện.
Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng
| Nhiễm trùng và ký sinh trùng | |
| Hiếm: | Nhiễm trùng vết thương sau phẫu thuật |
| Rối loạn hệ máu và bạch huyết | |
| Phổ biến: | Thiếu máu, chảy máu (tại nhiều vị trí gồm các trường hợp hiếm như chảy máu trong sọ/trong não và chảy máu sau phúc mạc), ban xuất huyết. |
| Không phổ biến: | Giảm tiểu cầu, tăng tiểu cầu nguyên phát, tiểu cầu bất thường, rối loạn đông máu. |
| Rối loạn hệ miễn dịch | |
| Hiếm: | Phản ứng dị ứng (bao gồm những báo cáo rất hiếm về phù mạch, phản ứng dạng phản vệ/ phản vệ). |
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dường | |
| Hiếm: | Giảm Kali huyết. |
| Rối loạn hệ thần kinh | |
| Không phổ biến: | Đau đầu |
| Hiếm: | Lo lắng, lú lẫn, hoa mắt, buồn ngủ, chóng mặt. |
| Rối loạn mạch | Hạ huyết áp |
| Hiếm: | |
| Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất | |
| Hiếm: | Khó thở, ho. |
| Rối loạn tiêu hóa | Buồn nôn, nôn. |
| Không phổ biến: | |
| Hiếm: | Đau bụng, khó tiêu, viêm dạ dày, táo bón, tiêu chảy. |
| Rối loạn gan-mật | Bất thường xét nghiệm chức năng gan, tăng men gan. |
| Không phổ biến: | |
| Hiếm: | Tăng bilirubin huyết. |
| Rối loạn da và mô dưới da | |
| Không phổ biến: | Ban đỏ, ngứa, vết thương tiết dịch. |
| Rối loạn toàn thân và tại chỗ tiêm | |
| Phổ biến: | Phù. |
| Không phổ biến: | sốt. |
| Hiếm: | Phản ứng tại chỗ tiêm, đau ngực, đau chân, mệt mỏi, đỏ mặt, ngất. |
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Fondaparinux không ức chế các CYP450 in vitro (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 hoặc CYP3A4) một cách rõ rệt. Do đó, ARIXTRA được cho là không tương tác với các thuốc khác bằng cách ức chế chuyển hóa trung gian CYP in vivo.
Vì fondaparinux không gắn kết đáng kể với các protein huyết tương khác ngoài ATIII nên được cho là không tương tác với các thuốc khác bằng cách thay thế gắn kết với protein. Trong các nghiên cứu lâm sàng với fondaparinux, việc sử dụng đồng thời với warfarin (thuốc chống đông dạng uống), acid acetylsalicylic (thuốc ức chế tiểu cầu), piroxicam (thuốc chống viêm không steroid) và digoxin (glycoside trợ tim) không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học hoặc dược lực học của fondaparinux. Hơn nữa, fondaparinux không ảnh hưởng đến hoạt tính INR của warfarin, cũng như thời gian chảy máu khi điều trị bằng acid acetylsalicylic hoặc piroxicam, và dược động học hoặc dược lực học của digoxin ở trạng thái ổn định
4.9 Quá liều và xử trí:
Triệu chứng và dấu hiệu
Dùng ARIXTRA cao hơn liều khuyến cáo có thể dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu.
Điều trị
Khi có quá liều dẫn đến biến chứng chảy máu nên ngừng điều trị và tìm nguyên nhân chính. Nên cân nhắc điều trị thích hợp bao gồm cầm máu vết mổ, thay máu, truyền huyết tương tươi, lọc huyết tương.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Nhóm tác dụng dược lý: Thuốc chống huyết khối
MãATC: B01AX05
Cơ chế tác dụng
Fondaparinux là chất tổng hợp ức chế chọn lọc trên yếu tố X hoạt hóa (Xa). Hoạt tính chống huyết khối của fondaparinux là kết quả của sự ức chế có chọn lọc yếu tố Xa qua trung gian chất antithrombin III (ATIII). Nhờ gắn chọn lọc với ATM I, fondaparinux làm tăng sự trung hòa nội sinh yếu tố Xa bởi ATIII (khoảng 300 lần). Sự trung hòa yếu tố Xa làm gián đoạn quá trinh đông máu và ức chế cả sự hình thành thrombin và sự phát triển cục máu đông.
Fondaparinux không làm bất hoạt thrombin (yếu tố II hoạt hóa) và không có tác dụng trên chức năng tiểu cầu.
Tác dụng dược lực học
Ở liều 2,5 mg, fondaparinux không có ảnh hưởng trên lâm sàng đối với các xét nghiệm đông máu thường qui, như thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT), thời gian đồng máu hoạt hóa (ACT) hoặc thời gian prothrombin (PT)/ các xét nghiệm INR trong huyết tương, cũng như không ảnh hưởng đến thời gian chảy máu hoặc hoạt tính tiêu fibrin. Tuy nhiên, hiếm có các báo cáo tự phát về aPTT tăng ở liều 2,5 mg.
