1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Fludarabine
Phân loại: Thuốc chống ung thư. Kháng sinh gây độc tế bào
Nhóm pháp lý: Thuốc kể đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01BB05.
Biệt dược gốc:
Biệt dược: Fludalym
Hãng sản xuất : S.C.Sindan-Pharma SRL
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Bột đông khô pha dung dịch truyền 50mg
Thuốc tham khảo:
| FLUDALYM 50 mg | ||
| Mỗi lọ bột đông khô có chứa: | ||
| Fludarabine | …………………………. | 10 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Điều trị ung thư bạch cầu mãn dòng lympho B ở bệnh nhân đủ dự trữ tủy xương.
Điều trị đầu tay với Fludalym chỉ nên khởi đầu ở những bệnh nhân có bệnh lý đã tiến triển, Rai III/IV (Binet C), hoặc Rai I/II (Binet A/B) khi bệnh nhân có bệnh lý liên quan đến các triệu chứng hoặc có bằng chứng về diễn tiến bệnh.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
FLUDALYM nên được sử dụng dưới sự giám sát của Bác Sĩ chuyển khoa có kinh nghiệm trong việc sử dụng liệu pháp kháng ung thư.
Fludalym 25mg/ml chỉ nên dùng đường tĩnh mạch. Không có ca nào được báo cáo có phản ứng bất lợi nghiêm trọng tại chỗ khi sử dụng Fludarabine ngoài đường tĩnh mạch. Tuy nhiên, phải tránh sử dụng ngoài đường tĩnh mạch không có chủ ý.
Liều dùng:
Người lớn
Liều khuyến cáo là 25 mg Fludarabine Phosphate/m² da/ngay trong 5 ngày liên tiếp mỗi 28 ngày bằng đường tĩnh mạch. Mỗi lọ được pha trong 2 ml nước để tiêm mạch. Mỗi ml dung dịch hoàn nguyên chứa 25mg Fludarabine Phosphate. Liều cần thiết (được tính toán trên cơ sở bề mặt cơ thể của bệnh nhân) của dung dịch hoàn nguyên được nạp vào một syringe. Để tiêm bolus tĩnh mạch, liều này được pha trong 10 ml Nacl 0.9%. Ngoài ra, để truyền, liều cần thiết có thể được pha loãng trong 100 ml Nacl 0.9% và truyền trong khoảng 30 phút.
Thời gian điều trị tối ưu chưa được xác lập rõ ràng. Thời gian điều trị dựa trên thành công của trị liệu và độ dung nạp của thuốc.
Người ta khuyến cáo rằng Fludalym 25mg/ml được sử dụng đến khi có đáp ứng (thường là 6 chu kỳ) sau đó nên ngưng thuốc.
Suy gan
Không có dữ liệu về việc sử dụng Fludarabine Phosphate trên bệnh nhân suy gan. Trong nhóm bệnh nhân này, nên được sử dụng thận trọng và sử dụng nếu nhận thấy lợi ích lớn hơn nguy cơ tiềm tàng.
Suy thận
Độ thanh thải toàn cơ thể của chất chuyển hóa có nguồn gốc từ huyết tương,2-F-ara-A có tương quan với độ thanh thải creatinine, cho thấy tầm quan trọng của đường bài tiết thận trong việc loại bỏ hợp chất. Những bệnh nhân suy giảm chức năng thận có sự tăng nồng độ toàn thân (AUC của 2-F-ara-A). Các dữ liệu lâm sàng bị hạn chế trên các bệnh nhân suy chức năng thận (độ thanh thải creatinine < 70 ml/phut). Do đó, nếu nghi ngờ suy thận trên lâm sàng, hoặc nếu bệnh nhân lớn hơn 70 tuổi, nên đo độ thanh thải creatinine. Nếu độ thanh thải creatinine từ 30 ml/ phút đến 70 ml/phút, nên giảm liều xuống 50% và theo dõi sát huyết động học để đánh giá độc tính. Thuốc bị chống chỉ định nếu độ thanh thải creatinine < 30 ml/phút.
