Thuốc VIRAMUNE là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc VIRAMUNE (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Nevirapine (NVP)

Phân loại: Thuốc kháng virus.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): J05AG01.

Brand name: VIRAMUNE, VIRAMUNE XR

Hãng sản xuất : Boehringer Ingelheim;

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 200 mg hoặc 400mg: hộp 6 vỉ x 10 viên,

Viên nén giải phóng chậm 100mg

Hỗn dịch uống 50 mg/5 ml : chai 240 ml

Thuốc tham khảo:

VIRAMUNE 50mg/5ml
Mỗi ml hỗn dịch có chứa:
Nevirapine	………………………….	10 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

 

VIRAMUNE 200mg
Mỗi viên nén có chứa:
Nevirapine	………………………….	200 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

 

VIRAMUNE XR
Mỗi viên nén giải phóng chậm có chứa:
Nevirapine	………………………….	100 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Để điều trị nhiễm HIV, Viramune được chỉ định duứng kết hợp với các thuốc chống retro virus khác để điều trị nhiễm HIV-1. Khi đơn trị liệu với Viramune, virus đề kháng nhanh và đồng bộ. Do đó, phải luôn dùng kết hợp Viramune với ít nhất 2 loại thuốc chống retro virus.

Đối với sản phụ nhiễm HIV chưa được điều trị bằng thuốc kháng retro virus vào lúc chuyển dạ, Viramune được chỉ định dùng ngăn ngừa lây truyền HIV-1 từ mẹ sang con với liều uống duy nhất cho mẹ lúc chuyển dạ và liều duy nhất cho con sau khi sinh.

Nếu có điều kiện, khuyến cáo dùng kết hợp với các loại thuốc kháng retro virus khác cho sản phụ trước khi sinh để làm giảm tối thiểu khả năng lây truyền HIV-1 từ mẹ sang con

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Dùng uống.

Hướng dẫn sử dụng bộ dụng cụ phân liều :

Dùng bơm tiêm phân liều và bộ nút phụ trợ đính kèm để lấy liều dùng cần thiết như đã được mô tả trong các bước từ 1-5 dưới đây. Thể tích tối đa có thể lấy bằng bơm tiêm là 5 ml và do đó phải lập lại các bước 3-5 để lấy những liều dùng lớn hơn 5 ml.

1. Lắc kỹ chai thuốc trước khi mở nắp.

2. Ấn bộ nút phụ trợ vào cổ chai đã mở nắp, rồi vặn khít lại.

3. Gắn bơm tiêm vào bộ nút phụ trợ.

4. Dốc ngược chai thuốc.

5. Từ từ rút ra thể tích liều cần dùng.

Có thể đóng kín chai thuốc bằng nắp phụ trợ. Hỗn dịch này chỉ được sử dụng trong vòng hai tháng sau lần đầu mở chai thuốc ra.

Liều dùng:

Người lớn : Liều khuyến cáo dùng Viramune là một viên 200 mg/ngày trong 14 ngày đầu (cần dùng đúng liều khuyến cáo trong thời kỳ đầu này để giúp giảm tần suất phát ban da), sau đó dùng 1 viên 200 mg x 2 lần/ngày kết hợp thêm với ít nhất 2 thuốc kháng retro virus. Đối với điều trị phối hợp, các nhà sản xuất đã khuyến cáo liều dùng và việc theo dõi cần được tiến hành.

Trẻ em : Liều uống Viramune được khuyến cáo dùng cho trẻ em từ 2 tháng đến 8 tuồi là 4 mg/kg x1 lần/ngày x 2 tuần, tiếp theo 7 mg/kg x 2 lần/ngày. Bệnh nhân ≥ 8 tuồi, liều uống 4 mg/kg x 1 lần/ngày x 2 tuần, sau đó uống 4 mg/kg x 2 lần/ngày. Tổng liều hàng ngày không được vượt quá 400 mg cho bất kỳ bệnh nhân nào.

Ngăn ngừa lây truyền nhiễm HIV từ mẹ sang con : Liều khuyến cáo dùng cho sản phụ và trẻ sơ sinh là :

Liều cho sản phu : một liều duy nhất 200 mg được dùng càng sớm càng tốt khi chuyển dạ.

Liều cho trẻ sơ sinh : một liều uống duy nhất 2 mg/kg được dùng trong vòng 72 giờ sau khi sinh. Nếu người mẹ được điều trị với Viramune dưới 2 giờ trước khi sinh thì trẻ sơ sinh phải được dùng liều Viramune thứ nhất 2 mg/kg ngay lập tức sau khi sinh và liều thứ hai 2 mg/kg trong vòng 24-72 giờ sau liều thứ nhất.

Nên báo cho bệnh nhân biết cần phải dùng Viramune mỗi ngày như đã được kê đơn. Nếu quên một liều thuốc, bệnh nhân không được tăng liều kế tiếp lên gấp đôi mà phải dùng liều kế tiếp càng sớm càng tốt.

Cần thực hiện các xét nghiệm hóa lâm sàng về chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị với Viramune và từng đợt thích hợp trong quá trình điều trị.

Cần ngưng dùng Viramune nếu bệnh nhân bị phát ban nặng hoặc phát ban kèm với các triệu chứng toàn thân. Nếu bệnh nhân bị phát ban trong vòng 14 ngày ở giai đoạn uống 200 mg/ngày, không nên tăng liều đến khi hết phát ban.

Cần ngưng dùng Viramune ở các bệnh nhân có những bất thường trung bình hoặc nặng về các xét nghiệm chức năng gan (ngoại trừ GGT) cho đến khi chức năng gan trở lại bình thường. Lúc đó, có thể khởi đầu dùng lại Viramune với liều 200 mg/ngày và tăng lên 200 mg x 2 lần/ngày với sự thận trọng và theo dõi. Phải ngưng dùng Viramune vĩnh viễn nếu những bất thường về xét nghiệm chức năng gan xuất hiện trở lại.

Ở những bệnh nhân dùng Viramune gián đoạn trên 7 ngày, liều khuyến cáo dùng lại là 200 mg x 1 lần/ngày, sau đó là 200 mg x 2 lần/ngày.

4.3. Chống chỉ định:

Bệnh nhân tăng nhạy cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Không được dùng lại Viramune cho bệnh nhân đã phải ngưng thuốc vĩnh viễn vì phát ban trầm trọng, phát ban kèm các triệu chứng toàn thân, các phản ứng tăng nhạy cảm, hoặc viêm gan trên lâm sàng do nevirapine.

Không được dùng lại Viramune cho bệnh nhân trước kia đã có ASAT hoặc ALAT > 5 lần giới hạn trên của bình thường (ULN) trong khi trị liệu với nevirapine và có các bất thường chức năng gan xuất hiện trở lại nhanh chóng sau khi dùng lại nevirapine.

4.4 Thận trọng:

Thận trọng đặc biệt :

8-12 tuần đầu trị liệu với nevirapine là thời gian nguy hiểm cần được giám sát chặt chẽ để phát giác khả năng xuất hiện các phản ứng ngoài da nghiêm trọng và đe dọa tính mạng (bao gồm các trường hợp của hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử ly giải độc biểu bì) hoặc viêm gan nặng/suy gan. Ngoài ra liều phải được tuân thủ nghiêm ngặt, đặc biệt trong giai đoạn khởi dùng 14 ngày.

Các phản ứng ngoài da nghiêm trọng và đe dọa tính mạng, kể cả các trường hợp tử vong, đã xảy ra ở người bệnh dùng Viramune. Đó là các trường hợp bị hội chứng Stevens-Johnson (SJC), hoại tử ly giải độc biểu bì (TEN) và các phản ứng tăng nhạy cảm biểu hiện bằng phát ban, các dấu hiệu toàn thân, và tổn thương phủ tạng. Bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ trong 8-12 tuần đầu trị liệu. Bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ khi phát ban đơn độc xảy ra. Phải ngưng Viramune vĩnh viễn ở bất kỳ người bệnh nào khi xảy ra phát ban trầm trọng hoặc phát ban kèm theo các triệu chứng toàn thân (như sốt, nồi bóng nước, các sang thương ở miệng, viêm kết mạc mắt, phù, đau cơ hoặc khớp, hoặc khó chịu toàn thân), bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, hoặc hoại tử ly giải độc biểu bì. Phải ngưng Viramune vĩnh viễn ở bất kỳ người bệnh nào có các phản ứng tăng nhạy cảm, thể hiện bằng phát ban với các triệu chứng toàn thân, kèm tổn thương phủ tạng, như viêm gan, tăng bạch cầu ái toan máu, giảm bạch cầu hạt máu và rối loạn chức năng thận hoặc các dấu chứng của tổn thương phủ tạng khác.