Fondaparinux không phản ứng chéo với huyết thanh của các bệnh nhân giảm tiểu cầu do heparin (HIT) tuýp II.
Hoạt tính kháng yếu tố Xa (Anti-Xa)
Dược lực học/ dược động học của fondaparinux bắt nguồn từ nồng độ fondaparinux huyết tương được định lượng qua hoạt tính kháng yếu tố Xa. Chỉ có fondaparinux có thể được sử dụng để định chuẩn thử nghiệm kháng yếu tố Xa. Các tiêu chuẩn quốc tế của heparin hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) không phù hợp để sử dụng với mục đích này. Kết quả là, nồng độ fondaparinux được biểu hiện theo miligram của chất định chuẩn fondaparinux/lit.
Nghiên cứu lâm sàng
Dự phòng VTE ở bệnh nhân trải qua đại phẫu chỉnh hình chi dưới điều trị tới 9 ngày
Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân trải qua đại phẫu chỉnh hình chi dưới như phẫu thuật gãy khung chậu, phẫu thuật lớn khớp gối hoặc phẫu thuật thay khớp háng. Nhóm bệnh nhân dùng ARIXTRA 2,5 mg một lần một ngày khởi đầu từ 6 đến 8 giờ sau phẫu thuật được so sánh với nhóm dùng enoxaparin 40 mg một lần một ngày khởi đầu từ 12 giờ trước phẫu thuật, hoặc 30 mg hai lần mỗi ngày khởi đầu từ 12 đến 24 giờ sau phẫu thuật. Các nhóm đều được dùng thuốc trong 7 ± 2 ngày.
Theo một phân tích gộp của các nghiên cứu này, ARIXTRA giúp giảm đáng kể VTE so với enoxaparin (6,8% so với 13,7%, tương ứng), không phụ thuộc vào loại phẫu thuật. Phần lớn các biến cố là huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn xa, nhưng tỷ lệ mắc phải huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần cũng giảm đáng kể. Tỷ lệ mắc phải VTE có triệu chứng, bao gồm thuyên tắc phổi, không khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị.
Trong các nghiên cứu đối chứng với enoxaparin 40 mg ngày một lần, khởi đầu 12 giờ trước phẫu thuật, 3,3% bệnh nhân được điều trị với ARIXTRA theo liều khuyến cáo bị chảy máu nặng, so với 2,6% bệnh nhân sử dụng enoxaparin. ở những bệnh nhân điều trị bằng ARIXTRA theo liệu trình khuyến cáo (6 giờ sau phẫu thuật), tỷ lệ chảy máu nặng là 2,8%. Trong nghiên cứu đối chứng với enoxaparin 30 mg hai lần một ngày khởi đầu từ 12 đến 24 giờ sau phẫu thuật, 1,9% bệnh nhân điều trị bằng ARIXTRA với liều khuyến cáo bị chảy máu nặng so với 1,1% bệnh nhân sử dụng enoxaparin.
Dự phòng kéo dài: Dự phòng VTE ở những bệnh nhân phẫu thuật do gãy khung chậu được điều trị tới 24 ngày sau 1 tuần dự phòng ban đầu
Sau 7 ± 1 ngày dự phòng với 2,5 mg ARIXTRA, bệnh nhân phẫu thuật do gãy khung chậu được cho ngẫu nhiên dùng ARIXTRA 2,5 mg ngày một lần hoặc giả dược thêm 21 ± 2 ngày.
Dự phòng kéo dài với ARIXTRA làm giảm đáng kể tỷ lệ VTE nói chung so với nhóm giả dược (1,4% so với 35%, tương ứng). ARIXTRA làm giảm đáng kể tỷ lệ VTE có triệu chứng (0,3% so với 2,7%, tương ứng). 2,4% bệnh nhân dùng ARIXTRA chảy máu nặng ở vị trí phẫu thuật nhưng không tử vong so với 0,6% bệnh nhân nhóm giả dược.
Dự phòng VTE ở bệnh nhân phẫu thuật ổ bụng có nguy cơ thuyên tắc huyết khối
Bệnh nhân được ngẫu nhiên điều trị với ARIXTRA 2,5 mg ngày một lần hoặc dalteparin 5000 IU ngày một lần, với một liều 2500 IU tiêm trước phẫu thuật và liều 2500 IU đầu tiên tiêm sau phẫu thuật, trong 7 ± 2 ngày sau phẫu thuật ổ bụng.
ARIXTRA không kém hơn dalteparin (tỷ lệ VTE tương ứng là 4,6% so với 6,1%). Tỷ lệ mắc VTE có triệu chứng tương đương nhau giữa các nhóm điều trị (0,4% ở nhóm ARIXTRA so với 0,3% nhóm dalteparin).