Trẻ em:
Fludarabine không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em do thiếu dữ liệu về hiệu lực và độ an toàn..
4.3. Chống chỉ định:
Nhạy cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phân tá được nào của thuốc.
Suy thận với độ thanh thải creatinine < 30 ml/phút.
Thiếu máu tán huyết mất bù.
Trong giai đoạn có thai và cho con bú.
4.4 Thận trọng:
Khi sử dụng liều caotrong các nghiên cứu thay đổi về liều trên các bệnh nhân bệnh bạch cầu cấp, fludarabine phosphate có liên quan với các ảnh hưởng thần kinh nghiêm trọng, bao gồm mù, hôn mê và tử vong. Độc tính nghiêm trọng trên hệ thần kinh trung ương này Xảy ra trong 36% các bệnh nhân được điều trị với liều lớn hơn khoảng 4 lần (96 mg/m2/ngày trong 5-7 ngày) so với liều khuyến cáo cho điều trị CLL, Ở các bệnh nhân được điều trị trong giới hạn liều được khuyến cáo cho CLL, độc tính trên hệ thần kinh trung ương xảy ra rất hiếm. (hôn mê, động kính và kích động) hoặc không phổ biến (lú lẫn). Bệnh nhân nên được theo dõi sát các dấu hiệu của các tác dụng phụ trên hệ thần kinh.
Ảnh hưởng của việc sử dụng lâu dài fludarabine phosphate trên CNS không được biết. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân đã dung nạp với liều được khuyến cáo, trong một vài nghiên cứu với thời gian điều trị khá dài, hơn 26 đợt điều trị đã sử dụng.
Ở những bệnh nhận trong giai đoạn sức khỏe suy yếu, FLUDALYM nên được sử dụng thận trọng sau khi đã cân nhắc cân thận về lợi ích/nguy cơ. Điều này áp dụng đặc biệt cho các bệnh nhân suy chức năng ttủy xương nghiêm trọng (Giảm tiểu cầu, thiếu máu và/hoặc giảm bạch cầu hạt), khiếm khuyết miễn dịch,hoặc có tiền căn nhiễm trùng cơ hội.
Ức chế tủy xương nghiêm trọng, thiếu máu nặng, giảm tiểu cầu và bạch cầu trung tính, đã được báo cáo trên các bệnh nhân được điều trị với fludarabine phosphate. Trong phase I của nghiên cứu trong các bệnh nhân có u đặc, thời gian trung bình để tính toán thấp nhất là 13 ngày (giới hạn 3-25 ngày) cho các bạch cầu hạt và 16 ngày (giới hạn 2 — 32 ngày) cho các tiểu cầu. Hầu hết các bệnh nhân có Sự suy giảm về huyết động học tại thời điểm ban đầu hoặc do kết quả của bệnh lý hoặc do kết quả của liệu pháp ức chế tủy trước đó. Ức chế tủy do tích lũy cũng đã được phát hiện. Mặc dù sự ức chế tủy do hóa trị liệu là có thể phục hồi, việc sử dụng fludarabine phosphate đời hỏi phải theo dõi cần thận về huyết động.
FLUDALYM là một thuốc chống ung thư mạnh với khả năng gây tác dụng phụ đáng kể. Những bệnh nhân đã qua trị liệu nên được theo dõi sát các dấu hiệu độc tính về huyết học và không phải huyết học. Việc đánh giá định kỳ số lượng tế bào máu ngoại biến được khuyến cáo để xác định thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu.
Như với thuốc độc tế bào khác, nên thận trọng với fludarabine phosphate, khi xem xét lấy mẫu gốc tạo máu.
Bệnh mô ghép chống lại ký chủ liên quan đến truyền máu (phản ứng do các tế bào lympho miễn dịch được truyền với ký chủ) đã được quan sát sau khi truyền máu không được chiếu xạ & bệnh nhân điều trị với fludarabine phosphate. Tử vong do hậu quả của bệnh này đã được báo cáo với một tần suất cao. Do đó, những người đã hoặc đang điều trị với FLUDALYM cần truyền máu chỉ nên nhận máu đã được chiếu xạ.