Bệnh nhân cần được lưu ý là độc tính chủ yếu của Viramune là phát ban. Giai đoạn khởi dùng phải được thực hiện vì được chứng minh là làm giảm tần suất phát ban. Đa số các phát ban do dùng Viramune xảy ra trong sáu tuần đầu trị liệu, do đó người bệnh phải được giám sát chặt chẽ sự xuất hiện phát ban trong giai đoạn này. Bệnh nhân cần được thông báo là không được tăng liều nếu xảy ra bất kỳ phát ban nào trong giai đoạn khởi dùng cho đến khi phát ban biến mất.

Prednisone dùng đồng thời (40 mg/ngày trong 14 ngày đầu với Viramune) đã chứng minh là không làm giảm tần suất phát ban có liên quan với Viramune, và có thể làm tăng phát ban trong 6 tuần đầu trị liệu với Viramune.

Các yếu tố nguy cơ gây ra các phản ứng ngoài da trầm trọng bao gồm việc không tuân thủ liều khởi đầu 200 mg/ngày trong giai đoạn khởi dùng. Khi có dấu hiệu khởi phát, việc trì hoãn đến khám bệnh có thể làm tăng nguy cơ bị các phản ứng phụ ngoài da trầm trọng hơn.

Bất kỳ bệnh nhân nào có phát ban trầm trọng hoặc phát ban kèm các triệu chứng toàn thân như sốt, nồi bóng nước, sang thương ở miệng, viêm kết mạc, phù, đau cơ hoặc khớp, hoặc khó chịu toàn thân phải ngưng thuốc và đi khám bác sĩ. Ở các bệnh nhân này, không được dùng Viramune trở lại.

Nếu xảy ra phản ứng tăng nhạy cảm, biểu hiện bằng phát ban với các triệu chứng toàn thân như sốt, đau khớp, đau cơ và nồi hạch, kèm các tổn thương phủ tạng, như viêm gan, tăng bạch cầu ái toan máu, giảm bạch cầu hạt máu, và rối loạn chức năng thận, phải ngưng nevirapine vĩnh viễn và không được dùng lại.

Các phản ứng tại gan :

Độc tính trầm trọng hoặc đe dọa tính mạng trên gan, bao gồm viêm gan tối cấp gây tử vong đã gặp ở bệnh nhân điều trị với Viramune. Các biến cố viêm gan trầm trọng và suy gan ở bệnh nhân được điều trị bằng Viramune đã được báo cáo xảy ra trong 8-12 tuần đầu trị liệu, nhưng một số xảy ra muộn hơn.

Độc tính trầm trọng trên gan, bao gồm suy gan cần phải được ghép đã xảy ra ở ngưòi bệnh không bị nhiễm HIV dùng nhiều liều Viramune trong bối cảnh của dự phòng sau tiếp xúc (PEP), một chỉ định chưa được chấp nhận.

Tăng nồng độ ASAT hoặc ALAT và/hoặc tiền sử viêm gan mãn do nhiễm (B hoặc C) trước khi dùng trị liệu chống retro virus nói chung, kể cả các phác đồ có chứa Viramune, gắn với nguy cơ cao hơn các biến cố ngoại ý ở gan.

Bệnh nhân cần được thông báo là các phản ứng tại gan là một độc tính chính của Viramune đòi hỏi phải được giám sát chặt chẽ trong 8-12 tuần đầu. Tuy nhiên, bệnh gan trầm trọng có thể xảy ra sau 12 tuần, như thế cần tiếp tục theo dõi đều đặn sau giai đoạn này, tùy vào tình trạng lâm sàng của người bệnh. Họ phải được thông báo là khi thấy xuất hiện các triệu chứng gợi ý viêm gan thì nên liên hệ ngay với thầy thuốc của mình.

Theo dõi chức năng gan :

Các bất thường xét nghiệm chức năng gan được ghi nhận với Viramune, một số xảy ra trong vài tuần đầu sau trị liệu. Tăng men gan không triệu chứng thường hay thấy và không nhất thiết là một chống chỉ định để dùng Viramune. Tăng GGT không triệu chứng không phi là một chỉ định cho việc tiếp tục dùng Viramune.

Theo dõi đều đặn các xét nghiệm chức năng gan rất đáng được khuyến cáo, tùy theo yêu cầu lâm sàng của người bệnh, đặc biệt trong 8-12 tuần đầu của trị liệu. Theo dõi lâm sàng và xét nghiệm cần được tiếp tục trong suốt quá trình trị liệu với Viramune. Thầy thuốc và người bệnh cần cnh giác đối với các tiền triệu hoặc các dấu hiệu của viêm gan như chán ăn, buồn nôn, vàng da, tiểu bilirubin và phân bạc màu, gan to hoặc đau khi sờ. Bệnh nhân cần được thông báo là nên đi khám mỗi khi xảy ra những điều này.

Nếu ASAT hoặc ALAT > 2 lần ULN thì các xét nghiệm chức năng gan cần được giám sát thường xuyên hơn ở các lần thăm khám đều đặn.

Nếu ASAT hoặc ALAT tăng > 5 lần ULN, phải được ngưng thuốc ngay tức khắc. Nếu ASAT hoặc ALAT trở về mức ban đầu, có thể dùng Viramune trở lại, trên cơ sở từng cá nhân một, với phác đồ liều đầu 200 mg/ ngày trong 14 ngày, tiếp theo sau đó là 400 mg/ngày. Nếu các bất thường chức năng gan nhanh chóng xuất hiện trở lại phải ngưng nevirapine vĩnh viễn.

Nếu viêm gan lâm sàng xuất hiện, biểu hiện bằng chán ăn, buồn nôn, nôn, vàng da và các kết quả xét nghiệm (như các bất thường chức năng gan vừa hoặc nặng (loại trừ GGT), phải ngưng vĩnh viễn nevirapine. Không được dùng lại nevirapine cho người bệnh đã phải ngưng thuốc vĩnh viễn vì viêm gan trên lâm sàng do nevirapine.

Các cảnh giác khác :

Các biến cố sau đây đã được ghi nhận khi dùng phối hợp Viramune với các thuốc chống retro virus khác : viêm tụy, bệnh lý thần kinh ngoại biên và giảm tiểu cầu máu. Các biến cố này thường xảy ra với các thuốc chống retro virus khác và cũng có thể xảy ra khi Viramune được dùng phối hợp với các thuốc khác ; tuy nhiên, các biến cố này không đặc trưng cho trị liệu bằng nevirapine.

Bệnh nhân dùng Viramune hoặc bất kỳ trị liệu chống retro virus nào khác có thể tiếp tục mắc các nhiễm trùng cơ hội và các biến chứng khác của nhiễm HIV, và như thế cần phải được theo dõi lâm sàng chặt chẽ bởi thầy thuốc có kinh nghiệm trong điều trị bệnh nhân có các bệnh đi kèm với nhiễm HIV. Trị liệu bằng Viramune cho thấy không làm giảm nguy cơ lây truyền HIV-1 theo chiều dọc cho những người khác.

Mặc dù ích lợi của Viramune trong việc ngăn ngừa sự lây truyền HIV-1 từ mẹ sang con đã được chứng minh trên phụ nữ chưa dùng các thuốc chống retro virus khác, khuyến cáo nên trị liệu phối hợp các thuốc chống retro virus, nếu được, trước khi sinh để ngăn ngừa sự lây truyền HIV-1 sang con.

Viramune được chuyển hóa rộng rãi ở gan và các biến dưỡng của nevirapine được thải trừ phần lớn qua thận. Các kết quả dược động học cho thấy cần thận trọng khi dùng Viramune ở bệnh nhân có rối loạn chức năng gan vừa. Không dùng Viramune cho bệnh nhân có rối loạn chức năng gan nặng. Ở bệnh nhân được trị liệu bằng Viramune có rối loạn chức năng thận đang phải chạy thận nhân tạo, các kết quả dược động học cho thấy việc bổ sung trị liệu Viramune bằng cách cho thêm một liều 200 mg Viramune sau mỗi lần chạy sẽ bù đắp cho các hậu quả của việc lọc máu đối với sự thanh thải Viramune. Mặt khác, không cần phải chỉnh liều Viramune ở bệnh nhân có ClCr ≥ 20 ml/phút.