ở bệnh nhân phẫu thuật ung thư, phân nhóm chính đại diện trong nghiên cứu lâm sàng (69% đối tượng nghiên cứu), tỷ lệ VTE là 4,7% ở nhóm ARIXTRA so với 7,7% nhóm dalteparin.
Có 3,4% bệnh nhân nhóm ARIXTRA chảy máu nặng so với 2,4% ở nhóm dalteparin. Trong số bệnh nhân dùng ARIXTRA theo liệu trình khuyến cáo (6 giờ sau phẫu thuật), tỷ lệ bị chảy máu nặng là 2,8%.
Dự phòng VTE ở bệnh nhân nội khoa
Bệnh nhân nội khoa cấp tính, tuổi từ 60 trở lên và phải nằm nghỉ tại giường trong ít nhất 4 ngày đã được cho dùng ngẫu nhiên ARIXTRA 2,5 mg một lần mỗi ngày hoặc giả dược trong 6 đến 14 ngày. ARIXTRA làm giảm đáng kể tỷ lệ VTE nói chung so với nhóm dùng giả dược (5,6% so với 10,5%, tương ứng). Phần lớn các biến cố là thuyên tắc tĩnh mạch sâu đoạn xa không có triệu chứng. ARIXTRA cũng giảm đáng kể tỷ lệ thuyên tắc phổi có nguy cơ tử vong (0,0% so với 1,2%, tương ứng). Chảy máu nặng được thấy ở một bệnh nhân (0,2%) trong mỗi nhóm.
Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE)
DVT
ở bệnh nhân đã được chẩn đoán là DVT có triệu chứng cấp tính, ARIXTRA 5 mg (cân nặng dưới 50 kg), 7,5 mg (cân nặng từ 50 kg đến 100 kg) hoặc 10 mg (cân nặng trên 100 kg) ngày 1 lần, đã được so sánh với enoxaparin 1 mg/kg tiêm dưới da ngày 2 lần. Bệnh nhân được điều trị trong ít nhất 5 ngày cùng với thuốc kháng vitamin K, thuốc này được tiếp tục sử dụng trong 90 ± 7 ngày, với liều thông thường được điều chỉnh để đạt INR từ 2 đến 3.
ARIXTRA cho thấy không kém hơn enoxaparin (tỷ lệ VTE tương ứng là 3,9% và 4,1% vào ngày 97). Chảy máu nặng trong giai đoạn khởi đầu điều trị quan sát thấy ở 1,1% bệnh nhân dùng ARIXTRA so với 1,2% nhóm enoxaparin.
PE
ở bệnh nhân được chẩn đoán PE có triệu chứng cấp tính, ARIXTRA 5 mg (cân nặng dưới 50 kg), 7,5 mg (cân nặng từ 50 đến 100 kg) hoặc 10 mg (cân nặng trên 100 kg) ngày một lần, được so sánh với heparin không phân đoạn (UFH) tiêm tĩnh mạch nhanh (i.v. bolus) (5000 IU), sau đó tiếp tục truyền tĩnh mạch để duy trì thời gian aPTT gấp 1,5 đến 2,5 lần giá trị kiểm chứng. Bệnh nhân được điều trị ít nhất 5 ngày cùng với thuốc kháng Vitamin K, thuốc này được tiếp tục sử dụng trong 90 ± 7 ngày, với liều thống thường được điều chỉnh để đạt INR từ 2 đến 3.
ARIXTRA cho thấy không kém hơn UFH (tỷ lệ VTE tương ứng là 3,8% và 5,0% ở ngày 97). Chảy máu nặng trong giai đoạn khởi đầu điều trị quan sát thấy ở 1,3% bệnh nhân dùng ARIXTRA so với 1,1% nhóm UFH.
Điều trị đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên (UA/NSTEMI)
Trong một nghiên cứu không-kém hơn, ngẫu nhiên, mù đôi (OASIS 5) đánh giá tính an toàn và hiệu quả của ARIXTRA 2,5 mg tiêm dưới da ngày một lần so với enoxaparin 1 mg/kg tiêm dưới da ngày 2 lần trên khoảng 20.000 bệnh nhân UA/NSTEMI. Trung vị thời gian điều trị với ARIXTRA là 6 ngày và enoxaparin là 5 ngày. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 67, và khoảng 60% bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên. Khoảng 40% và 17% bệnh nhân tương ứng bị suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50 đến dưới 80 ml/phút) hoặc suy thận vừa (độ thanh thải creatinin 30 đến dưới 50 ml/phủt).
Kết cục nghiên cứu chính để đánh giá là một tập hợp bao gồm tử vong, nhồi máu cơ tim (MI) và thiếu máu cục bộ kháng trị (RI) trong vòng 9 ngày kể từ khi phân bố ngẫu nhiên. ARIXTRA có hiệu quả tương đương với enoxaparin trên kết cục chính. Trong số các bệnh nhân được điều trị với ARIXTRA hoặc enoxaparin, tương ứng có 5,8% và 5,7% bệnh nhân xảy ra biến cố trong vòng 9 ngày (tỷ số rủi ro 1,01; 95% OI; 0,90; 1,13; giá trị p một bên không-kém hơn = 0,003).
