1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Febuxostat
Phân loại: Thuốc trị gout và rối loạn Uric. Nhóm ức chế xanthine oxidase
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): M04AA03.
Biệt dược gốc:
Biệt dược: Febuzex
Hãng sản xuất : Ajanta Pharma Limited – India
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén 40mg, 80 mg.
Thuốc tham khảo:
| FEBUZEX 40 mg | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Febuxostat | …………………………. | 40 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Febuxostat là chất ức chế xanthin oxidase (XO) được chỉ định điều trị tăng acid uric máu mạn tính ở bệnh nhân bị bệnh gout.
Viên febuxostat không dùng để điều trị chứng tăng acid uric máu không triệu chứng.
Đối tượng sử dụng: người bệnh từ 18 tuổi trở lên
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Dùng uống Febuxostat , không liên quan bữa ăn..
Liều dùng:
Điều trị chứng tăng acid uric máu ở bệnh nhân bị gout, khuyến cáo sử dụng febuxostat 40 mg hoặc 80 mg X 1 lần/ngàv khi đói hoặc khi no.
Khuyến cáo liều bắt đầu điều trị với febuxostat là 40 mg X 1 lần/ngày. Nếu acid uric huyết thanh (sUA) cao hơn 357 mcmol/L (6 mg/dL) sau 2 đến 4 tuần, khuyến cáo tăng lên liều 80 mg. Kiểm tra nồng độ acid uric cho mức mong muốn nhỏ hơn 357 mcmol/L (6 mg/dL) nên được thực hiện sớm sau khi bắt đầu điều trị, có thể thực hiện sau 2 tuần điều trị.
Khuyến khích sử dụng febuxostat trong ít nhất 6 tháng để dự phòng cơn gout kịch phát.
Người cao tuổi: không cần điều chỉnh liều ở người cao tuổi.
Không cần điều chỉnh liêu ở những bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình (Clcr từ 30-89 mL/phút, bệnh thận mạn độ 2-3). Nên thận trọng với bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải Creatinin < 30 mL/phút, bệnh thận mạn độ 4), hiệu quả và tính an toàn chưa được đánh giá đầy đủ trên đối tượng này.
Suy gan
Hiệu quả và an toàn của febuxostat chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh loại C). Cần thận trọng khi dùng thuốc cho đối tượng này.
Dữ liệu cho bệnh nhân suy gan trung bình còn hạn chế. Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ
4.3. Chống chỉ định:
Mẫn cảm với bất kì thành phần nào của thuốc.
Những bệnh nhân đang được điều trị với azathioprin, mercaptopurin hoặc theophyllin.
Không dùng điều trị bệnh gout cấp
4.4 Thận trọng:
Các biến cố tim mạch
Không khuyến cáo sử dụng febuxostat ở bệnh nhân thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc suy tim sung huyết. Tỉ lệ biến cố trên tim khi dùng febuxostat cao hon so với khi dùng allopurinol, các biến cố bao gồm: tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong). Nguyên nhân chưa được xác định, các yêu tố nguy cơ được xác định dựa trên tiên sử xơ vữa động mạch và/hoặc nhồi máu cơ tim hoặc suy tim sung huyết, cần theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của nhồi máu cơ tim (MI) và đột quỵ.
Dị ứng/quá mẫn với dược phẩm
Hiếm gặp các phản ứng dị ứng/quá mẫn nghiêm trọng, bao gồm hội chứng đe dọa tính mạng: Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc và phản ứng phản vệ/sốc cấp tính thu được sau khi đưa thuốc ra thị trường. Trong hầu hết các trường hợp, những phản ứng này xảy ra trong tháng đầu tiên điều trị bằng febuxostat. Một số trường hợp, nhưng không phải tất cả bệnh nhân này được báo cáo suy thận và/hoặc quá mẫn cảm với allopurinol trước đó. Các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, bao gồm chứng tăng bạch cầu ái toan và các triệu chửng toàn thân (DRESS) có liên quan đến sốt, huyết học, thận hoặc gan trong một số trường hợp.
Bệnh nhân nên được thông báo về các dấu hiệu, triệu chứng và theo dồi chặt chẽ các triệu chứng dị ứng/phản ứng quá mẫn. Điều trị bằng febuxostat cần được dừng ngay lập tức nếu phản ứng dị ứng/phản ứng quá mẫn nghiêm trọng xảy ra, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, bởi vì dừng thuốc càng sớm thì tiên lượng càng tốt. Nếu bệnh nhân đã xuất hiện phản ứng dị ửng/phản ứng quá mẫn bao gồm hội chứng Stevens-Johnson và phản ứng phản vệ/sốc cấp tính, không được bắt đầu lại febuxostat ở những bệnh nhân nàv ờ bất kì thời điểm nào.