Không nên dùng thuốc ngừa thai uống và các phương pháp nội tiết tố kiểm soát sinh đẻ khác như là phương pháp tránh thai duy nhất ở phụ nữ dùng Viramune, vì nevirapine có thể làm giảm nồng độ huyết tương của những thuốc này. Ngoài ra, khi thuốc ngừa thai uống được dùng để điều hòa nội tiết trong lúc trị liệu bằng Viramune, phải theo dõi hiệu quả của nội tiết tố trị liệu.

Dữ liệu hiện có về dược động học không khuyến cáo việc dùng đồng thời rifampicine với nevirapine. Như thế, không được phối hợp các thuốc trên. Khi cần thiết để thay thế, thầy thuốc có thể dùng rifabutin cùng với phác đồ có chứa nevirapine để điều trị bệnh nhân đồng nhiễm lao. Có thể dùng cùng lúc rifabutin và nevirapine mà không cần chỉnh liều.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Không có những nghiên cứu đặc hiệu về khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: B3

US FDA pregnancy category: NA

Thời kỳ mang thai:

Không phát hiện thấy gây quái thai trong các nghiên cứu sinh sản ở chuột cống và thỏ có thai. Liều xấp xỉ cao hơn 50% (dựa trên AUC) liều được khuyến cáo dùng trên lâm sàng cho người đã làm giảm rõ rệt trọng lượng bào thai ở chuột cống.

Không có những nghiên cứu đầy đủ và đối chứng tốt trên phụ nữ có thai để điều trị nhiễm HIV-1. Chỉ nên dùng VIRAMUNE cho phụ nữ có thai nếu như lợi ích cao hơn cho nguy cơ đối với bào thai.

Viramune đã được chứng minh dùng an toàn và có hiệu quả trong chỉ định ngừa lây truyền nhiễm HIV-1 từ mẹ sang con với phác đồ dùng liều uống duy nhất 200 mg cho mẹ trong khi chuyển dạ và 2 mg/kg cho con trong vòng 72 giờ sau sinh.

Phụ nữ có thai : Ở phụ nữ bị nhiễm HIV-1 đang chuyển dạ, thời gian bán hủy của Viramune sau một liều duy nhất 200 mg uống kéo dài (60-70 giờ) và sự thanh thải qua đường uống rất thay đổi (2,1 ± 1,5 l/giờ), phù hợp với các ứng xuất sinh lý của sự chuyển dạ (các nghiên cứu PACTG 250 [n=17] và HIVNET 006 [n=21]). Nevirapine qua nhau dễ dàng, nồng độ tại cuống rốn đạt hơn 100 ng/ml khi dùng một liều 200 mg cho mẹ, và tỉ số máu cuống rốn/máu mẹ là 0,84 ± 0,19 (n=36; khoảng 0,37-1,22).

Sơ sinh : Trung bình số học thời gian bán hủy của nevirapine ở trẻ sơ sinh uống một liều 2 mg/kg hỗn dịch Viramune mẹ bị nhiễm HIV-1 đã dùng một liều duy nhất 200 mg trong lúc chuyển dạ là 47 giờ (n=36). Nồng độ huyết tương được duy trì trên 100 ng/mL trong tuần đầu sau khi sinh (nghiên cứu PATCG 250 [n=17] và HIVNET 006 [n=19]).

Thời kỳ cho con bú:

Mẹ bị nhiễm HIV-1 không nên cho con bú để tránh nguy cơ lây truyền HIV sau sinh. Kết quả của 2 nghiên cứu về dược động học (nghiên cứu PACTG 250 và HIVNET 006) cho thấy Viramune đi qua nhau thai dễ dàng và được tìm thấy trong sữa mẹ. Trong nghiên cứu ACTG 250, 3 mẫu sữa mẹ đã được lấy từ 3 trong số 10 sản phụ bị nhiễm HIV-1 sau khi uống một liều Viramune duy nhất 100 mg hoặc 200 mg (trung vị trong sữa mẹ so với huyết tương của sản phụ là 76% (54-104%). Kết quả từ nghiên cứu HIVNET 006 (n=20) cho thấy trung vị trong sữa mẹ so với nồng độ trong huyết tương của mẹ là 60.5% (25-122%), sau một liều Viramune uống duy nhất 200 mg.

Phù hợp với khuyến cáo rằng những bà mẹ bị nhiễm HIV không nên cho con bú để tránh nguy cơ truyền HIV sau khi sinh, họ cần phải ngưng cho con bú nếu đang dùng Viramune.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Người lớn :

Ngoài phát ban và các bất thường xét nghiệm chức năng gan, các biến cố ngoại ý liên quan đến trị liệu Viramune được ghi nhận nhiều nhất qua tất cả các thử nghiệm lâm sàng là buồn nôn, mệt, sốt, nhức đầu, nôn, tiêu chảy, đau bụng và đau cơ. Thiếu máu và giảm bạch cầu máu có thể xảy ra khi dùng Viramune, nhưng rất hiếm gặp. Đau khớp được ghi nhận như là một biến cố đơn thuần trong một số hiếm trường hợp bệnh nhân dùng các phác đồ có chứa Viramune.

Kinh nghiệm cho thấy các phản ứng ngoại ý trầm trọng nhất là hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử ly giải độc biểu bì, viêm gan nặng/suy gan và các phản ứng tăng nhạy cảm, thể hiện bằng phát ban với các triệu chứng toàn thân như sốt, đau khớp, đau cơ và nổi hạch, kèm tồn thương phủ tạng như viêm gan, tăng bạch cầu ái toan, giảm bạch cầu hạt, và rối loạn chức năng thận.

8-12 tuần đầu điều trị là giai đoạn nguy hiểm cần theo dõi sát.

Mô và các mô da : Độc tính lâm sàng thông thường nhất của Viramune là phát ban. Các phản ứng ngoài da trầm trọng hoặc gây chết ngưòi, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson (SJC) và hiếm hơn là hoại tử ly giải độc biểu bì (TEN) xảy ra trong 2% bệnh nhân được điều trị bằng Viramune, hầu hết chỉ gặp trong các tuần đầu trị liệu. Tử vong do SJS, TEN và các phản ứng tăng nhạy cảm đã được báo cáo.

Phát ban thường từ nhẹ đến vừa, các hồng ban dạng dát sẩn, có kèm ngứa hoặc không, khu trú ở thân, mặt và các chi. Các phản ứng dị ứng (bao gồm phản vệ, phù mạch và mề đay) đã được báo cáo.

Trong số 2861 bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sàng được điều trị với nevirapine, tần suất chung của hội chứng Stevens-Johnson là 0,3% (9/2861).

Phát ban xảy ra đơn độc hoặc trong bối cảnh các phản ứng tăng nhạy cảm, thể hiện bằng phát ban với các triệu chứng toàn thân như sốt, đau khớp, đau cơ và nổi hạch, kèm tồn thương phủ tạng như viêm gan, tăng bạch cầu ái toan, giảm bạch cầu hạt và rối loạn chức năng thận.

Phần lớn phát ban nặng xuất hiện trong vòng 6 tuần điều trị đầu tiên.

Ganmật :

Các bất thường xét nghiệm hay gặp nhất là rối loạn các xét nghiệm chức năng gan (LFTs) với sự tăng ALAT, ASAT, GGT, bilirubin toàn phần và phosphatase kiềm. Tăng các mức độ GGT không triệu chứng là thường gặp nhất. Đã ghi nhận có các trường hợp bị vàng da. Các trường hợp viêm gan, gan nhiễm độc nặng và đe dọa tính mạng và viêm gan tối cấp gây tử vong đã được ghi nhận ở bệnh nhân dùng nevirapine. Trong các thử nghiêm lâm sàng, nguy cơ của các biến cố gan trên lâm sàng với Viramune vào thời điểm 1 năm hơn khoảng 2 lần so với giả dược. Gia tăng nồng độ ASAT hoặc ALAT và/hoặc huyết thanh dương tính với viêm gan B và/hoặc C kết hợp với nguy cơ cao hơn các biến cố ngoại ý trên gan đối với cả nhóm dùng Viramune lẫn nhóm chứng. Ở người bệnh không mắc viêm gan B và/hoặc C, nguy cơ các biến cố trên gan khi trị liệu bằng Viramune vào thời điểm một năm thấp hơn 2%.