ARIXTRA giúp giảm 17% nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân cho đến ngày thứ 30 (ARIXTRA, 2,9%, enoxaparin, 3,5%; tỷ số rủi ro 0,83; 95% OI; 0,71; 0,97; p = 0,02), đã thấy rõ từ ngày thứ 14 (ARIXTRA, 2,1%, enoxaparin, 2,4%; tỷ số rủi ro 0,86; 95% Cl; 0,72; 1,04; p = 0,14) và kéo dài đến ngày 180 (ARIXTRA, 5,7%, enoxaparin, 6,4%; tỷ số rủi ro 0,89; 95% Cl; 0,80; 1,00; p = 0,05). Hiệu quả của ARIXTRA và enoxaparin trên tỷ lệ MI và RI là tương đương ở mọi thời điểm. Hiệu quả là nhất quán ở các phân nhóm, bao gồm cả bệnh nhân suy thận và người cao tuổi, không phụ thuộc vào các thuốc phối hợp cũng như các can thiệp.
ARIXTRA giúp giảm tỷ lệ mắc phải chảy máu nặng có ý nghĩa thống kê và lâm sàng so với enoxaparin. Vào ngày thứ 9, tỷ lệ mắc phải chảy máu nặng tương ứng là 2,1% và 4,1% ở nhóm ARIXTRA và enoxaparin (tỷ số rủi ro 0,52; 95% Cl; 0,44; 0,61; p < 0,001). Tỷ lệ mắc phải chảy máu nặng ở nhóm dùng ARIXTRA thấp hơn so với enoxaparin lả nhất quán giữa các phân nhóm, bao gồm bệnh nhân cao tuổi, suy thận và khi ARIXTRA được phối hợp điều trị với aspirin, thienopyridine hoặc thuốc ức chế GPIIb/llla.
ở bệnh nhân phẫu thuật CABG, tỷ lệ mắc phải chảy máu nặng ở ngày thứ 9 tương tự nhau giữa nhóm ARIXTRA và enoxaparin (tương ứng 9,7% và 9,8%).
Điều trị đau thắt ngực không ổn định (UA) hoặc nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên (NSTEMI) ở bệnh nhân sau đó trải qua PCI được dùng thêm UFH
Trong một nghiên cứu trên 3235 bệnh nhân UA/NSTEMI nguy cơ cao dự kiến chụp cản quang mạch máu và điều trị fondaparinux nhãn mở (OASIS 8/FUTURA), 2026 bệnh nhân có chỉ định PCI được cho ngẫu nhiên, mù đôi một trong hai liệu trình UFH dùng thêm. Tất cả các bệnh nhân tham gia đều được tiêm dưới da 2,5 mg fondaparinux, ngày 1 lần cho tới 8 ngày hoặc tới khi ra viện. Bệnh nhân được ngẫu nhiên chỉ định UFH “liều thấp” (50 u/kg, khống phụ thuộc kế hoạch sử dụng GPIIb/llla; không Chỉnh liều theo hướng dẫn ACT) hoặc UFH “liều chuẩn” (không sử dụng GPIIb/llla: 85 u/kg, Chỉnh liều theo hướng dẫn ACT; sử dụng GPIIb/llla theo kế hoạch: 60 u/kg, chỉnh liều theo ACT) ngay trước khi bắt đầu PCI.
Các đặc tính ban đầu và thời gian điều trị bằng fondaparinux là tương tự nhau ở cả hai nhóm UFH.
Kết cục nghiên cửu chính là một tập hợp bao gồm chảy máu nặng hoặc nhẹ xảy ra quanh thời điểm PCI (được định nghĩa là thời gian từ khi phân bố ngẫu nhiên cho đến 48 giờ sau PCI) hoặc các biến chứng nặng ngay tại vị trí đi vào mạch máu
Tỷ lệ mắc phải huyết khối ống dẫn catheter tương ứng là 0,1% (1/1002) và 0,5% (5/1024) ở bệnh nhân được cho dùng ngẫu nhiên ‘liều chuẩn’ và ‘liều thấp’ UFH trong quá trình PCI.
Bốn bệnh nhân (0,3%) không phân bố ngẫu nhiên bị huyết khối ống dẫn catheter trong quá trình chụp cản quang mạch vành. Mười hai (0,37%) bệnh nhân tham gia nghiên cứu bị huyết khối ở ống động mạch, trong đó 7 bệnh nhân được báo cáo trong khi chụp cản quang mạch máu và 5 bệnh nhân trong quá trình PCI.