Cơn gout kịch phát
Điều trị với febuxostat không nên tiến hành cho đến khi cơn gout cấp giảm hoàn toàn.
Sau khi khởi đầu điều trị với febuxostat, đã ghi nhận tần suất các cơn gout kịch phát tăng. Hiện tượng này do giảm nồng độ acid uric huyết thanh dẫn đến việc huy động urat tích lũy trong mô.
Để ngăn chặn cơn gout kịch phát khi khởi đầu với febuxostat, khuyến cáo đồng thời điều trị dự phòng vói một NSAID hay colchicin. Khi cơn gout cấp xảy ra trong quá trình điều trị nên ngừng điều trị. Nếu thích hợp nên kiểm soát đồng thời cơn gout kịch phát trên từng bệnh nhân. Tiếp tục điều trị với febuxostat làm giảm tần suất và mật độ con gout kịch phát
Bệnh nhân tăng tạo urat
Ở bệnh nhân có tốc độ tạo thành urat tăng cao (như bệnh lý ác tính và các liệu pháp điều trị, hội chứng Lesch-Nyhan), ở một số ít trường hợp, nồng độ xanthin toàn phần trong nước tiểu tăng làm lắng đọng trong đường tiểu. Không khuyên cáo sử dụng febuxostat trên đối tượng bệnh nhân này
Mercaptopurine/azathioprin
Không khuyến cáo sử dụng febuxostat ờ bệnh nhân đang được điều trị đồng thời với mercaptopurin/azathioprin. Nếu bắt buộc phải phối hợp điều trị bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ
Khuyến cáo giảm liều mercaptopurin hoặc azathioprin để tránh các ảnh hưởng lên hệ tạo máu.
Những bệnh nhân cấy ghép tạng
Vì chưa có kinh nghiệm sử dụng thuốc ở những bệnh nhân cấv ghép tạng, không nên sử dụng febuxostat ở những bệnh nhân này
Theophyllin
Không cần phải điều chỉnh liều theophyllin khi điều trị đồng thời với febuxostat. Sứ dụng đồng thời febuxostat 80 mg và theophvllin ở người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy không có tương tác có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, nghiên cứu cũng cho thấy lượng 1-methylxanthin (một trong các chất chuyển hóa chính theophyllin) được tiết vào nước tiểu tăng xấp xỉ 400 lần do sự ức chế XO của febuxostat. Tính an toàn khi dùng lâu dài 1-methylxanthin chưa được đánh giá. Nên cân nhắc cẩn thận khi quyết định phối hợp febuxostat và theophyllin
Rối loạn chức năng gan
Trong giai đoạn 3 nghiên cứu lâm sàng, quan sát thấv có rối loạn chức năng gan nhẹ ở những bệnh nhân được điều trị bang febuxostat. Xét nghiệm chức năng gan được khuyến cáo trước khi bắt đầu điều trị bang febuxostat và định kỳ sau đó dựa trên tình trạng lâm sàng.
Các báo cáo sau lưu hành cho thấy có tình trạng bệnh nhân suy gan tử vong và suy gan không tử vong, mặc dù các thông tin trong báo cáo không đầy đủ để xác định nguyên nhân. Trong các nghiên cứu kiểm soát ngẫu nhiên, transaminase tăng nhiều hơn 3 lần giá trị giới hạn trên bình thường (ULN).
Cần xét nghiệm gan ngay lập tức nếu bệnh nhân có các triệu chứng cho thấy có sự tổn thương gan, bao gồm: mệt mỏi, chán ăn, khó chịu vùng bụng trên bên phải, nước tiểu đậm màu hoặc vàng da. Trong các trường hợp này, nếu bệnh nhân có chỉ số gan bất thường (ALT lớn hơn 3 lần giới hạn trên) nên ngừng dùng thuốc và xác định nguyên nhân. Không tái điều trị nếu không xác định được nguyên nhân gây bất thường chức năng gan không liên quan đến thuốc điều trị.
Bệnh nhân có ALT huyết thanh cao hơn 3 lần khoảng tham chiếu với nồng độ bilirubin tồng trong huyết thanh cao hơn 2 lần mà không rõ nguyên nhân, có nguy cơ tổn thương gan nặng do thuốc; không nên tái điều trị với thuốc febuxostat. Bệnh nhân có lượng tăng ALT hoặc bilirubin huyết thanh ít hơn và đã rõ nguyên nhân, cần hết sức thận trọng khi điều trị với febuxostat
Rối loạn tuyến giáp
Tăng giá trị TSH (> 5,5 pIƯ/mL) ở những bệnh nhân điều trị dài hạn với febuxostat (5,0%) trong nghiên cứu mở rộng dài hạn. Nên thận trọng khi sử dụng febuxostat cho bệnh nhân thay đổi chức năng tuyến giáp.