8-12 tuần đầu điều trị là giai đoạn nguy hiểm cần phải được theo dõi sát, nhưng các biến cố như vậy có thể xảy ra muộn hơn.

Theo dõi các xét nghiệm chức năng gan, xem mục Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng.

Trẻ em :

Sự an toàn đã được đánh giá trên 361 bệnh nhân nhi bị nhiễm HIV-1 độ tuồi từ 3 ngày tuổi đến 19 tuổi. Trong hai thử nghiệm, chủ yếu các bệnh nhân này được điều trị bằng Viramune phối hợp với ZDV hoặc ddI, hoặc ZDV + ddI. Trong một thử nghiệm nhãn mở BI 882 (ACTG 180), 37 bệnh nhân được theo dõi trong thời gian trung bình 33,9 tháng (trong phạm vi: 6,8 tháng đến 5,3 năm, bao gồm thử nghiệm theo dõi lâu dài BI 892). Trong ACTG 245, một nghiên cứu đối chứng giả dược, mù đôi, 305 bệnh nhân tuổi trung bình là 7 tuồi (dao động từ 10 tháng tuồi đến 19 tuồi) được điều trị phối hợp với VIRAMUNE ít nhất 48 tuần, trong đó 2 tuần đầu dùng liều duy nhất 120 mg/m2 x 1 lần/ ngày, sau đó 120 mg/m2 x 2 lần/ ngày. Những tác dụng phụ có liên quan tới Viramune được ghi nhận thường gặp nhất thì cũng tương tự như ở người lớn, ngoại trừ giảm bạch cầu hạt xuất hiện ở trẻ em thường xuyên hơn. Hai bệnh nhân điều trị bằng Viramune trong các nghiên cứu này bị hội chứng SJS hay Stevens-Johnson/hội chứng hoại tử ly giải biểu bì thoáng qua. Cả hai bệnh nhân đã hồi phục sau khi ngưng dùng Viramune.

Ngừa lây truyền từ mẹ sang con :

Tính an toàn của Viramune khi dùng liều duy nhất 200 mg (2 liều trong một nghiên cứu) cho phụ nữ có thai bị nhiễm HIV ngay lúc bắt đầu chuyển dạ, và liều duy nhất 2 mg/kg hỗn dịch Viramune (6 mg trong một nghiên cứu) cho trẻ trong vòng 72 giờ sau khi sinh, đã được đánh giá trên hơn 950 cặp bà mẹ trẻ em trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng. Trẻ được theo dõi từ 6 tuần đến 18 tháng sau khi dùng liều duy nhất. Trong các nghiên cứu này, tỉ lệ thấp các biến cố ngoại ý được thấy tương tự cho cả nhóm được điều trị bằng Viramune lẫn nhóm chứng. Không có bà mẹ hoặc trẻ em nào bị các biến cố ngoại ý trầm trọng trên gan hoặc ngoài da được coi là liên quan đến Viramune.

Tóm lại, các tác dụng phụ có thể gặp khi điều trị với Viramune bao gồm :

Phát ban (gồm: SJS/TEN).

Các phản ứng tăng nhạy cảm đặc trưng bởi phát ban kèm theo triệu chứng thực thể như sốt, đau khớp, đau cơ và bệnh u hạch bạch huyết cộng với một hoặc nhiều bệnh lý sau : viêm gan, tăng bạch cầu ái toan, giảm bạch cầu hạt, rối loạn chức năng thận hay tổn thương nội tạng khác.

Bất thường các xét nghiệm chức năng gan (SGPT, SGOT, GGT, bilirubin toàn phần, phosphatase kiềm).

Vàng da, viêm gan, buồn nôn, mệt mỏi, sốt , đau đầu, ngủ gà, ngủ gật, nôn, tiêu chảy, đau bụng, đau cơ, đau khớp, giảm bạch cầu hạt (ở trẻ em), phản ứng dị ứng (choáng vệ, phù mạch máu, mề đay), thiếu máu.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Phải tuân thủ theo chỉ định và hướng dẫn của thầy thuốc về chế độ liều và thời gian dùng thuốc, nhất là trong 14 ngày đầu điều trị. Điều trị các phẳn ứng bất lợi theo triệu chứng nếu cần.

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Viramune đã được chứng minh là một chất gây cảm ứng các men chuyển hóa cytochrome P450 ở gan (CYP3A, CYP2B) và có thể dẫn đến giảm nồng độ trong huyết tương của những thuốc bị chuyển hóa ở gan bởi CYP3A hoặc CYP2B. Như vậy, nếu bệnh nhân đã ổn định về liều lượng đối với thuốc bị chuyển hóa bởi CYP3A hoặc CYP2B thì khi bắt đầu điều trị kèm với Viramune cần phải chỉnh liều lượng.

Các chất đồng đẳng nucleoside : Không cần chỉnh liều khi dùng kết hợp nevirapine với zidovudine, didanosine hoặc zalcitabine. Trên cơ sở trị liệu với zidovudine, những dữ liệu về zidovudine thu được từ hai nghiên cứu (n=33) trong đó bệnh nhân nhiễm HIV-1 chỉ nhận nevirapine 400 mg/ngày hoặc kết hợp nevirapine với didanosine 200-300 mg/ngày hoặc với zalcitabine 0,375-0,75 mg/ngày cho thấy nevirapine làm giảm không đáng kể diện tích dưới đường cong (AUC) của zidovudine (13%) và tăng không đáng kể Cmax của zidovudine (5,8%). Hai dữ liệu nghiên cứu cho thấy zidovudine không có tác động trên dược động học của nevirapine. Trong một nghiên cứu chéo cho thấy nevirapine không tác động trên dược động học ở trạng thái hằng định của didanosine (n=18) hoặc zalcitabine (n=6). Các kết quả thu được từ một nghiên cứu 36 ngày trên các bệnh nhân nhiễm HIV (n=25) được cho dùng Viramune, nelfinavir (750 mg x 3 lần/ngày) và stavudine (30-40 mg x 2 lần/ngày) cho thấy không có những thay đổi đáng kể về mặt thống kê của diện tích dưới đường cong (AUC) hay nồng độ tối đa (Cmax) của stavudine. Hơn nữa, một nghiên cứu dược động học trên 90 bệnh nhân được chỉ định dùng lamivudine với Viramune hoặc giả dược không phát hiện thấy những thay đổi về thể tích phân phối và sự thanh thải biểu kiến của lamivudine, từ đó cho thấy Viramune không có ảnh hưởng trên sự thanh thải lamivudine.

Các đồng đẳng không nucleoside : Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng (n=14) cho thấy các thông số dược động học ở trạng thái bình ổn của nevirapine không bị ảnh hưởng bởi việc dùng cùng lúc với efavirenz. Tuy nhiên, nồng độ thuốc của efavirenz giảm đáng kể khi có mặt của nevirapine. Diện tích dưới đường cong của efavirenz giảm 22% và Cmin giảm 36%. Khi dùng chung với nevirapine, cần tăng liều efavirenz lên đến liều duy nhất 800 mg/ngày.

Các chất ức chế protease : Trong những nghiên cứu sau, Viramune được dùng liều 200 mg x 1 lần/ngày trong 2 tuần, sau đó dùng 200 mg x 2 lần/ngày trong 28 ngày.

Saquinavir : Những kết quả từ thử nghiệm lâm sàng (n=31) trên những bệnh nhân nhiễm HIV được cho dùng nevirapine và saquinavir (viên nang gelatin cứng 600 mg x 3 lần/ngày) đã cho thấy dùng kết hợp 2 thuốc này dẫn đến giảm trung bình 24% diện tích dưới đường cong (AUC) của saquinavir (p=0,041) và không làm thay đồi đáng kể nồng độ nevirapine trong huyết tương. Sự giảm nồng độ saquinavir do tương tác này có thể giảm thêm nồng độ trong huyết tương của saquinavir nếu như thuốc này ở dạng viên nang gelatin cứng. Ý nghĩa lâm sàng của sự tương tác này vẫn chưa được biết. Dùng kết hợp với saquinavir không ảnh hưởng đến dược động học của nevirapine.