Điều trị nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (STEMI)
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đồi (OASIS 6) đánh giá tính an toàn và hiệu quả của ARIXTRA 2,5 mg ngày 1 lần cho tới 8 ngày, hoặc tới khi ra viện, so với trị liệu thông thường (giả dược hoặc UFH) trên khoảng 12000 bệnh nhân STEMI. Tất cả các bệnh nhân được điều trị STEMI chuẩn theo quyết định của nghiên cứu viên, bao gồm tái tưới máu với PCI cấp cứu (31%), thuốc tiêu huyết khối (45%), hoặc không tái tưới máu (24%). Độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 61 và khoảng 40% từ 65 tuổi trở lên. Khoảng 40% và 14% bệnh nhân tương ứng bị suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50 đến dưới 80 ml/phút) hoặc trung bình (độ thanh thải creatinin từ 30 đến dưới 50 ml/phút).
Kết cục nghiên cứu chính để đánh giá là một tập hợp bao gồm tử vong và nhồi máu cơ tim tái phát (re-MI) trong vòng 30 ngày kể từ khi phân bố ngẫu nhiên. ARIXTRA vượt trội so với nhóm chứng ở kết cục chính. Trong số các bệnh nhân điều trị bằng ARIXTRA hoặc nhóm chứng, tương ứng có 9,7% và 11,1% bị biến cố trong vòng 30 ngày (tỷ số rủi ro 0,86; 95% C1, 0,77; 0,96; p = 0,008). Lợi ích có ý nghĩa thống kê này đã được thấy ở ngày thứ 9 vả kéo dài tới tận ngày thứ 180.
ARIXTRA giúp giảm 13% nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân vào ngày thứ 30 (ARIXTRA, 7,8%, nhóm chứng, 8,9%; tỷ số rủi ro 0,87; 95% Cl; 0,77; 0,98; p = 0;02), đã thấy rõ ở ngày thứ 9 (ARIXTRA, 6,1%, nhóm chứng, 7,0%; tỷ số rủi ro 0,86; 95% Cl; 0,75; 0,99; p = 0,04) và kéo dài tới ngày thứ 180 (ARIXTRA, 9,9%; nhóm chứng, 11,1%; tỷ số rủi ro 0,88; 95% Cl; 0,79; 0,99; p = 0,03).
ARIXTRA giảm nguy cơ tử vong và nhồi máu cơ tim tái phát ở ngày thứ 30 trên những bệnh nhân dùng thuốc tiêu huyết khối như là chiến lược tái tưới máu. Trong số các bệnh nhân được điều trị tiêu huyết khối bằng ARIXTRA hoặc nhóm chứng, tương ứng có 10,9% vả 13,6% bệnh nhân có biến cố trong vòng 30 ngày (tỷ số rủi ro 0,79; 95% Cl; 0,68; 0,93; p = 0,003).
ở những bệnh nhân mà PCI cấp cứu được lựa chọn là chiến lược tái tưới máu, ARIXTRA không có thêm lợi ích về tính hiệu quả. Tỷ lệ tử vong hoặc nhồi máu cơ tim tái phát vào ngày thứ 30 ở nhóm được điều trị với ARIXTRA và nhóm chứng tương ứng lả 6,0% và 4,8% (tỷ số rủi ro 1,26; 95% Cl; 0,96; 1,66; p = 0,1).
ở những bệnh nhân không được điều trị thuốc tiêu huyết khối hoặc PCI cấp cứu, ARIXTRA giảm nguy cơ tử vong và nhồi máu cơ tim tái phát ở ngày thứ 30. Trong số các bệnh nhân được điều trị với ARIXTRA hoặc nhóm chứng, tương ứng có 12,1% và 15,0% bệnh nhân có biến cố trong vòng 30 ngày (tỷ số rủi ro 0,79; 95% Cl; 0,65; 0,97; p = 0,023). Hiệu quả là nhất quán giữa các phân nhóm, bao gồm bệnh nhân cao tuổi, suy thận, và không phụ thuộc vào các thuốc phối hợp.
Điều trị với ARIXTRA không liên quan đến tăng nguy cơ chảy máu ở nhóm dân số tổng thể hoặc ở các phân nhóm theo nhân khẩu học, bao gồm người cao tuổi, bệnh nhân suy thận và khi phối hợp điều trị với aspirin và các thienopyridine. Nhìn chung, 1,1% bệnh nhân điều trị với ARIXTRA và 1,4% nhóm chứng bị xuất huyết nặng trong vòng 9 ngày theo tiêu chuẩn sửa đổi về nhồi máu cơ tim do huyết khối (TIMI).
Trong số bệnh nhân dùng thuốc tiêu huyết khối như là chiến lược tái tưới máu, tỷ lệ xuất huyết nặng vào ngày 9 tương ứng lả 1,3% ở nhóm dùng ARIXTRA và 2,0% ở nhóm chứng. Trong số các bệnh nhân mà PCI cấp cứu được chọn như là chiến lược tái tưới máu, tỷ lệ mắc phải xuất huyết nặng vào ngày 9 là 1,0% nhóm dùng ARIXTRA và 0,4% nhóm chứng. Trong số bệnh nhân không dùng thuốc tiêu huyết khối hoặc PCI cấp cứu, tỷ lệ mắc phải xuất huyết nặng vào ngày 9 là 1,2% nhóm dùng ARIXTRA và 1,5% nhóm chứng.