Lactose
FEBUZEX chứa lactose. Những bệnh nhân có những vấn đề di truyền hiếm gặp về dung nạp galactose, thiếu hụt Lap lactase hoặc rối loạn chuyển hoá glucose-galactose không nên dùng thuốc này.
Trẻ em: tính an toàn và hiệu quà của thuốc ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Chưa có dữ liệu.
Người cao tuổi: không cần điều chỉnh liều ở người cao tuổi, nồng độ tối đa và diện tích dưới đường cong AUC24 của febuxostat khi uống nhiều liều febuxostat ở người cao tuổi (>65 tuổi) tương tự ở những đối tượng trẻ hơn (18-40 tuổi).
Bệnh nhân suy thận: chưa có đủ dữ liệu dùng thuốc trên bệnh nhân suy thận nặng (Clcr thấp hơn 30 mL/phút, bệnh thận mạn độ 4); vì vậy cần thận trọng khi dùng cho nhóm đối tượng nàv.
Bệnh nhân suy gan: không có nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng (Child-pugh loại C); vì vậy cần thết sức thận trọng khi dùng thuốc cho đối tượng này.
Sử dụng thuốc trên người châu Á: khoảng 3% bệnh nhân tham gia nghiên cứu pha 3 là người chủng Á. Mặc dù, kinh nghiệm lâm sàng giới hạn, tỉ lệ hiệu quả và biến cố không mong muốn giữa các chủng tộc khác nhau không đáng kể trong các nhóm được điều trị. Báo cáo sau lưu hành cho thấy các phản ứng quá mẫn trên da ở một số nhóm bệnh nhân người châu Á.
Độc tính trên gen: febuxostat không gây độc tính trên gen ở các vi khuẩn được dùng trong các thử nghiệm xác định tiềm lực gây độc, trên một thử nghiệm in vitro nhiễm sắc thể bất thường ở lvmphocyte người, trên 2 thử nghiệm in vitro nhiễm sắc thể bất thường trên chuột và thỏ, một nghiên cứu ex vivo trên sự tổng hợp DNA không định trước ở chuột. Trong khi febuxostat gây biến đổi bất thường ở nguyên bào sợi chuột hamster Chinese, các dữ liệu không cho thấy nguy cơ độc tính gen.
Khả năng sinh ung thư: một thử nghiệm khả năng sinh ung thư trên chuột đực trong thời gian 2 năm, sự tăng đáng kể khối u bàng quang (u nhú tế bào và ung thư biểu mô) được ghi nhận do liên quan đến sỏi xanthin khi dùng liều cao xấp xỉ 17 lần nồng độ thuốc ở người (dựa trên AUC). Trên chuột, các dạng khối u chỉ thấv trên chuột cái xấp xỉ 8 lần nồng độ dùng ở người. Kích thích mạn tính biểu mô bàng quang do sỏi được cho là gây ra các biến đổi tiền ung thư và ung thư. Tuy nhiên, nhũng khác biệt trên sự chuyển hóa purin giữa các loài và thành phần nước tiểu cho thấy rằng sự tạo thành sổi xanthin ở người chậm hơn so với ỏ’ các loài gậm nhắm, do đó khối u bàng quang không được xem đặc trung lâm sàng.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Đã ghi nhận các trường hợp ngủ gà, chóng mặt, dị cảm và mắt mờ khi sử dụng febuxostat. Bệnh nhân nên cẩn thận trước khi lái xe, sử dụng máy móc hoặc các hoạt động nguy hiểm cho đến khi xác định chính xác rằng thuốc không gây ra các tác dụng không mong muốn này.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: B1
US FDA pregnancy category: NA
Thời kỳ mang thai:
Dữ liệu dùng thuốc rất hạn chế trên phụ nữ mang thai không cho thấv tác dụng không mong muốn trong thai kỳ hoặc trên sức khỏe của trẻ sơ sinh. Các nghiên cứu trên chuột và thỏ cho thấy không có bất thưòng cho thai nhi khi dùng liều lên đến 48 mg/kg/ngày (25 đến 33 lần liều thử nghiệm lâm sàng ở liều tối đa được khuyến cáo ở người được tính toán trên AUC) phù hợp với lượng nhỏ nhất febuxostat qua đưọ-c nhau thai trong các thử nghiệm dược động học. Ảnh hưởng trên thai nhi người chưa rõ, febuxostat không khuyến cáo sử dụng trong thai kỳ