Một nghiên cứu khác (n=20) đánh giá viên nang dạng gel mềm của saquinavir (sgc) dùng một lần duy nhất trong ngày so với ritonavir liều 100 mg. Tất cả bệnh nhân dùng đồng thời nevirapine. Nghiên cứu cho thấy saquinavir (sgc) và ritonavir liều 100 mg, so với nhóm chứng lịch sử, không có tác dụng nào đáng kể trên các thông số dược động học của nevirapine. Nevirapine có tác dụng vừa phải và không đáng kể về mặt lâm sàng trên dược động học của saquinavir (sgc) với sự có mặt ritonavir liều 100 mg.

Ritonavir : Không cần chỉnh liều khi dùng phối hợp Viramune với ritonavir. Những kết quả thu được từ thử nghiệm lâm sàng (n=25) trên những bệnh nhân nhiễm HIV được cho dùng nevirapine và ritonavir (600 mg x 2 lần/ngày [dùng phác đồ thuốc với liều tăng dần] cho thấy việc kết hợp thuốc không làm thay đồi đáng kể nồng độ trong huyết tương của ritonavir và nevirapine.

Indinavir : Những kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng (n=25) trên những bệnh nhân nhiễm HIV đã dùng nevirapine và indinavir (800 mg dùng 3 lần/ngày) cho thấy việc dùng đồng thời 2 thuốc làm giảm trung bình 28% AUC của indinavir (p < 0,01) và không thay đổi đáng kể nồng độ trong huyết tương của nevirapine. Không có những kết luận rõ ràng trên lâm sàng về ảnh hưởng tiềm tàng của việc dùng kết hợp nevirapine và indinavir. Cần phải xem xét việc tăng liều indinavir tới 1000 mg dùng 3 lần/ngày khi được dùng chung với nevirapine 200 mg x 2 lần/ngày. Tuy nhiên, hiện nay không có tài liệu cho thấy tác dụng chống virus dài hoặc ngắn hạn của indinavir 1000 mg dùng 3 lần/ngày phối hợp với nevirapine 200mg x 2 lần/ngày sẽ khác với tác dụng của indinavir 800 mg dùng 3 lần/ngày phối hợp nevirapine 200 mg x 2 lần/ngày.

Nelfinavir : Những kết quả thu được từ một thử nghiệm 36 ngày trên những bệnh nhân nhiễm HIV (n=25) được dùng Viramune và nelfinavir (750 mg x 3 lần/ngày) và d4T (30 40 mg x 2 lần/ ngày) cho thấy không có sự thay đổi mang ý nghĩa thống kê của các thông số dược động học của nelfinavir sau khi phối hợp với Viramune (AUC + 4% Cmax + 14% và Cmin -2%). So với nồng độ của Viramune ở các nghiên cứu kiểm tra trước rõ ràng là không thay đổi.

Không có ghi nhận về sự tăng tính an toàn khi dùng Viramune phối hợp với bất kỳ chất ức chế protease nào.

Không có sự biến đổi nào được ghi nhận trong dược động học của lopinavir khi dùng cùng lúc với nevirapine ở người tình nguyện khỏe mạnh.

Ở người bệnh dùng đơn thuần ức chế protease, nevirapine dùng phối hợp với lopinavir/ ritonavir 400/100 mg (3 viên nang) 2 lần/ngày và các đồng đẳng nucleosides sẽ cho tỉ lệ đáp ứng siêu vi rất tốt.

Kết quả từ một nghiên cứu dược động học ở trẻ em cho thấy nồng độ lopinavir giảm khi dùng chung với nevirapine. Ý nghĩa lâm sàng của tương tác này không được biết. Tuy nhiên, ở người bệnh nghi ngờ có giảm đáp ứng với lopinavir/ritonavir trên lâm sàng (qua tiền sử trị liệu hoặc bằng chứng xét nghiệm) cần tăng liều lopinavir/ritonavir 533/133 mg (4 viên nang hoặc 6,5 ml) khi dùng phối hợp với nevirapine.

Ketoconazole : Việc sử dụng nevirapine 200 mg x 2 lần/ngày với ketoconazole 400 mg x 4 lần/ngày làm giảm đáng kể (giảm trung bình 63% AUC và 40% Cmax của ketoconazole). Trong cùng một nghiên cứu cho thấy ketoconazole làm tăng nồng độ trong huyết tương của nevirapine từ 15-28% so với những trị số kiểm chứng ban đầu. Không nên dùng đồng thời ketoconazole và nevirapine. Tác động của nevirapine trên itraconazole vẫn còn chưa được biết. Mặc dù các nghiên cứu về sự tương tác chưa được thực hiện nhưng những thuốc chống nấm được thải trừ qua thận (ví dụ như fluconazole) phải được dùng thay thế ketoconazole.

Các chất gây cảm ứng Isoenzym CYP :

Rifampicin : Một nghiên cứu mở (n=14) về hiệu quả của Viramune đối với dược động học ở trạng thái hằng định của rifampicin không làm thay đổi đáng kể AUC và Cmax của rifampincin. Ngược lại rifampicin gây giảm rõ rệt AUC (-58%), Cmax (-50%) và Cmin (-68%) của nevirapine so với những giá trị ban đầu.

Rifabutin : Dùng chung nevirapine 200 mg x 2 lần/ngày với rifabutin 300 mg x 4 lần/ngày (hoặc 150 mg x 4 lần/ngày nếu dùng đồng thời ZDV hoặc ức chế proteases) làm biến đổi không đáng kể nồng độ rifabutin (gia tăng 12% trung vị của AUC rifabutin và giảm 3% trung vị của rifabutin Cminss), và làm tăng đáng kể (20%) trung vị Cmaxss. Không có biến đổi đáng kể nồng độ chất biến dưỡng có hoạt tính 25-O-desacetylrifabutin. Trong cùng nghiên cứu, việc dùng rifabutin có vẻ làm tăng đáng kể sự thanh thải hệ thống của nevirapine khoảng 9% so với các chứng lịch sử. Trong các biến đổi này, không có thứ nào được xem là quan trọng về mặt lâm sàng. Có thể dùng chung nevirapine và rifabutine một cách an toàn mà không cần chỉnh liều.

Khuyên không nên dùng đồng thời Viramue với cỏ St. John (hypericum perforatum) hoặc các sản phẩm có chứa cỏ St. John, dựa trên một tương tác đã được ghi nhận giữa cỏ St. John và thuốc chống retro virus khác. Dùng đồng thời ức chế sao chép ngược không nucleoside (NNRTIs) kể cả Viramune với cỏ St. John sẽ làm giảm nồng độ NNRTI, khiến cho nồng độ Viramune ở dưới mức tối ưu và dẫn đến làm mất đi khả năng đáp ứng siêu vi học, và có thể gây đề kháng với Viramune hoặc nhóm NNRTIs.

Các chất ức chế Isoenzym CYP : Các kết quả của nghiên cứu tương tác thuốc giữa nevirapine-clarithromycin (n=18) cho thấy sự giảm sút đáng kể diện tích dưới đường cong AUC (30%), Cmax (-21%) và Cmin (-46%) của clarithromycin nhưng gia tăng rõ rệt diện tích dưới đường cong AUC (58%) và Cmax (62%) của chất biến dưỡng có hoạt tính 14-OH clarithromycin. Có sự gia tăng đáng kể Cmin (28%) của nevirapine và tăng không rõ rệt diện tích dưới đường cong AUC (26%) và Cmax (24%) của nevirapine. Những kết quả này cho thấy không cần chỉnh liều của một trong hai thuốc trên khi chúng được dùng kết hợp.

Trong một phân tích nhóm bệnh nhân của các thử nghiệm lâm sàng với Viramune, sự theo dõi các nồng độ đáy trong huyết tương của Viramune ở trạng thái hằng định trên những bệnh nhân được điều trị dài hạn với nevirapine đã phát hiện thấy nồng độ đáy trong huyết tương của nevirapine gia tăng ở những bệnh nhân dùng cimetidine (+7%, n=13).