ở những bệnh nhân được PCI không cấp cứu (n = 234), được chống đỏng bằng UFH trong các thủ thuật (238 thủ thuật), tỷ lệ mắc phải xuất huyết nặng vào ngày 9 sau khi làm PCI thấp và tương tự nhau giữa nhóm ARIXTRA (2,1%, 5 trường hợp) và nhóm chứng (1,3%, 3 trường hợp).
ở bệnh nhân STEMI điều trị bằng ARIXTRA được làm PCI không cấp cứu [n = 311 (318 thủ thuật)], có chỉ định dùng UFH để chống đông khi tiến hành thủ thuật, đã có báo cáo một biến cố về huyết khối ống dẫn catheter. Tuy nhiên, bệnh nhân này đã được sử dụng UFH để trị liệu cho biến cố huyết khối ống dẫn catheter hơn là dự phòng trước PCI.
Khoảng 1% bệnh nhân trải qua phẫu thuật bắc cầu chủ vành (CABG). Trong số các bệnh nhân này, tỷ lệ mắc phải xuất huyết nặng vào ngày 9 là 6,9% ở nhóm bệnh nhân dùng ARIXTRA và 17,1% ở nhóm chứng.
Sử dụng trên bệnh nhi
Tính an toàn và hiệu quả của ARIXTRA trên bệnh nhi chưa được thiết lập.
Trong một nghiên cứu nhãn mở, 24 bệnh nhi được chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch khi tham gia nghiên cứu (ngoại trừ 1 bệnh nhân bị huyết khối động mạch) được chỉ định dùng ARIXTRA. Không có bệnh nhân nào bị giảm tiểu cầu do heparin (HIT) mặc dù một bệnh nhân có tiền sử HIT sau khi được hỗ trợ tuần hoàn bằng oxy hóa máu qua màng trao đổi ngoài cơ thể. Đa số bệnh nhân là dân Hispanic (67%) và 58% là nam. Mười bệnh nhân từ 1 đến 5 tuổi (cân nặng từ 8 đến 20kg), 7 bệnh nhân từ 6 đến 12 tuổi (cân nặng từ 17 đến 47 kg), và 7 bệnh nhân từ 13 đến 18 tuổi (cân nặng từ 47 đến 130 kg). ARIXTRA được chỉ định liều khởi đầu 0,1 mg/kg tiêm dưới da ngày một lần. Liều dùng được điều chỉnh để đạt nồng độ đỉnh fondaparinux natri (0,5 đến 1 mg/L). Một bệnh nhân được điều trị đồng thời warfarin và ARIXTRA trong 3 ngày trong thời gian nghiên cứu. Trung vị thời gian điều trị ở nghiên cứu này là 3,5 ngày.
Mục đích của nghiên cứu này để đánh giá dược động học và tính an toàn của ARIXTRA đối với bệnh nhi. Phần lớn bệnh nhân (88%) đạt nồng độ đích fondaparinux sau liều đầu tiên. Mô hình và mô phỏng dược động học cho thấy liều 0,1 mg/kg ngày một lần đã đưa đến kết quả là nồng độ fondaparinux tương tự như ở người lớn được chỉ định ARIXTRA trong điều trị DVT hoặc PE. Không có khác biệt rõ ràng về việc đạt được khoảng nồng độ đích của fondaparinux giữa các nhóm tuổi.
Hai bệnh nhân được báo cáo chảy máu trong nghiên cứu. Một bệnh nhân bị bệnh não do tăng huyết áp kèm theo chảy máu nội sọ vào ngày điều trị thứ 5 đã phải ngừng dùng ARIXTRA. Một bệnh nhân khác đã được báo cáo có chảy máu đường tiêu hóa nhẹ vào ngày điều trị thứ 5 đã phải ngừng dùng ARIXTRA tạm thời.
Cơ chế tác dụng:
Fondaparinux, một pentasaccharide tổng hợp, hoạt động như một chất ức chế chọn lọc của yếu tố kích hoạt X. Nó hoạt động bằng cách liên kết chọn lọc với antithrombin III và làm trung hòa yếu tố Xa. Điều này sẽ làm gián đoạn dòng máu đông máu và ức chế sự hình thành huyết khối và phát triển huyết khối.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Hấp thu
Sau khi tiêm dưới da, fondaparinux được hấp thu nhanh và hoàn toàn (sinh khả dụng tuyệt đối 100%). Sau khi tiêm dưới da liều đơn ARIXTRA 2,5 mg cho các đối tượng trẻ khỏe mạnh, nồng độ đỉnh trong huyết tương, Cmax trung bình 0,34 mg/L, đạt được trong khoảng 2 giờ. Nồng độ huyết tương của nửa giá trị Cmax trung bình đạt được 25 phút sau khi tiêm.