Các tổn thương ung thư da từ trước có thể trở nên xấu đi hoặc bùng phát đã được báo cáo ở một số bệnh nhân trong hoặc sau khi điều trị fludarabine phosphate
Hội chứng ly giải khối u liên quan đến điều trị fludarabine phosphate đã được báo cáo ở các bệnh nhân CLL có khối u lớn. Do fludarabine phosphate có thể gây ra phản ứng sớm nhất vào tuần Điều trị , các biện pháp phòng ngừa cần được thực hiện ở những bệnh nhân có nguy cơ tiến triển các biến chứng này.
Bất chấp tiền sử trước đó, các quá trình tự miễn, tình trạng Coombs test, hiện tượng tự miễn đe dọa tính mạng và đôi khi gây tử vong (như thiếu máu tán huyết tự miễn, giảm tiểu cầu tự miễn, xuất huyết giảm tiểu cầu, pemphigus, hội chứng Evans) đã được báo cáo xảy ra trong hoặc sau khi điều trị với fludarabine phosphate. Phần lớn các bệnh nhân có tiền căn thiếu máu tán huyết đã tải phát quá trình tán huyết sau khi điều trị lại với fludarabine phosphate. Bệnh nhân điều trị với FLUDALYM nên được theo dõi sát tình trạng tán huyết.
Bệnh nhân điều trị với FLUDALYM nên được theo dõi sát những dấu hiệu của bệnh thiếu máu tắn huyết tự miễn (giâm hemoglobin kết hợp với tán huyết và Coombs test + ). Nên ngưng điều trị với FLUDALYM trong trường hợp tán huyết. Truyền máu (đã được chiếu xạ) và các chế phẩm adrenocorticoid là những biện pháp điều trị phổ biến nhất cho thiếu máu tán huyết tự miễn.
Do hạn chế dữ liệu về việc sử dung fludarabine phoshpate ở người cao tuổi(> 75 tuôi), nên cần thận trọng khi sử dụng FLUDALYM ở những bệnh nhân này.
Không có dữ liệu liên quan đến việc sử dụng fludarabine phosphate ở trẻ em. Do đó, điều trị FLUDALYM ở trẻ em là không được khuyến cáo.
Phụ nữ có khả năng mang thai hoặc nam giới phải có các biện pháp tránh thai trong thời gian điều trị và ít nhất 6 tháng sau khi ngưng điều trị.
Trong và sau khi điều trị với FLUDALYM nên tránh tiêm các vaccine sống.
Việc chuyển từ điều trị ban đầu bằng fludarabine phoshpate sang chlorambucil do không đáp ứng với fludarabine phosphate nên tránh vì hầu hết các bệnh nhân đã bị đề kháng với fludarabine phoshpate đã cho thấy đề kháng với chlorambucil.
Sản phẩm này chứa ít hơn 1 mmol natri (23 mg)/ml sau khi hoàn nguyên, tức bản chất là natri tự do.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Không có nghiên cứu nào được thực hiện về ảnh hưởng của thuốc trên khả năng điều khiển tàu xe và vận hành máy móc.
Fludalym có thể ảnh hưởng đến khả năng điều khiển tàu xe và vận hành máy móc do mệt mỏi, suy yếu, kích động, động kinh và rối loạn thị giác.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: D
US FDA pregnancy category: D
Thời kỳ mang thai:
FLUDALYM bị chống chỉ định trong thai kỳ.
Phụ nữ có khả năng mang thai nên được khuyên tránh có thai và thông báo ngay lập tức cho bác sĩ điều trị điều này .
Kinh nghiệm rất giới hạn ở người ủng hộ các kết qua nghiên cứu độc tính phôi ở động vật chứng minh nhiễm độc phôi và /hoặc tiềm năng gây quái thai ở liều điều trị. Dữ liệu tiền lâm sàng trên chuột đã chứng minh fludarabine phosphate và hoặc các chất chuyển hóa đi qua hàng rào nhau thai.
Chống chỉ định trong thai kỳ. Phụ nữ có khả năng mang thai nên được khuyên tránh có thai và thông báo ngay lập tức cho bác sĩ điều trị điều này .