Thuốc ngừa thai uống : Nevirapine 200 mg x 2 lần/ngày được dùng chung với liều duy nhất một thuốc ngừa thai uống chứa ethinyl estradiol (EE) 0,035 mg và norethindrone (NET) 1,0 mg (Ortho-Novum 1/35). So sánh với các nồng độ huyết tương trước khi dùng nevirapine, trung vị AUC của 17a-EE giảm đáng kể, khoảng 29% sau 28 ngày dùng nevirapine. Có sự giảm đáng kể trung bình thời gian lưu trú và bán hủy của EE. Có sự giảm đáng kể (18%) trung vị AUC của NET, mà không có sự biến đổi của trung bình thời gian lưu trú và bán hủy. Độ mạnh của tác dụng gợi ý rằng liều của thuốc ngừa thai uống có thể được hiệu chỉnh để cho phép có một trị liệu thích hợp trong các chỉ định khác ngoài việc ngừa thai (ví dụ bệnh lạc nội mạc tử cung) nếu dùng với nevirapine. Tuy nhiên, nguy cơ thất bại với thuốc ngừa thai uống là điều có thể xảy ra nếu dùng các thuốc ngừa thai có chứa oestrogen/progesterone. Các phương pháp ngừa thai khác (như các phương pháp vật chắn) được khuyến cáo khi dùng nevirapine cho các bà mẹ có khả năng mang thai. Đối với các trị liệu khác cần đến sự điều hòa nội tiết, phải theo dõi tác dụng trị liệu trên bệnh nhân được điều trị với nevirapine.

Thông tin khác : Trong những nghiên cứu in vitro sử dụng các ty lạp thể gan người cho thấy sự hình thành các chất biến dưỡng hydroxyl hóa của nevirapine không bị ảnh hưởng bởi sự có mặt của dapsone, rifabutin, rifampicin và trimethoprim/sulfamethoxazole. Ketoconazole và erythromycin ức chế đáng kể sự tạo thành các chất biến dưỡng hydroxyl hóa của nevirapine. Những nghiên cứu lâm sàng vẫn chưa được thực hiện.

Cần lưu ý rằng các hợp chất khác là cơ chất của CYP3A hoặc CYP2B6 có thể bị giảm nồng độ trong huyết tương khi dùng chung với Viramune.

Dựa vào sự chuyển hóa đã biết của methadone, nevirapine có thể làm giảm nồng độ trong huyết tương của methadone bởi sự gia tăng biến dưỡng của nó qua gan. Hội chứng ngưng thuốc gây nghiện đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị với Viramune cùng lúc với methadone. Bệnh nhân duy trì dùng methadone, khi bắt đầu liệu pháp nevirapine cần tiến hành theo dõi hội chứng ngưng thuốc gây nghiện và phải chỉnh liều dùng methadone cho phù hợp.

4.9 Quá liều và xử trí:

Chưa có thuốc giải độc cho Viramune trong trường hợp quá liều. Các trường hợp quá liều Viramune trong phạm vi từ 800 đến 6000 mg/ngày cho tới 15 ngày đã được báo cáo. Bệnh nhân dùng thuốc quá liều có dấu hiệu phù, hồng ban dạng nốt, mệt mỏi, sốt, đau đầu, mất ngủ, buồn nôn, thâm nhiễm phổi, phát ban, chóng mặt, nôn, tăng transaminases, sụt cân. Toàn bộ triệu chứng giảm bớt sau khi ngưng dùng Viramune.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Nevirapine là một chất ức chế men sao mã ngược không có gốc nucleoside (NNRTI) của HIV-1. Nevirapine gắn trực tiếp vào men sao mã ngược và ức chế hoạt tính của DNA polymerase phụ thuộc RNA và DNA bằng cách gây phá vỡ vị trí xúc tác của enzyme. Tác động của nevirapine không cạnh tranh với khuôn mẫu (template) hoặc nucleoside triphosphates. Men sao mã ngược của HIV-2 và các DNA polymerase ở động vật có vú (như các DNA polymerase a, b, g hoặc d ở người) không bị ức chế bởi nevirapine.

Tính nhạy cảm của HIV in vitro : Mối liên quan giữa tính nhạy cảm in vitro của HIV-1 đối với Viramune và việc ức chế sự sao chép của HIV-1 ở người chưa được xác minh. Hoạt tính kháng virus in vitro của nevirapine đã được đo trong các bạch cầu đơn nhân ở máu ngoại vi, đại thực bào có nguồn gốc bạch cầu đơn nhân và nguyên bào lympho. Nồng độ ức chế 50% dao động từ 10-100 nM đối với những phân lập HIV-1 thu được trong phòng thí nghiệm và trên lâm sàng. Trong môi trường nuôi cấy tế bào, nevirapine cho thấy có hoạt tính từ hiệp đồng cộng lực cho đến hiệp đồng tăng cường chống lại HIV-1 trong những phác đồ phối hợp thuốc với ZDV, ddI, d4T, 3TC, saquinavir và indinavir.

Sự đề kháng : Các phân lập HIV giảm nhạy cảm với nevirapine (100-250 lần) xuất hiện in vitro. Phân tích kiểu gen cho thấy các đột biến gen của HIV RT tại những acid amin vị trí 181 và/hoặc 106 phụ thuộc vào chủng virus và dòng tế bào được dùng. Thời gian xuất hiện sự kháng thuốc nevirapine in vitro đã không bị thay đổi khi sự chọn lọc bao gồm nevirapine kết hợp với nhiều thuốc ức chế men sao mã ngược không có gốc nucleoside khác.

Những thay đồi kiểu gen và kiểu hình trong các phân lập HIV-1 từ những bệnh nhân được điều trị với Viramune (n=24) hoặc Viramune + ZDV (n=14) được theo dõi trong các thử nghiệm pha I/II từ 1 đến ≥ 12 tuần. Sau một tuần đơn liệu pháp Viramune, các phân lập HIV-1 từ 3/3 bệnh nhân có độ nhạy cảm giảm sút đối với nevirapine in vitro ; một hoặc nhiều đột biến gen RT ở các acid amin vị trí 103, 106, 108, 181, 188 và 190 được phát hiện trên vài bệnh nhân ngay 2 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Vào tuần lễ thứ 8 đơn trị liệu với Viramune, 100% số bệnh nhân được thử nghiệm (n=24) có những phân lập HIV giảm nhạy cảm in vitro với nevirapine > 100 lần so với ban đầu, và có một hoặc nhiều đột biến gen RT kháng nevirapine ; 19 trong số 24 bệnh nhân (80%) đã có những phân lập với đột biến gen ở vị trí 181 không liên quan đến liều dùng. Liệu pháp phối hợp Viramune + ZDV đã không làm thay đồi tỷ lệ xuất hiện virus kháng nevirapine hoặc mức độ kháng nevirapine in vitro ; tuy nhiên, một kiểu đột biến RT khác, phần lớn được phân bố trong số các acid amin ở vị trí 103, 106, 188 và 190. Ở những bệnh nhân (6 trong số 14) có các phân lập ban đầu mang kiểu gen RT chưa thuần, phác đồ kết hợp Viramune + ZDV dường như không làm chậm lại sự xuất hiện đột biến RT kháng ZDV.