Ở các đổi tượng cao tuổi khỏe mạnh, dược động học của fondaparinux tiêm dưới da ở dạng tuyến tính trong khoảng liều dùng 2-8 mg. Sau khi tiêm dưới da ngày 1 lần, nồng độ huyết tương ổn định đạt được sau 3-4 ngày với cmax và AUC tăng 1,3 lần. Sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh (i.v. bolus) liều đơn cho các đối tượng cao tuổi khỏe mạnh, dược động học của fondaparinux ở dạng tuyến tính trên khoảng liều điều trị.
Ở bệnh nhân phẫu thuật thay khớp háng, được tiêm dưới da ARIXTRA 2,5 mg X 1 lần/ngày, nồng độ đỉnh trong huyết tương ở trạng thái ổn định trung bình là 0,39 – 0,50 mg/L và đạt được khoảng 3 giờ sau khi tiêm, ở những bệnh nhân này, nồng độ tối thiểu trong huyết tương ở trạng thái ổn định là 0,14 – 0,19 mg/L.
Ở những bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu có triệu chứng và thuyên tắc phổi được điều trị với ARIXTRA 5 mg (cân nặng dưới 50 kg), 7,5 mg (cân nặng 50-100 kg) và 10 mg (cân nặng trên 100 kg) tiêm dưới da 1 lần/ngày, các liều điều chỉnh theo cân nặng cho nồng độ đĩnh trung bình Ở trạng thái ổn định và nồng độ tối thiểu trong huyết tương là tương đương nhau cho tất cả các nhóm cân nặng. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương ở trạng thái ổn định trong khoảng từ 1,20 đến 1,26 mg/L. ở những bệnh nhân này, nồng độ tối thiểu trung bình trong huyết tương ở trạng thái ổn định trong khoảng từ 0,46 đến 0,62 mg/L.
Phân bố
Ở người lớn khỏe mạnh, fondaparinux dùng đường tĩnh mạch hoặc dưới da phân bố chủ yếu trong máu và chỉ một phần nhỏ ở dịch ngoài mạch, như được minh họa bằng thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái ổn định và không ổn định là 7-11 L. In vitro, fondaparinux gắn nhiều (ít nhất 94%) và chuyên biệt với antithrombin III (ATIII) và găn không đáng kể với các protein huyết tương khác, bao gồm yếu tố tiểu cầu 4 (PF4) hoặc các tế bào hồng cầu.
Chuyển hóa
Chưa nghiên cứu chuyển hóa của fondaparinux in vivo vì phần lớn liều dùng được thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu ở những đối tượng có chức năng thận bình thường.
Thải trừ
Fondaparinux thải trừ qua nước tiểu chủ yếu dưới dạng không đổi. Ở những đối tượng khỏe mạnh, 64 đến 77% liều đơn tiêm dưới da hoặc dùng đường tĩnh mạch được thải trừ qua nước tiểu trong 72 giờ. Nửa đời thải trừ vào khoảng 17 giờ ở những đối tượng trẻ khỏe mạnh và khoảng 21 giờ ở những đối tượng cao tuổi khỏe mạnh, ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, độ thanh thải fondaparinux trung bình là 7,82 mL/phút.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Suy thận
Thải trừ fondaparinux kéo dài ở bệnh nhân suy thận do con đường thải trừ chủ yếu là bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi. ở những bệnh nhân có dự phòng sau phẫu thuật khung chậu theo chương trinh hoặc phẫu thuật gãy khung chậu, độ thanh thải toàn thân của fondaparinux giảm khoảng 25% ở bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50- 80 ml/phút), giảm 40% ở bệnh nhân suy thận vừa (độ thanh thải creatinin 30-50 ml/phút) và giảm 55% ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút) so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nửa đời thải trừ cuối cùng là 29 giờ ở bệnh nhân suy thận vừa và 72 giờ ở bệnh nhân suy thận nặng. Mối liên hệ tương tự giữa độ thanh thải fondaparinux và mức độ suy thận đã được thấy ở những bệnh nhân điều trị DVT.
Dư phòng VTE
Một mô hình dược động học dân số đã được triển khai sử dụng số liệu thu được từ các bệnh nhân được đại phẫu chỉnh hình chi dưới (MOSLL) có dùng fondaparinux và bao gồm những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin thấp đến 23,5 ml/phút. Mô phỏng dược động học sử dụng mô hình này cho thấy phơi nhiễm toàn thân trung bình dự tính của fondaparinux ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin trong khoảng 20-30 ml/phút dùng liều 2,5 mg hai ngày một lần tương tự như ở bệnh nhân suy thận nhẹ đến vừa (độ thanh thải creatinin 30 đến 80 ml/phút) dùng liều 2,5 mg X 1 lần/ngày (xem Liều lượng và Cách dùng, Cảnh báo và Thận trọng).