Khả năng mang thai: ở chuột, nghiên cứu trên hệ sinh dục với liều lên đến 48 mg/kg/ngày (20 đến 25 lần nồng độ thuốc ờ người khi dùng liều tối đa khuyến cáo (MRHD) dựa trên AUC) không cho thấy tác dụng không mong muốn phụ thuộc liều trên khả năng sinh sản chuột đực và cái. Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng sinh sản ở người chưa rõ
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng sinh sản của người chưa rõ
Thời kỳ cho con bú:
Chưa biết rõ thuốc có được bài tiết trong sữa nsười hay không. Febuxostat tiết nhanh vào sữa chuột (tỉ lệ thuốc trong sữa : huyết tương là 7,9 sau khi dùng thuốc 4 giờ). Chuột được dùng febuxostat trong suốt thời gian cho con bú ở liều 48 mg/kg/ngày (25 lần nồng độ tối đa khuyến cáo dùng trên người được tính toán dựa trên AUC) cho thấy độc tính trên mẹ cùng với sự giảm chỉ số cai sữa và phát triển của chuột con. Ở liều không gây tác dụng không mong muốn trên chó mẹ và sự phát triển của chó con ở liều 3 mg/kg/ngày, hàm lượng thuốc tiếp xúc tương đối tính trên AUC tương tự như các thử nghiệm lâm sàng ở liều dùng tối đa hằng ngày. Nguy cơ tác dụng không mong muốn trên trẻ bú mẹ không thể loại trừ, không nên dùng thuốc khi cho con bú
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Tóm tắt thông tin an toàn
Các tác dụng không mong muốn được báo cáo nhiều nhất trong các thử nghiệm lâm sàng (4.072 đối tượng được điều trị với liều từ 10 mg đến 300 mg) và các tác dụng không mong muốn thu thập được sau khi đưa thưốc ra thị trường là COTI gout kịch phát, chức năng gan bất thường, tiêu chảy, buồn nôn, nhức đầu, phát ban và phù. Mức độ nghiêm trọng của những tác dụng không mong muốn nàv phần lớn là nhẹ hoặc trung bình. Hiếm có các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng liên quan đến febuxostat, trong đó một số liên quan đến các triệu chứng toàn thân, đã xảy ra sau khi đưa thuốc ra thị trường
Các tác dụng không mong muốn thường gặp (>1/100 đến <1/10), không thường gặp (>1/1.000 đên <1/100) và hiếm gặp (>1/10.000 đên <1/1,000) xảy ra ở bệnh nhân được điều trị bằng febuxostat được liệt kê dưới đây
Trong mỗi nhóm tần suất, tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự giảm dần.
Bảng 1: Tác dụng không mong muốn trong pha 3 kết hợp nghiên cứu mở rộng dài hạn và sau khi đưa thuốc ra thị trường (<1%).
| Rối loạn máu và hệ bạch huyết | Hiếm gặp: Giảm toàn thể huyết cầu, giảm tiểu cầu |
| Rối loạn hệ miễn dịch | Hiếm gặp: Phản ứng phản vệ*, quá mẫn với thuốc* |
| Rối loạn nội tiết | Ít gặp: Tăng hormon kích thích tuyến giáp trong máu |
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | Thường gặp***: Đợt bùng phát bệnh gút |
| Ít gặp: Bệnh đái tháo đường, tăng lipid huyết, giảm sự ngon miệng, tăng cân Hiếm gặp: Giảm cân, tăng sự ngon miệng, chán ăn | |
| Rối loạn tâm thần | Ít gặp: Giảm dục năng, mất ngủ Hiếm gặp: Bồn chồn |
| Rối loạn hệ thần kinh | Thường gặp: Nhức đầu |
| Ít gặp: Chóng mặt, dị cảm, liệt nửa người, buồn ngủ, thay đổi vị giác, giảm cảm giác, giảm khứu giác | |
| Rối loạn mắt | Hiếm gặp: Nhìn mớ |
| Rối loạn tai và mê đạo | Hiếm gặp: ù tai |
| Rối loạn tim | Ít gặp: Rung nhĩ, đánh trống ngực, bất thường trên điện tâm đồ (ECG) |
| Rối loạn mạch | Ít gặp: Tăng huyết áp, đỏ bừng mặt, nóng bừng |
| Rối loạn hệ hô hấp | Ít gặp: Khó thỏ, viêm phế quản, nhiễm trùng đường hô hấp trên, ho |
| Rối loạn đường tiêu hóa | Thường gặp: Tiêu chảy**, buồn nõn |
| Ít gặp: Đau bụng, chướng bụng, bệnh trào ngược dạ dày-thực quản, nôn, khô miệng, khó tiêu, táo bón, đại tiện nhiều lần, đầy hơi, khó chịu đường tiêu hóa | |
| Hiếm gặp: Viêm tụy, loét miệng | |
| Rối loạn gan-mật | Thường gặp: Bất thường về chức năng gan** ít gặp: Bệnh sỏi mật |
| Hiếm gặp: Viêm gan, vàng da*, tổn thương gan* | |
| Rối loạn da và mõ dưới da | Thường gặp: Ban (bao gồm các loại ban được báo cáo với tần số thấp hom, xem dưới đây) |
| Ít gặp: Viêm da, nổl mề đay, ngứa, da đổi màu, tổn thương da, đém xuất huyết, ban dát, ban dát sần, ban sần | |
| Hiếm gặp: Hoại tử thượng bì nhiễm độc*, Hội chứng Stevens-Johnson*, phù mạch*, phản ứng thuốc có kèm tăng bạch cầu ưa acld và các triệu chứng toàn thân (hội chứng DRESS)*, phát ban toàn thân (nghiêm trọng)*, ban đỏ, ban tróc vảy, ban dạng mụn trứng cá, ban mụn nước, ban mụn mủ, ban ngứa*, phát ban đỏ da, phát ban giống bệnh sởi, rụng tóc, tăng tiết mồ hôi | |
| Rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết | Ít gặp: Đau khớp, viêm khớp, đau cơ, đau cơ xương khớp, yếu cơ, co thắt cơ, căng cơ, viêm bao hoạt dịch_ |
| Hiếm gặp: Tiêu cơ vân*, cứng khớp, cứng cơ xương khớp | |
| Rối loạn thận và tiết niệu | Ít gặp: Suy thận, bệnh sỏi thận, huyết niệu, tiểu dắt, protein niệu Hiếm gặp: Viêm ống thận mõ kẽ*, thôi thúc đi tiểu |
| Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú | Ít gặp: Rối loạn cương |
| Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc | Thường gặp: Phù |
| Ít gặp: Mệt mỏl, đau ngực, khó chịu ở ngực Hiếm gặp: Khát nước | |
| Tiền lâm sàng | ít gặp: Tăng amylase huyết, giảm số lượng tiểu cầu, giảm số lượng bạch cầu, giảm số lượng tế bào lympho, tăng creatin huyết, tăng Creatinin huyết, giảm haemoglobin, tăng urẽ huyết, tăng triglycerld huyết, tăng cholesterol huyết, giảm haematocrlt, tăng lactate dehydrogenase trong máu, tăng kall huyết |
| Hiếm gặp: Tăng glucose huyết, thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa kéo dài, giảm số lượng hồng cầu, tăng phosphatase kiềm trong máu |
Các phản ứng phụ từ kinh nghiệm hậu mãi
** Tiêu chảy không do nhiễm trùng xảy ra trong khi điều trị và xét nghiệm chức năng gan bất thường trong các nghiên cứu pha 3 kết hợp thường gặp hom ở những bệnh nhân được điều trị đồng thời với colchicine.
*** Xem phần Dược lực học về tỷ lệ các đợt bùng phát bệnh gút trong các nghiên cứu pha 3 riêng biệt ngẫu nhiên có đối chứng.
Mô tả các tác dụng không mong muốn được lựa chọn
Hiếm có các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng khi sử dụng febuxostat, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc và phản ứng quá mẫn/sốc, sau khi đưa thuốc ra thị trường. Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc đặc trưng bởi ban da tiến triển liên quan đến các vết phồng hoặc tổn thương niêm mạc và kích ứng mắt. Các phản ứng quá mẫn do febuxostat có thể liên quan đến các triệu chứng sau: các phản ứng ở da đặc trưng bởi phát ban dạng dát sân xâm nhập, ban tróc da tại chỗ hoặc toàn thân, tổn tương da, phù mặt, sốt, các bất thường về huyết học như giảm tiểu cầu và tăng bạch cầu ái toan, và liên quan đến một hoặc nhiều cơ quan (gan và thận bao gồm viêm thận ống thấm).
Cơn gout kịch phát thường được thấy ngay sau khi bắt đầu điều trị và trong tháng đầu tiên. Sau đó, tần suất cơn gout kịch phát giảm phụ thuộc thời gian. Khuyến cáo dự phòng cơn gout kịch phát
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Mercaptopurin/azathioprin
Do cơ chế tác dụng ức chế cùa febuxostat lên xanthine oxidase (XO), sử sử dụng đồng thời không được khuyến cáo. Febuxostat ức chế xo có thể dẫn đến tăng nồng độ các chất này trong huyết tương dẫn đến độc tính nặng. Các nghiên cứu tương tác giữa febuxostat và các thuốc được chuyển hóa bởi xo chưa được thực hiện.
Các nghiên cứu tương tác thuốc của febuxostat với hóa trị liệu gâv độc tế bào chưa được thực hiện. Không có dữ liệu chỉ ra sự liên quan của febuxostat đến sự an toàn trong khi điều trị bằng các chất gây độc tế bào
Rosiglitazon/chất nền của CYP2C8
Febuxostat đã được chứng minh là một chất ức chế yếu CYP2C8 in vitro. Trong một nghiên cứu ở những người khỏe mạnh, dùng đồng thời febuxostat 120 mg với liều đơn rosiglitazon 4 mg đường uống không có ảnh hưởng đến dược động học của rosiglitazon và chất chuyển hóa N- desmethyl rosiglitazon, chỉ ra febuxostat không phải là chất ức chế enzvm CYP2C8 in vivo. Do đó, không cần điều chỉnh liều khi dùng đồng thời febuxostat với rosiglitazon hoặc các chất nền CYP2C8 khác
Theophylin
Không cần điều chỉnh liều theophyllin khi phối hợp với febuxostat. Sử dụng febuxostat (80 mg X 1 lần/ngàv) với theophyllin làm tăng Cmax của theophyllin 6% và AƯC theophyllin 6,5%. Những thay đổi nàv không đặc trưng trên lâm sàng. Tuy nhiên, nghiên cứu cho thấv 1- methylxanthin (chất chuyển hóa chính của theophyllin) trong nước tiểu tăng xấp xỉ 400 lần do sự ức chế XO của febuxostat. Tính an toàn khi tiếp xúc trong thời gian dài với 1-methvlxanthin chưa được đánh giá. cần thần trọng khi phối hợp điều trị giữa febuxostat và theophyllin
Naproxen và các chất ức chế glucuronide hóa
Quá trình chuyển hóa febuxostat phụ thuộc vào các enzym uridin glucuronosyl transferase (UGT). Các thuốc ức chế quá trình liên hợp với glucuronic, như các NSA1D và probenecid, trên lý thuyết có thể ảnh hưởng đến việc thải trừ febuxostat. ở những người khỏe mạnh, sử dụng đồng thời febuxostat và naproxen 250 mg 2 ỉần/ngày có liên quan đến sự gia tăng tiếp xúc febuxostat (Cmax 28%, AUC 41% và ti/2 26%). Trong các nghiên cửu lâm sàng việc sử dụng đồng thời với naproxen hoặc các thuốc NSAỈD khác/chất ức chế COX-2 không liên quan đến bất kỳ sự gia tăng có ý nghĩa lâm sàng nào về các tác dụng không mong muốn.
Febuxostat có thể được sử dụng cùng với naproxen mà không cần điều chỉnh liều của febuxostat hoặc naproxen.
Các tác nhân gây cảm ứng quá trình liên hợp vói glucuronic
Tác nhân gây cảm ứng mạnh các enzym UGT như phenytoin dẫn đến tăng chuyển hóa và giảm hiệu quả của febuxostat. Theo dõi acid uric máu 1-2 tuần sau khi bắt đầu điều trị với một tác nhân gây cảm ứng quá trình liên hợp glucuronic. Ngược lại, ngừng sử dụng các tác nhân gây cảm ứng có thể dẫn đến việc tăng quá mức nồng độ febuxostat trong huyết tương
Colchicin/indometacin/hydrochlorothiazid/warfarin
Febuxostat có thể được dùng chung với colchicin hoặc indomethacin mà không cần điều chỉnh lieu febuxostat, colchicin hoặc indomethacin.
Không điều chỉnh liều febuxostat khi dùng đồng thời với hydrochlorothiazid.
Không điều chỉnh liều đối với warfarin khi dùng đồng thời với febuxostat. Dùng febuxostat (80 mg hoặc 120 mg 1 lần/ngày) với warfarin không ảnh hưởng đến dược động học của warfarin trên những bệnh nhân khỏe mạnh. INR và yếu tố VII cũng không bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng đồng thời febuxostat.
Desipramin/chất nền của CYP2D6
Febuxostat đã được chứng minh là một chất ức chế yếu CYP2D6 in vitro. Trong một nghiên cứu ở các đối tượng khỏe mạnh, febuxostat 120 mg làm tăng AUC của desipramin, một chất nền CYP2D6, trung bình 22%, cho thấv hiệu quả ức chế yếu của febuxostat đối với enzym CYP2D6 trong cơ thể. Vì vậy, sử dụng đồng thời febuxostat với các chất nền CYP2D6 khác không cần phải điều chỉnh liều các hợp chất này
Các thuốc kháng acid
Việc sử dụng đồng thời thuốc kháng acid có chứa magnesi hydroxvd và nhôm hydroxyd đã làm chậm sự hấp thu febuxostat (khoảng 1 giờ) và làm giảm 32% cmax, nhưng không thấy có sự thay đổi đáng kể trên AUC. Vì vậy, febuxostat có thể được dùng mà không cần quan tâm đến việc sử dụng thuốc kháng acid.
Tacrolimus
Cần chú ý khi dùng febuxostat cho bệnh nhân đang dùng tacrolimus: mặc dù chưa có nghiên cứu tương tác giữa tacrolimus và febuxostat, đã ghi nhận các trường hợp tăng nồng độ tacrolimus trong huyết tương của bệnh nhân sau khi dùng febuxostat trong một số trường hợp báo cáo sau lưu hành, có liên quan đến những bệnh nhân được ghép thận.
4.9 Quá liều và xử trí:
Febuxostat được nghiên cứu trên các đối tượng khỏe mạnh ở liều lên đến 300 mg/ngày trong bảy ngày mà không có bằng chứng về giới hạn liều độc tính. Không có thông tin về việc dùng quá liều febuxostat được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng. Điều trị triệu chứng và hỗ trợ khi xảy ra tình trạng quá liều
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Nhóm dược lý: chế phẩm kháng gout, ức chế sự tạo thành acid uric và mã ATC: M04AA03.
Cơ chế tác dụng
Acid uric là sản phẩm cuối cùng của quá trình chuyển hóa purin ở người và được tạo ra trong các đợt hypoxanthin → xanthin → acid uric. Cả hai bước vào những biến đổi trên được xúc tác bởi xanthin oxidase (XO). Febuxostat là một dẫn xuất 2-arylthiazol mà hiệu quả điều trị của nó giảm acid uric huyết thanh bằng cách chọn lọc ức chế XO. Febuxostat là một chất ức chế XO mạnh, không purin chọn lọc (NP-SIXO). Febuxostat đã được chứng minh có khả năng ức chế cả các dạng oxy hóa và không oxy hóa của XO. Ở nồng độ điều trị febuxostat không ức chế các men khác tham gia vào trao đổi chất của purin hoặc pyrimidin, cụ thể là, guanin deaminase, hypoxanthin guanin phosphoribosyltransferase, phosphoribosyltransferase orotat, orotidin decarboxylase monophosphat hoặc purin nucleosid phosphorylase.
Ảnh hưỏng lên khoảng QT
Hiệu quả của febuxostat trên sự tái cực của tim được đánh giá qua khoảng QTc của người bình thường khỏe mạnh và ở bệnh nhân gout. Viên nén febuxostat ở liều lên đến 300 mg/ngày, ở trạng thái ổn định, không thể hiện ảnh hưởng đến khoảng QTc
Cơ chế tác dụng:
Acid uric là sản phẩm cuối cùng của sự chuyển hóa purin ở người và được tạo thành trong các đợt hypoxanthin → xanthin → acid uric. Cả hai bước trong sự chuyển dạng trên được xúc tác bởi xanthin oxidase (XO). Febuxostat là một dẫn xuất 2-arylthiazol đạt được hiệu quả điều trị làm giảm nồng độ acid uric huyết thanh bằng cách ức chế chọn lọc xanthin oxidase. Febuxostat là một chất ức chế chọn lọc xanthin oxidase không purin (NP-SIXO) mạnh với một giá trị Ki ức chế in vitro dưới 1 nanomol. Febuxostat đã được chứng minh là ức chế mạnh cả dạng oxy hóa và dạng khử của xanthin oxidase. Ở nồng độ điều trị, febuxostat không ức chế các enzym khác tham gia vào sự chuyển hóa purin hoặc pyrimidin, tức là guanin deaminase, hypoxanthin guanin phosphoribosyltransferase, orotat phosphoribosyltransferase, orotidin monophosphat decarboxylase hoặc purin nucleosid phosphorylase.
5.2. Dược động học:
Trên các đối tượng khỏe mạnh, nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) và AUC của febuxostat tăng một cách tỉ lệ thuận sau liều duy nhất và đa liều ở các nồng độ từ 10 mg đến 120 mg. Không có sự tích lũv thuốc ở liều điều trị sau khi uống thuốc 24 giờ. Febuxostat có thời gian bán thải (t 1 /2) khoảng 5-8 giờ. Các thông số dược động học của febuxostat ở các bệnh nhân tăng acid uric máu và bệnh gout được ước tính theo dân số phân tích tương tự sự ước tính trên đổi tượng khỏe mạnh
Hấp thu
Febuxostat tác dụng nhanh chóng (tmax = 1,0-1,5 giờ) và hấp thu tốt (ít nhất là 84%). Sau khi uống các liều 40 mg, 80 mg và 120 mg 1 lần/ngàv, Cmax lần lưọt khoảng 1,6 ± 0,6 mcg/mL; 2,8-3,2 mcg/mL và 5,0-5,3 mcg/mL. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên febuxostat chưa được nghiên cứu.
Sau uống liều 80 mg một lần/ngày hoặc liều 120 mg một liều duy nhất kèm với một bữa ăn giàu chất béo, đã làm giảm tương ứng 49% và 38% giá trị Cmax; siảm 18% và 16% AUC.
Tuy nhiên, không có sự thay đổi lâm sàng đáng kể về việc giảm phần trăm acid uric trong huyết thanh. Như vậy, febuxostat có thể được uống mà không cần quan tâm đến thức ăn
Phân bố
Trạng thái ổn định thể tích phân bố biểu kiến (VSS/F) của febuxostat trong khoảng 29-75 L sau khi uống liều 10-300 mg. Khả năng gắn kết với protein huyết tương của febuxostat khoảng 99,2% (chủ yếu với albumin) và là hằng số ở phạm vi nồng độ 40 mg và 80 mg và 120 mg
Chuyển hóa
Febuxostat được chuyển hóa mạnh theo cả hai con đường: liên hợp bởi enzym glucuronosyltransíerase uridin diphosphat (UGT) bao gồm UGT1A1, UỌT1A3, UGT1A9, và UGT2B7 và quá trình oxy hóa bởi enzvm cytochrom P450 (CYP) bao gồm CYPIA2, 2C8 và 2C9 và các enzym P450. Sự tác động tương đối của mỗi đồng dạng enzym trong quá trình trao đổi chất của febuxostat không rõ ràng
Thải trừ
Febuxostat được đào thải qua gan và thận. Sau một liều uống 80 mg febuxostat với chất đánh dấu 14c, có khoảng 49% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu ở dạng febuxostat không biến đổi (3%), thuốc ở dạng glucuronid acyl (30%), chất chuyển hóa oxy hóa và liên hợp của thuốc (13%), và chất chuyển hóa không rõ khác (3%).
Ngoài đào thải nước tiểu, khoảng 45% liều dùng được phát hiện trong phân ở dạng febuxostat không biến đổi (12%), thuốc ờ dạng glucuronid acyl (1%), chất chuyển hóa oxy hóa và liên hợp (25%) và các chất chuyển hóa không rõ (7%).
Febuxostat có chu kỷ bán thải (t1/2) khoảng 5-8 giờ.
Bệnh nhân suy thận
Ở những bệnh nhân suy thận vừa, trung bình hoặc nặng sử dụng nhiều liều 80 mg febuxostat, Cmax của febuxostat không thav đổi, so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Giá trị trung bình tổng AUC của febuxostat tăng khoảng 1,8 lần từ 7,5 pg.giờ/mL ở nhóm có chức năng thận bình thường lên đến 13,2 mcg.giờ/mL ở nhóm rối loạn chức năng thận nặng. cmax và AUC của chất chuyển hoá có hoạt tính tăng tương ứng từ 2 đến 4 lần. Tuy nhiên, không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc nặng
Bệnh nhân suy gan
Ở những bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A) hoặc trung bình (Child-Pugh loại B) sử dụng nhiều liều 80 mg febuxostat, Cmax và AUC của febuxostat và chất chuyển hoá không thay đổi đáng kể so với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Không có các nghiên cứu nào được tiến hành ở những bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh loại C).
Tuổi
Không có thay đổi đáng kể về AUC của febuxostat hoặc các chất chuyển hóa của nó sau nhiều liều uống febuxostat ở người cao tuổi so với người trẻ khỏe mạnh.
Giới tính
Sau nhiều liều uống febuxostat, các Cmax và AUC là ở phụ nữ là 24% và 12% cao hơn so với nam giới, tương ứng. Tuy nhiên, trọng lượng hiệu chỉnh Cmax và AUC là tương tự giữa các giới tính. Không cần điều chỉnh liều là cần thiết dựa trên giới tính.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
….
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.
6.4. Thông tin khác :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