Đề kháng kiểu gen và kháng kiểu hình được khảo sát trên bệnh nhân dùng Viramune trong trị liệu phối hợp 3 và 2 thứ thuốc, so sánh với nhóm không dùng Viramune từ nghiên cứu INCAS. Các người kháng tự nhiên với retro virus có số đếm tế bào CD4 200-600/mm3 được điều trị bằng Viramune + ZDV (N=46), ZDV+ ddI (N=51) hoặc Viramune + ZDV + ddI (N=51) và theo dõi trong 52 tuần hoặc lâu hơn. Đánh giá virus học được thực hiện lúc đầu, 6 và 12 tháng. Thử nghiệm kháng kiểu hình đòi hỏi tối thiểu 1000 bản sao/ml HIV RNA để có thể khuếch đại virus. Trong 3 nhóm nghiên cứu, tuần tự có 16, 19 và 28 bệnh nhân có các phân lập ban đầu có thể đánh giá được và sau đó ở lại trong nghiên cứu trong ít nhất 24 tuần. Ở khởi điểm, có 5 trường hợp kháng kiểu hình với nevirapine ; trị số IC50 tăng 5 đến 6,5 lần trong 3 trường hợp và > 100 lần trong 2 trường hợp. Vào tuần 24, tất cả các phân lập có thể lấy được từ các bệnh nhân dùng Viramune đều kháng với thuốc này, trong khi 18/21 (86%) mang các phân lập như thế vào tuần 30-60. Ở 16 đối tượng, sự ức chế virus thấp hơn các giới hạn phát hiện (< 20 bản sao/ml=14, < 400 bản sao/ml =2). Giả định rằng sự ức chế < 20 bản sao/ml đồng nghĩa với virus nhạy cảm với Viramune, thì có 45% (17/38) bệnh nhân có virus đo lường được hoặc quy cho là nhạy cảm với Viramune. Tất cả 11 bệnh nhân dùng Viramune + ZDV được thử nghiệm kháng kiểu hình đề kháng với Viramune vào tháng thứ sáu. Trong suốt thời gian quan sát, có một trường hợp kháng với didanosine được phát hiện, kháng với zidovudine xảy ra thường xuyên hơn sau 30-60 tuần, đặc biệt ở bệnh nhân dùng trị liệu phối hợp hai thứ thuốc. Dựa trên sự gia tăng IC50, đề kháng với ZDV xảy ra thấp hơn trong nhóm Viramune + ZDV + ddI so với các nhóm trị liệu khác.

Về sự đề kháng đối với Viramune, tất cả các phân lập nối tiếp chuỗi chứa ít nhất một biến dị gắn với sự đề kháng, các biến đổi đơn độc thường gặp nhất là K103N và Y181C.

Tóm lại, việc trị liệu với các thuốc có hoạt tính cao đi kèm với việc chậm xuất hiện đề kháng với thuốc chống retro virus. Các tương quan kiểu gen của sự kháng kiểu hình của Viramune được xác định trong 12 phân lập huyết tương từ 11 bệnh nhân dùng phối hợp 3 thứ thuốc. Sự đề kháng gắn liền với biến dị của Viramune xuất hiện sau trị liệu là :

Đột biến Tần số

K101E 2

K103N 8

V106A 2

Y181C 5

G190A 6

Phối hợp các đột biến được thấy trong 9 trên 12 trường hợp. Các dữ liệu này từ INCAS minh họa rằng việc dùng các trị liệu với những thuốc có hoạt tính cao đi kèm việc chậm xuất hiện đề kháng với thuốc chống retro virus.

Mối liên quan lâm sàng giữa những biến đổi kiểu gen và kiểu hình gắn liền với liệu pháp nevirapine vẫn chưa được thiết lập.

Đề kháng trong PMTCT :

Các đột biến gây đề kháng đối với nevirapine được phát hiện trong vòng 6 đến 8 tuần sau một liều duy nhất ở 21 trên 111 (19%) phụ nữ được thử nghiệm trong nghiên cứu HIVNET 012. K103N là đột biến thường gặp nhất của nevirapine (57%) ở các người này, theo sau là một pha trộn của K103N và Y181C. Không phát hiện được kháng đột biến với nevirapine trên bất kỳ phụ nữ nào (n=11) có sự đột biến ghi nhận được vào tuần 6-8, và sau khi xét nghiệm lại 12-14 tháng sau khi sinh. Trong nghiên cứu HIVNET 012, 11 trên 24 (46% trẻ em bị nhiễm có đề kháng với nevirapine, với Y181C là đột biến thường được phát hiện nhất. Không phát hiện kháng đột biến với nevirapine ở bất kỳ trẻ em nào (n=7) có đột biến ghi nhận được ở 6-8 tuần tuổi, và sau khi xét nghiệm lại vào lúc 12 tháng tuổi. Ý nghĩa lâm sàng và ảnh hưởng của các kết quả này trên trị liệu sau đó với trị liệu bằng NNRTI thì không rõ.

Đề kháng chéo: việc xuất hiện mau chóng các chủng HIV đề kháng chéo với những thuốc ức chế men sao mã ngược có gốc nucleoside đã được ghi nhận in vitro. Dữ liệu về sự đề kháng chéo giữa chất ức chế men sao mã ngược không có gốc nucleoside nevirapine và các chất ức chế men sao mã ngược có gốc nucleoside rất giới hạn. Trong 4 bệnh nhân, các phân lập đề kháng ZDV được thử nghiệm in vitro vẫn còn nhạy cảm với nevirapine và trong 6 bệnh nhân, các phân lập đề kháng ZDV được thử nghiệm in vitro vẫn còn nhạy cảm với ZDV và ddI. Đề kháng chéo giữa nevirapine và những thuốc ức chế protease HIV không xảy ra bởi vì những vị trí đích trên enzyme liên quan khác hẳn nhau.

Hiện đang có sự đề kháng chéo rộng rãi giữa các NNRTIs đã được cấp phép. Tuy nhiên, dữ kiện hiện có chưa đủ để khuyến cáo việc dùng tuần tự NNRTIs.

Cơ chế tác dụng:

Cơ chế tác dụng của thuốc khác với các chất ức chế nucleosid là phải chuyển hóa trong tế bào thành các triphosphat có tác dụng cạnh tranh sự tổng hợp của virus. Nevirapin gắn trực tiếp vào enzym polymerase phiên mã ngược của HIV-1, ức chế tác dụng của DNA polymerase phụ thuộc RNA bằng cách làm rối loạn vị trí xúc tác của enzym này, do đó cản trở sự nhân lên của virus.

Bình thường, liên kết deoxynucleosid triphosphat với phức hợp mẫu enzym phiên mã ngược gây thay đổi quá trình tạo thành enzym phiên mã ngược, sự thay đổi này theo phản ứng hóa học phụ thuộc vào ion magnesi. Khi nevirapin liên kết với phức hợp mẫu enzym phiên mã ngược, sự thay đổi xảy ra ở vị trí các nhóm carboxyl của acid aspartic trong enzym phiên mã ngược làm cho ion magnesi không tham gia theo đúng trình tự để phản ứng hóa học xảy ra đầy đủ và bị chậm lại, do vậy làm chậm quá trình xúc tác. Nevirapin có tác dụng hiệp đồng với các nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược (abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin, zidovudin) hoặc với các thuốc ức chế protease (indinavir, saquinavir). Do vậy có thể kết hợp nevirapin với các thuốc kháng retrovirus khác trong điều trị, tuy nhiên cần cân nhắc trong một số trường hợp có thể xảy ra tương tác dược động học.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Dược động học ở bệnh nhân người lớn :

Ở những người tình nguyện khỏe mạnh và ở những người lớn nhiễm HIV-1, nevirapine được hấp thu nhanh chóng (> 90%) sau khi uống. Sinh khả dụng tuyệt đối ở 12 người lớn tình nguyện khỏe mạnh sau liều dùng duy nhất là 93 ± 9% (trung bình ± độ lệch chuẩn) đối với 1 viên nén 50 mg và 91 ± 8% đối với dung dịch uống. Các đỉnh nồng độ trong huyết tương của nevirapine là 2 ± 0,4 mcg/ml (7,5 mcM) đã đạt được khoảng 4 giờ sau liều dùng duy nhất 200 mg. Sau những đa liều, các đỉnh nồng độ nevirapine dường như gia tăng tuyến tính với dãy liều từ 200-400 mg/ngày. Các nồng độ đáy của nevirapine ở trạng thái hằng định là 4,5 ± 1,9 mcg/ml (17 ± 7 mcM), (n = 242) thu được ở liều 400 mg/ngày.

Sự hấp thụ nevirapine không bị ảnh hưởng bởi thức ăn, các chất kháng axít hoặc dược phẩm có chứa những chất đệm kiềm (ví dụ: didanosine).

Nevirapine có tính thân lipid và chủ yếu không bị ion hóa ở pH sinh lý. Sau khi tiêm tĩnh mạch cho những người khỏe mạnh, thể tích phân phối biểu kiến (Vdss) của nevirapine là 1,21 ± 0,09 l/kg cho thấy rằng nevirapine được phân phối khắp cơ thể. Nevirapine đi qua nhau thai dễ dàng và được tìm thấy trong sữa mẹ. Khoảng 60% nevirapine liên kết với các protein huyết tương trong phạm vi nồng độ từ 1-10 mcg/ml. Nồng độ nevirapine trong dịch não tủy người (n = 6) bằng 45% (± 5%) nồng độ thuốc trong huyết tương; tỷ lệ này gần tương ứng với phần thuốc tự do.