Suy gan
Nồng độ fondaparinux không gắn kết được cho là không đổi ở những bệnh nhân suy gan từ nhẹ đến vừa, và do đó, không cần điều chỉnh liều dựa trên dược động học. Sau khi tiêm dưới da liều đơn fondaparinux cho những đối tượng suy gan vừa (Child-Pugh nhóm B), Cmax và AUC giảm tương ứng 22% và 39% so với các đối tượng có chức năng gan bình thường. Nồng độ thấp của fondaparinux trong huyết tương là do giảm gắn kết với ATIII vì nồng độ ATIII trong huyết tương thấp ở những đối tượng suy gan dẫn đến tăng độ thanh thải của fondaparinux qua thận.
Dược động học của ARIXTRA trên những bệnh nhân suy gan nặng chưa được nghiên cứu (xem Liều lượng và Cách dùng, Cảnh báo và Thận trọng).
Trẻ em
Các thông số dược động học của ARIXTRA đã được mô tả trong một phân tích dược động học theo dân số dựa trên dữ liệu mẫu máu của 24 bệnh nhi (1-18 tuổi). Tiêm dưới da 0,1 mg/kg ngày 1 lần cho mức phơi nhiễm fondaparinux ở bệnh nhi tương tự như ở người lớn với liều khuyến cáo để điều trị DVT và PE (xem Nghiên cứu lâm sàng).
Người cao tuổi
Thải trừ fondaparinux kéo dài ở bệnh nhân trên 75 tuổi. Trong các nghiên cứu đánh giá dự phòng bằng ARIXTRA 2,5 mg ở bệnh nhân phẫu thuật gãy khung chậu hoặc phẫu thuật khung chậu theo chương trình, độ thanh thải toàn thân của fondaparinux ở bệnh nhân trên 75 tuổi thấp hơn xấp xỉ 25% so với bệnh nhân dưới 65 tuổi. Mối liên hệ tương tự giữa độ thanh thải fondaparinux và tuổi đã được thấy ở bệnh nhân điều trị DVT.
Giới
Không thấy có sự khác biệt do giới tính sau khi điều Chỉnh theo cân nặng.
Chủng tộc
Sự khác biệt về dược động học do chủng tộc vẫn chưa được nghiên cứu tiến cứu. Tuy nhiên, các nghiên cứu thực hiện trên người châu Á (Nhật Bản) khỏe mạnh đã không phát hiện khác biệt về dược động học so với người da trắng khỏe mạnh. Tương tự, dựa trên các kết quả phân tích dược động học theo quần thể được tiến hành trên những bệnh nhân trải qua phẫu thuật chỉnh hình, không thấy sự khác biệt về độ thanh thải huyết tương giữa nhóm bệnh nhân da đen và nhóm da trắng.
Cân nặng
Ở những bệnh nhân cân nặng dưới 50 kg, độ thanh thải toàn thân của fondaparinux natri giảm khoảng 30% (xem Cảnh báo và Thận trọng)
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
natri chlorit, nước pha tiêm, axit hydrochloric hoặc natri hydroxit để điều chỉnh pH nếu cần.
6.2. Tương kỵ :
Không nên trộn ARIXTRA với các thuốc khác vì chưa có nghiên cứu về tính tương thích
6.3. Bảo quản:
Bảo quản thuốc ờ nơi khô ráo, tránh nhiệt, ẩm và ánh sáng.
Bảo quản dưới 30°c. Không để đông lạnh
Nếu ARIXTRA được thêm vào túi nhỏ chứa nước muối 0,9%, tốt nhất nên truyền ngay, tuy nhiên có thể bảo quản dung dịch này ở nhiệt độ phòng trong vòng 24 giờ.
6.4. Thông tin khác :
Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Chưa có nghiên cứu dải hạn đánh giá khả năng gây ung thư của fondaparinux natri trên động vật.
Fondaparinux natri không có độc tính trên gen trong xét nghiệm Ames, xét nghiệm đột biến tế bào lympho chuột nhắt (L5178Y/TK+/-), xét nghiệm bất thường nhiễm sắc thể trên tế bào lympho người, xét nghiệm tổng hợp ADN bất thường trên tế bào gan chuột cống (UDS), xét nghiệm vi hạch (micronucleus) trên chuột cống.
Các nghiên cứu về sự sinh sản được tiến hành trên chuột cống và thỏ với liều tiêm dưới da lên tới 10 mg/kg/ngày (gấp khoảng 5 đến 12 lần mức phơi nhiễm ở người với liều 2,5 mg hoặc gấp 2 đến 4 lần mức phơi nhiễm ở người với liều 7,5 mg, dựa trên AUC) đã cho thấy fondaparinux natri không ảnh hưởng lên khả năng sinh sản hoặc gây hại cho phôi thai. Các nghiên cứu về khả năng sinh sản trên động vật không phải lúc nào cũng dự đoán được đáp ứng trên người, không nên kê đơn ARIXTRA cho phụ nữ có thai trừ khi nguy cơ VTE vượt trội nguy cơ đối với thai nhi
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