Thời kỳ cho con bú:
Trong thời gian điều trị với Fludalym phải ngưng cho con bú.
Không biết thuốc có được tiết qua sữa mẹ hay không.
Tuy nhiên, có bằng chứng từ dữ liệu tiền lâm sàng là Fludarabine Phosphate và/hoặc các chất chuyển hóa truyền từ máu mẹ qua sữa.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Các phản ứng bất lợi được trình bày dưới đây theo phân loại hệ cơ quan MedDRA và được xếp hạng theo tần số xuất hiện: Rất phổ biến >1/10 phổ biến > 1/100 đến <1/10); không phổ biến => 1/1,000 tới < 1/100), hiếm (> 1/10,000 đến < 1/1,000); rất hiếm (< 1/10, 000), không biết (không thể ước tính được từ đữ liệu có sẵn).
Tần số của các biến cố phổ biến và không phổ biến đã được báo cáo và những phản ứng đó có liên quan rõ ràng hơn với thuốc dựa trên dữ liệu thử nghiệm lâm sàng bất kể mỗi quan hệ nhân quả với fludarabine phoshphate. Những biến cố hiếm chủ yếu được xác định từ những kính nghiệm postmarketing. Tử vong do hậu quả của các biến cô bất lợi nghiêm trọng đã được báo cáo.
Các tác dụng phụ phổ biến nhất bao gồm ức chế tủy (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và thiếu máu), nhiễm trùng kể cả viêm phải, sốt, ói mứa, buồn nôn và tiêu chảy. Các biến cố phổ biến đã được báo cáo bao gồm mệt mỏi, suy nhược, viêm miệng, khó chịu, chán ăn, phù nề, ớn lạnh. đau thần kinh ngoại vi, rối loạn thị giác và phát ban ở da. Nhiễm trùng cơ hội nghiêm trọng đã xảy ra ở những bệnh nhân điều trị với fludarabine phosphate. Tử vong do hậu quả của các biến cố bất lợi nghiêm trọng đã được báo cáo
Rối loạn tim
Hiếm: Suy tim và loạn nhịp
Rối loạn về máu và hệ bạch huyết
Các biến cố huyết học (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, và thiếu máu) đã được báo cáo trong phần lớn các bệnh nhân điều trị với fludarabine phosphate. Ức chế tủy có thể nghiêm trong và tích lũy. Các thuốc có tác dụng làm giảm số lượng tế bào lympho T kéo dài có thể dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội, bao gồm cả những tái kích hoạt siêu vi tiềm ẩn, như: Herpes zoster, Epstein-Barr Virus(EBV) hoặc bệnh lý chất trắng đa ổ tiễn triển (PML). Sự phát triển của tình trạng nhiễm/tái nhiễm EBV thành các rồi loạn tăng sinh mô bạch huyết liên quan đến EBV đã được ghi nhận ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch.
Ít gặp: Hiện tượng tự miễn đáng kể trên lâm sàng.
Hiếm: Hội chứng loạn sản tủy (MDS) đã được mô tả ở những bệnh nhân được điều trị bằng fludarabine phoshpate. Đa số những bệnh nhân này cũng được điều trị trước, đồng thời hoặc sau đó với các thuốc Alkyl hoặc chiếu xạ. Đơn trị liệu với fludarabine phosphate không liên quan tới việc tăng nguy cơ tiên triên của MDS.
Hệ thần kinh:
Phổ biến: Bệnh thần kinh ngoại biến.
Không phổ biến: Lú lẫn.
Hiếm: Hôn mê, kích động, động kinh.
Các rối loạn về mắt:
Phổ biến: Rối loạn thị giác.
Hiếm: Viêm thần kinh thị, bệnh thần kinh thị giác và mù
Các rối loạn về hô hấp, lồng ngực và trung thất:
Phố biển: Viêm phổi.
Không phổ biến: Phản ứng quá mẫn phổi (thâm nhiễm phổi / viêm phổi / xơ hóa) kết hợp với khó thở và ho.
Rối loạn tiêu hóa
Phổ biến: Rối loạn tiêu hóa như buồn nôn và ói mửa, tiêu chảy, viêm miệng, và chán ăn.
Hiếm: Xuất huyết tiêu hóa, chủ yếu liên quan đến giảm tiểu cầu.
Các rối loạn về thận và tiết niệu:
Hiếm: Viêm bàng quang xuất huyết.
Các rối loạn về da và mô dưới da
Thường gặp: Các phát ban ở da.
Hiếm: Hội chứng Stevens-Johnson hoặc hoại tử độc biểu bì (Hội chứng Lyell).
Các rối loan chuyển hóa và dinh dưỡng
Phổ biến: Phù .
Không phổ biến: Hội chứng ly giải khối u. Biến chứng này có thể bao gồm tăng uric huyết, tăng phosphate huyết, giảm calci huyết, toan chuyển hóa, tăng kali huyết, tiếu máu, tỉnh thể urat niệu, và suy thận. Sự khởi đầu của hội chứng này có thể được báo trước bởi đau sườn và tiểu ra máu. Thay đổi trong men gan và tụy.
Các rất loạn chung và tình trạng tại vị trí sử dụng
Phổ biến: Nhiễm trùng, sốt, mệt mỏi, suy nhược, khó chịu, và ớn lạnh.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Khi xảy ra thiếu máu tan máu tự miễn, cần phải giám sát tình trạng tan máu, ngừng dùng thuốc khi xảy ra tan máu.
Khi xảy ra xuất huyết giảm tiểu cầu/giảm tiểu cầu tự miễn, hội chứng Evans và ưa chảy máu mắc phải, giám sát tình trạng tan máu (tĩnh mạch), ngừng thuốc khi xảy ra tan máu.
Ngừng dùng thuốc hoặc tạm ngừng điều trị khi xảy ra nhiễm độc thần kinh, mức độ nghiêm trọng phụ thuộc vào liều.
Khi xảy ra suy tủy xương (giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu nghiêm trọng) nguyên phát hoặc trầm trọng tình trạng trước đó, giám sát số lượng tế bào máu trước và trong khi điều trị.
Khi nhiễm khuấn (tình trạng nguy kịch), giám sát triệu chứng và dấu hiệu nhiễm khuấn.
Nếu xảy ra mô ghép tấn công ký chủ trong trường hợp truyền máu không chiếu xạ, khuyến cáo sử dụng máu chiếu xạ để truyền.
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Trong một nghiên cứu lâm sang sử dụng fludarabine phosphate kết hợp với penfostatin (deoxycoformycin) để điều trị bệnh bạch cầu mãn tính đồng lympho đề kháng (CLL), có một tỷ lệ tử vong quá cao do nhiễm độc phổi. Do đó, việc sử dụng kết hợp với FLUDALYM và pentostatin không được khuyến cáo.
Hiệu quả điều trị của fiudarabine phosphate có thể bị giảm bởi dipyridamole và các chất ức chế hấp thu adenosine khác.
Một sự tương tác về dược động học đã được quan sát ở các bệnh nhân CLL và AML trong khi điều trị kết hợp fludarabine phosphat và Ara-C. Các nghiên cứu lâm sàng và trong các thử nghiệm in vitro với các đồng tế bào ung thư chứng tỏ nồng độ Ara-CTP nội báo cáo trong các tế bào leucemie về nồng độ đỉnh trong tế bào cũng như phơi nhiễm nội bào (AUC) trong sự kết hợp của fludarabine phoshpate và điều trị Ara-C tiếp theo. Nồng độ huyết tương của Ara-C và tỷ lệ thải trừ của Ara-CTP không bị ảnh hưởng
4.9 Quá liều và xử trí:
Liều cao Fludarabine Phosphate được cho là có liên quan với độc tính không phục hồi của hệ thần kinh trung ương đặc trưng bởi mù chậm, hôn mê, và tử vong. Liều cao cũng liên quan với giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu nặng do ức chế tủy xương. Không có thuốc giải độc đặc hiệu với quá liều fludarabine phosphate. Điều trị bao gồm ngưng thuốc và điều trị hỗ trợ.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Phân nhóm điều trị: Thuốc chống ung thư
ATC-Code L01B BOS
FLUDALYM chứa fludarabine phosphate, một fluorinated nucleotide hòa tan trong nước tương tự thuốc kháng virus vidarabine, 9-β-D-arabinofuranosyladenine (ara-A) đó là đề kháng tương đối sự khử amin do adenosine deaminase.
Fludarabine phosphate bị dephophoryl nhanh chóng thành 2F-ara-A bởi các tế bao và sau đó được phosphoryl hóa nội bào bởi deoxycytidine kinase thành triphosphate hoạt hóa, 2F-ara-ATP. Chất chuyển hóa này đã được chứng minh ức chế ribonucleotide reductase, DNA polymerase alpha / sigma và epsilon, DNA primase và DNA ligase do đó ức chế tổng hợp ADN. Hơn nữa, ức chế RNA polymerase II một phần và hậu quả là giảm tổng hợp protein.
Trong khi một số khía cạnh của cơ chế hoạt động của 2F-ara-ATP vẫn còn chưa rõ, người ta cho rằng tất cả tác động trên DNA, RNA và tổng hợp protein đóng góp cho sự ức chế tăng trưởng tế bào với sự ức chế tổng hợp DNA là yếu tố chi phối. Ngoài ra, trong cáe nghiên cứu in vitro cho thấy tiếp xúc của các tế bào lympho CLL với 2F-ara-A gây nên sự phân mảnh DNA rộng và chết tế bào đặc trưng của apoptosis.
Một thử nghiệm giai đoạn III ở bệnh nhân CLL dòng lympho không được điều trị trước đó so sánh điều trị với fludarabine phosphate với chlorambucil (40 mg/m2 q4 tuần) ở 195 và 199 bệnh nhân tương ứng cho thấy kết quả như sau: Tỷ lệ đáp ứng toàn thể và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn sau điều trị đầu tay với fiudarabine phosphate cao hơn có ý nghĩa thống kể so với chlorambucil (61,1% so với 37,6% và 14,9% so với 3,4%, tương ứng); thời gian đáp ứng (19 so với 12,2 tháng) và thời gian tiến triển (17 so với 13,2 tháng) đài hơn có ý nghĩa thông kể cho các bệnh nhân trong nhóm fludarabine phosphate. Thời gian sống trung bình của hai nhóm bệnh nhân là 56,1 tháng đối với fludarabine phsophate và 55,1 tháng đối với chlorambucil, một số khác biệt không đáng kế cũng cho thấy với tình trạng thực hiện. Tỷ lệ bệnh nhân đã báo cáo là có độc tính đã được so sánh giữa các bệnh nhân fludarabine phosphate (89,7%) và bệnh nhân chlorambucil (89,9%). Trong khi sự khác biệt trong tỷ lệ độc tính huyết học nhìn chung là không đáng kể giữa hai nhóm điều trị, tỷ lệ bệnh nhân fludarabine phospbat có tỷ lệ độc tính lớn hơn đáng kể trên bạch cầu (p = 0,0054) và tế bào lympho (p = 0,0240) so với bệnh nhân chlorambucil. Tỷ lệ bệnh nhân buồn nôn, nôn, và tiêu chảy thấp hơn đáng kể cho bệnh nhân fludarabine phosphate (p <0,0001. p <0,0001, và p = 0,0489, tương ứng) so với bệnh nhân chlorambucil. Độc tính của gan cũng được báo cáo cho tỷ lệ thấp hơn đáng kể (p = 0,0487) ở bệnh nhân nhóm fludarabine phosphate so với nhóm chlorambucil.
Bệnh nhân đáp ứng lần đầu với fludarabine phosphate có cơ hội đáp ứng lại với fludarabine phosphate đơn trị liệu.
Một thử nghiệm ngẫu nhiên của fludarabine phosphate so với cyclophosphamide, adriamycin và prednisone (CAP) ở 208 bệnh nhân CLL Binet giai đoạn B hoặc C cho thay các kết quả/sau trong phân nhóm 103 bệnh nhân được điều trị trước đó: Tỷ lệ đáp ứng toàn thể và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là cao hơn với fIudarabine phosphate so với CAP (45% so với 26% và 13% so với 6% , tương ứng);
Thời gian đáp ứng và sống sót nói chung là tương tự giữa fludarabine phosphate và CAP, Trong gian đoạn điều trị quy định 6 tháng số tử vong là 9 (fludarabine phosphate) so với 4 (CAP).
Các phân tích Post-học chỉ sử dụng dữ liệu đến 6 tháng sau khi bắt đầu điều trị cho thấy một sự khác biệt giữa các đường cong sống sót của fludarabine phosphate và CAP ủng hộ CAP ở phân nhóm bệnh nhân Binet giai đoạn C trước điều trị.
Cơ chế tác dụng:
Khi vào máu, fludarabin phosphat bị chuyển hóa thành fludarabin và được vận chuyển vào tế bào. Tại đây, enzym deoxycytidin kinase xúc tác làm chuyển hóa fludarabin thành 2-fluoroarabino- furanosyladenin triphosphat (2-fluoro-ara-ATP, FATP). FATP được cho là có tác dụng độc tế bào. Trong các tế bào khỏe mạnh, tỷ lệ vận chuyển thuốc qua màng tế bào ít hơn trong các tế bào ung thư. Mặc dù cơ chế chính xác của fludarabin chưa được chứng minh cụ thể, tuy nhiên fludarabin triphosphat (FATP) cho thấy ức chế các enzym a-DNA polymerase, ribonucleotid reductase, DNA-primase bằng cách cạnh tranh với các cơ chất sinh học như deoxyadenosin triphosphat, kết quả là ức chế tống hợp DNA. Cũng có bằng chứng khác cho thấy dạng phosphoryl có hoạt tính của thuốc có thể gắn kết vào sợi DNA đang phát triển như một nucleotid giả, làm cản trở sợi kéo dài thêm nên chấm dứt quá trình tống hợp DNA, hoặc cản trở tống hợp RNA và protein bằng cách giảm sự kết hợp uridin và leucin vào RNA và protein tương ứng. Tuy nhiên, để ức chế quá trình tống hợp RNA và protein cần nồng độ thuốc cao hơn so với ức chế tong hợp DNA.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Dược động học trong huyết tương và trong nước tiểu của fludarabine (2F-ara-A)
Dược động học của fludarabine (2F-ara-A) đã được nghiên cứu sau khi dùng đường tĩnh mạch bằng cách bolus nhanh và truyền ngắn hạn cũng như sau khi truyền liên tục fludarabine phosphate (phosphate fludarabine, 2F-ara-AMP).
2F-ara-AMP là một tiền chất tan trong nước, nó được khử phosphoryl nhanh và nhiều trong cơ thể ngudi thanh fludarabine nucleoside (2F-ara-A). Sau khi truyền liều đơn 25 mg 2F-ara-AMP/ m2 cho bệnh nhân ung thư trong 30 phút, 2F-ara-A đạt nồng độ trung bình tối đa trong huyết tươnglà 3,5- 3,7 mcM vàocuối giai đoạn truyền. Nồng độ 2F-ara-2A tương ứng sau liều thứ 5 cho thấy sự tích lũy vừa phải với nồng độ trung bình tối đa là 4.4 – 4.8 mcM vào cuối giai đoạn truyền . Trong 5 ngày điều trị theo kế hoạch, nồng độ 2F-ara-A tăng lên do các tác nhân khoảng 2 lần. Sự tích lũy của 2Fara-A quanhiều chu kỳ điều trị có thể được loại trừ. Nồng độ sau khi đạt tối đa bị phân hủy trong ba giai đoạn sắp xếp với một thời gian bán thải ban đầu khoảng 5 phút, một thời gian bán thải trung gian 1 – 2 giờ và thời gian bán thải cuối khoảng 20 giờ.
Một so sánh interstudy dược động học 2F-ara-A dẫn đến tổng thanh thái huyết tương trung bình
(CL) là 79 + 40 ml / phút /m2 (2,2 + 1,2 ml/ phút / kg) và thể tích phân bố trung bình (VSS) là 83± 55l/ m2 (2,4 + 1,6 1/ kg). Dữ liệu cho thấy một độ biến thiên cao giữa các cá thể o. Nồng độ 2Fara -A và UAC tăng tuyến tính với liều dùng, trong khi thời gian bán thải, độ thanh lọc huyết tương và thể tích phân bố được duy trì độc lập với liều dùng cho thấy một tác động tuyến tính với liều dùng.
Việc giảm bạch cầu và hematocrit thay đổi cho thấy độc tính của fludarabine phosphate làm giảm sự tạo máu theo cách phụ thuộc vào liều dùng.
Sự thải trừ 2F-ara-A. phần lớn là do bài tiết ở thận. 40-60% liều đùng IV được bài tiết trong nước tiểu. Các nghiên cứu mass balance trong phòng thí nghiệm với động vật H-2F-ara-AMP cho thấy sự phục hôi hoàn toàn các chất phóng xạ được đánh dâu trong nước tiểu. Chất chuyển hóa khác, 2Fara-hypoxamthine, đại diện phân lớn các chất chuyển hóa trong chó. được quan sát thấy ở người chi với một mức độ nhỏ. Các cá nhân suy chức năng thận tỏ ra giảm độ thanh lọc toàn cơ thể, cho thấy sự cần thiết phải giảm liều. Trong điều tra in vitro với protein huyết tương ở người cho thấy không có xu hướng gắn kết protein 2F-ara-A.
Dược động học tế bào cua triphosphate fludarabine
2F-ara-A được vận chuyển tích cực vào tế bào bị bệnh bạch cầu, và rồi nó lại phosphoryl hóa thành monophosphate và sau đó thành các di-và triphosphate. Triphosphate 2F-ara-ATP là chất chuyển hóa nội bào chính và chỉ có chất chuyển hóa được biết là có hoạt động gây độc tế bào. Nồng độ tối đa của 2F-ara-ATP trong tế bào lympho bị bệnh bạch cầu của bệnh nhân CLL đã được quan sát trung bình là 4 giờ và cho thấy sự thay đổi đáng kể với một nồng độ đỉnh trung bình khoảng 20 ncM. Nồng độ 2F-ara-ATP trong tế bào bị bệnh bạch cầu luôn cao hơn đáng kể so với nồng độ tối đa của 2F-ara-A trong huyết tương cho thấy sự tích tụ tại các vị trí mục tiêu. Các tế bào lympho bị bệnh bạch cầu ủ trong ông nghiệm cho thấy một mối quan hệ tuyến tính giữa 2Fara-A ngoại bào (sản phẩm của nồng độ 2F-ara-A và thời gian ủ bệnh) và sự phong phú của 2F-ara-ATP nội bào. Sự thải trừ 2F-ara ATP từ các tế bào mục tiêu cho thấy một thời gian bán thải trung bình là 15 và 23 giờ.
Không tìm thấy có sự tương quan rõ ràng giữa dược động học 2F-ara-A và hiệu quả điều trị ở bệnh nhân ung thư.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
6.2. Tương kỵ :
Thuốc này không được trộn chung với các thuộc khác ngoại trừ các thuộc đã được đề cập trong phần Các cảnh báo đặc biệt đê xư lý và xứ lý khác
6.3. Bảo quản:
Bảo quản thuốc trước khi mở nắp trong bao bì kín, nơi khô ráo, tránh ánh sáng, ở nhiệt độ phòng, nhiệt độ không quá 30°.
Thời gian bảo quản
Lọ thuốc trước khi mở nắp: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.
Sau khi hoàn nguyên: Độ ổn định lý hóa của thuốc sau khi hoàn nguyên trong nước để tiêm đã được chứng minh trong 8 giờ ở 25°C ± 2°C / 60% + 5 % RH và trong 7 ngày ở 5°C ± 3°C. Theo quan điểm vi sinh , thuốc nên được sử dụng ngay. Nếu không được sử dụng ngay, các điều kiện bảo quản và thời gian bảo quản trước khi sử dụng là trách nhiệm của người sử dụng.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