Trong những thử nghiệm in vivo ở người và in vitro với các ty lạp thể gan người đã cho thấy nevirapine được sinh chuyển hóa mạnh qua sự biến dưỡng cytochrome P450 (oxy hóa) thành nhiều chất chuyển hóa hydroxyl. Những thử nghiệm in vitro với các ty lạp thể gan người cho thấy sự biến dưỡng qua con đường oxy hóa của nevirapine được thực hiện chủ yếu bởi isozymes cytochrome P450 từ nhóm CYP3A, mặc dầu các isozymes khác có lẽ có một vai trò thứ yếu. Trong một nghiên cứu hàng loạt về cân bằng/bài tiết ở 8 người nam tình nguyện khoẻ mạnh được cho dùng nevirapine đến khi thuốc đạt trạng thái hằng định 200 mg x 2 lần/ngày tiếp theo là liều duy nhất 50 mg. Nevirapine có đánh dấu đồng vị phóng xạ 14C, khoảng 91,4 ± 10,5% liều đồng vị phóng xạ được tìm thấy trong nước tiểu (81,3 ± 11,1%) tiêu biểu cho đường thải trừ chủ yếu của Viramune so với trong phân (10,1 ± 1,5%). Hơn 80% hoạt tính phóng xạ trong nước tiểu là do các liên kết glucuronide của những chất biến dưỡng hydroxyl hóa. Do đó, sự chuyển hóa qua cytochrome P450, mối liên kết glucuronide, và sự bài tiết qua nước tiểu của những chất biến dưỡng hydroxyl hóa tiêu biểu cho con đường sinh chuyển hóa & thải trừ chính của nevirapine ở người. Chỉ một phần nhỏ (< 5%) hoạt tính phóng xạ trong nước tiểu (tượng trưng cho < 3% tổng liều) là do hoạt chất ban đầu gây ra; vì vậy, sự bài tiết qua thận giữ vai trò thứ yếu trong việc đào thải hoạt chất này.

Nevirapine đã được chứng minh là một chất gây cảm ứng enzyme chuyển hóa cytochrome P450 ở gan. Dược động học của sự tự cảm ứng được đặc trưng bởi sự gia tăng khoảng 1,5-2 lần độ thanh thải biểu kiến của nevirapine khi tiếp tục điều trị từ liều duy nhất đến liều 200-400 mg/ngày liên tục trong 2-4 tuần. Sự tăng chuyển hóa cũng dẫn đến giảm tương ứng thời gian bán hủy pha cuối trong huyết tương của nevirapine từ 45 giờ (liều duy nhất) đến khoảng 25-30 giờ sau khi dùng đa liều 200-400 mg/ngày.

Mặc dù thể tích phân phối của nevirapine ở nữ hơi cao hơn ở nam, nhưng không thấy sự khác biệt đáng kể ở nồng độ nevirapine trong huyết tương sau khi dùng liều duy nhất hoặc dùng đa liều ở nam và nữ. Dược động học của nevirapine ở người lớn nhiễm HIV-1 dường như không thay đổi theo tuổi (16-68 tuổi) hoặc chủng tộc (da đen, người Tây Ban Nha, hoặc người da trắng). Thông tin này được rút ra từ việc đánh giá những dữ liệu thu thập được của nhiều thử nghiệm lâm sàng.

Dược động học ở bệnh nhân nhi :

Dược động học của nevirapine đã được nghiên cứu trong 2 thử nghiệm mở ở trẻ nhiễm HIV-1. Trong một nghiên cứu, 9 trẻ nhiễm HIV tuổi từ 9 tháng đến 14 tuổi đã được dùng hỗn dịch nevirapine với những liều duy nhất (7,5 mg, 30 mg hoặc 120 mg/m2 , n = 3 cho mỗi liều) sau khi nhịn đói qua đêm. Diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh của nevirapine tăng tỷ lệ với liều dùng. Sau khi được hấp thu, nồng độ nevirapine trung bình trong huyết tương giảm trên cơ sở tuyến tính logarit với thời gian. Thời gian bán hủy pha cuối của nevirapine sau khi dùng liều duy nhất là 30,6 ± 10,2 giờ.

Trong một nghiên cứu thứ 2 dùng đa liều, nevirapine dạng hỗn dịch hoặc viên nén (200-400 mg/m2/ngày) được sử dụng như một đơn trị liệu kết hợp với ZDV hay ZDV và ddI cho 37 bệnh nhân nhi nhiễm HIV-1 với những đặc trưng dân số học như sau: nam (54%), nhóm dân tộc ít người (73%), tuổi trung bình 11 tháng (trong khoảng 2 tháng 15 tuổi). Những bệnh nhân này dùng nevirapine 120 mg/m2/ngày trong khoảng 4 tuần, sau đó dùng 120 mg/m2 x 2 lần/ngày (bệnh nhân > 9 tuổi), hoặc 200 mg/m2 x 2 lần/ngày (bệnh nhân ≤ 9 tuổi). Độ thanh thải nevirapine đã được điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể đạt được giá trị tối đa ở lứa tuổi 1-2 năm và sau đó giảm dần theo sự gia tăng của tuổi.

Trẻ < 8 tuổi, độ thanh thải nevirapine đã được điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể lớn hơn xấp xỉ 2 lần so với của người lớn. Thời gian bán hủy của nevirapine ở nguyên cả nhóm thử nghiệm sau khi dùng thuốc đến khi đạt trạng thái hằng định là 25,9 ± 9,6 giờ. Trường hợp sử dụng thuốc lâu dài, các giá trị trung bình của thời gian bán hủy cuối cùng của nevirapine thay đổi theo lứa tuổi như sau: 2 tháng 1 năm (32 giờ); 1 tuổi 4 tuổi (21 giờ); 4 tuổi 8 tuổi (18 giờ); > 8 tuổi (28 giờ).

Bệnh nhân không có tiền sử dùng thuốc chống retrovirus :

Đáp ứng bền vững ít nhất một năm đã đạt được dẫn chứng trong thử nghiệm lâm sàng số 1046 (INCAS) đối với nhóm trị liệu 3 loại thuốc nevirapine, zidovudine và didanosine so với zidovudine + didanosine hoặc nevirapine + zidovudine ở 151 bệnh nhân bị nhiễm HIV-1 chưa được điều trị thuốc chống virus. Số lượng tế bào CD4 của những bệnh nhân này vào khoảng 200-600 tế bào/mm3 (trung bình 376 tế bào/mm3) và nồng độ HIV-1 RNA trong huyết tương trung bình là 4,41 log10 virus /ml (25.704 virus/ml).

Bệnh nhân có tiền sử dùng thuốc chống retro virus :

Mô tả các nghiên cứu lâm sàng: ACTG 241 so sánh trị liệu Viramune + ZDV + ddI với ZDV + ddI trên 398 bệnh nhân nhiễm HIV-1, đã được điều trị ít nhất 6 tháng bằng thuốc chống virus có gốc nucleoside trước khi được chọn thử nghiệm (trung bình 115 tuần); có số lượng tế bào CD4 ≤ 350 tế bào/mm3 (trung bình 153 tế bào/mm3) và nồng độ HIV-1 RNA trung bình trong huyết thanh là 4,59 log10 virus/ml (38.905 virus/ml). Người ta nhận thấy lợi ích rõ rệt của liệu pháp kết hợp 3 thuốc có Viramune so với liệu pháp kết hợp 2 thuốc qua 48 tuần điều trị đối với số lượng tế bào CD4, % CD4, số lượng PBMC và DNA virus trong huyết tương. Những đáp ứng có lợi đối với liệu pháp 3 thuốc có Viramune đã được nhận thấy ở tất cả các mức độ số lượng tế bào CD4.

5.3 Giải thích:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4 Thay thế thuốc :

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

 

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Bảo quản trong bao bì kín, để ở nhiệt độ phòng 15 30 °C Không cần bảo quản thuốc nước trong tủ lạnh.

Bảo quản nơi khô ráo, tránh ấm ướt. Tránh ánh sáng trực tiếp.

6.4. Thông tin khác :

Không có.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Dược Thư Quốc Gia Việt Nam

Hoặc HDSD Thuốc.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM