1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Etanercept
Phân loại: Thuốc điều hòa miễn dịch. Thuốc ức chế TNF alfa
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L04AA11, L04AB01.
Brand name:
Generic : Etanercept, Enbrel
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Bút tiêm chứa 25 mg dung dịch. Bút tiêm chứa 50 mg dung dịch.
Bột pha tiêm 10 mg, 25mg có kèm ống dung môi.
Thuốc tham khảo:
| ENBREL | ||
| Mỗi bút tiêm có chứa: | ||
| Etanercept | …………………………. | 50mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Điều trị các dấu hiệu và triệu chứng và ngăn chặn sự thoái hóa về cấu trúc ở bệnh nhân trưởng thành bị avtive viêm khớp dạng thấp từ vừa đến nặng. Etanercept có thể dùng phối hợp với methotrexate cho những bệnh nhân không có đáp ứng phù hợp với methotrexate đơn thuần.
Điều trị viêm đa khớp mãn tính tiến triển ở người trẻ cho bệnh nhi từ 4 đến 17 tuổi không có đáp ứng thích hợp hoặc không dung nạp với methotrexate. Etanercept chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhi dưới 4 tuổi.
Etanercept được chỉ định trong giảm dấu hiệu và triệu chứng viêm khớp tiến triển ở bệnh nhân trưởng thành bị viêm khớp vảy nến. Etanercept có thể được dùng phối hợp với methotrexate cho những bệnh nhân không đáp ứng với methotrexate đơn trị.
Điều trị dấu hiệu và triệu chứng của viêm cứng khớp đốt sống tiến triển ở bệnh nhân trưởng thành không có đáp ứng với trị liệu thông thường.
Điều trị cho bệnh nhân mảng vảy nến từ vừa đến nặng không đáp ứng hoặc có chống chỉ định hoặc không dung nạp với các trị liệu hệ thống có cyclosporine, methotrexate hoặc PUVA.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Etanercept được tiêm dưới da và đùi, bụng hay chi trên. Thay đổi vị trí mỗi lần tiêm và cách vị trí cũ ít nhất là 3 cm. Không tiêm vào những vùng da non, đau nhức, bầm máu, đỏ hoặc cứng.
Nếu Etanercept được tiêm bởi bệnh nhân hay thân nhân chăm sóc thì những đối tượng này phải được hướng dẫn về các pha bột với dung môi và kỹ thuật tiêm. Mũi tiêm đầu tiên nên được thực hiện dưới sự giám sát của một nhân viên y tế vững chuyên môn.
Cách pha Etanercept
Etanercept phải được dùng với sự hướng dẫn và giám sát của bác sĩ. Bệnh nhân có thể tự tiêm nếu được phép của bác sĩ khi đã được huấn luyện về kỹ thuật tiêm và có sự theo dõi của bác sĩ.
Etanercept nên được pha trong điều kiện vô trùng với 1mL nước pha tiêm đi kèm. Trong quá trình pha Etanercept, dung môi phải được cho thật chậm vào ống thuốc. Có thể sẽ tạo bọt. Để tránh quá nhiều bọt, không nên lắc hay khuấy động mạnh. Nên xoay tròn nhẹ ống thuốc trong khi hòa tan. Thông thường thì sự hòa tan của Etanercept diễn ra dưới 10 phút. Dung dịch phải trong suốt và không màu.
Trước khi tiêm nên quan sát kỹ dung dịch để tìm xem có những phần tử nhỏ hay có màu bẩn hay không. Không nên tiêm nếu có màu hoặc có vẩn hay có những phần tử nhỏ còn sót lại. Rút dung dịch vào ống tiêm, lấy ra càng nhiều dung dịch càng tốt. Một ít bọt hay bong bóng có thể còn lại trong ống thuốc. Thể tích cuối cùng trong ống tiêm vào khoảng 1 mL.
Không thêm các chất trung gian vào dung dịch Etanercept và cũng không nên pha Etanercept với bất kỳ dung môi nào khác. Không lọc dung dịch trong khi pha hay trước khi tiêm.
Vị trí tiêm bao gồm đùi, vùng bụng hay chi trên. Nên luân phiên thay đổi vị trí tiêm. Các mũi tiêm mới nên cách chỗ tiêm cũ ít nhất 3 cm và không bao giờ tiêm vào vùng da mông, bị thâm tím, đỏ hay cứng (xem phần Hướng dẫn cách pha và tiêm Etanercept cho bệnh nhân trong tờ hướng dẫn)
Cách pha
Pha bột Etanercept trong điều kiện vô khuẩn bằng cách tiêm thật chậm 1 mL dung môi vào ống thuốc. Nhẹ nhàng xoay tròn để tránh tạo bọt. Nếu có một ít bọt là bình thường. Không lắc hay làm rung mạnh. Thuốc tan trong vòng dưới 10 phút.
Liều dùng:
Điều trị với Etanercept phải được đề nghị và theo dõi bới bác sỹ chuyên khoa có kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị viêm khớp dạng thấp Rheumatoid Arthritis, viêm khớp vảy nến Psoriatic Arthritis, viêm cứng khớp đốt sống và Psoriasis
Etanercept có hàm lượng là 25 mg. Mỗi ống Etanercept được pha trong 1ml nước để pha tiêm trước khi thực hiện tiêm dưới da.
Bệnh nhân trưởng thành (18-64 tuổi)
Viêm khớp dạng thấp
Liều khuyến cáo là 25 mg Etanercept hai lần/tuần. Có thể thay bằng 50 mg một lần/tuần (như tiêm hai mũi 25 mg gần như cùng lúc) cho thấy có hiệu quả và an toàn (xem phần Dược lực học)
Viêm khớp vảy nến và viêm cứng khớp đốt sống
Liều khuyến cáo là 25 mg Etanercept hai lần/tuần hoặc 50 mg một lần/tuần.
Mảng vảy nến
Liều khuyến cáo của Etanercept là 25 mg hai lần/tuần. Liều 50 mg hai lần/tuần trong 12 tuần tiếp theo, nếu cần thiết có thể xen kẽ với liều 25 mg hai lần/tuần. Điều trị với Etanercept nên liên tục đến khi thuyên giảm cho đến 24 tuần. Nên ngưng thuốc ở những bệnh nhân không có đáp ứng sau 12 tuần điều trị.
Nếu có chỉ định tái điều trị với Etanercept nên tuân thủ hướng dẫn điều trị trên. Liều dùng là 25 mg hai lần/tuần
Bệnh nhân lớn tuổi (≥ 65 tuổi)
Không cần điều chỉnh liều. Cách sử dụng và chích thuốc giống như đối với bệnh nhân trưởng thành từ 18-64 tuổi.
Trẻ em và thiếu niên (≥ 4 đến < 18 tuổi)
0.4 mg/kg (tối đa là 25 mg cho mỗi liều) sau khi pha 25 mg Etanercept trong 1mL nước để pha tiêm, tiêm dưới da 2 lần/tuần với khoảng cách 3-4 ngày giữa các liều.
Suy thận và suy gan
Không cần điều chỉnh liều
4.3. Chống chỉ định:
Nhạy cảm với hoạt chất chính hay với một trong các tá dược.
Nhiễm trùng máu hoặc có nguy cơ nhiễm trùng máu
Không nên bắt đầu điều trị với Etanercept cho những bệnh nhân bị nhiễm trùng tiến triển bao gồm nhiễm trùng cấp hoặc nhiễm trùng tại chỗ.
4.4 Thận trọng:
Nhiễm trùng
Nhiễm trùng huyết và nhiễm trùng nghiêm trọng (tử vong, đe dọa tính mạng hoặc phải nhập viện hoặc truyền kháng sinh qua tĩnh mạch) đã được báo cáo khi sử dụng Etanercept (xem phần Tác dụng ngoại ý). Nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng đã xảy ra với những bệnh nhân bị những bệnh tiềm ẩn phụ thêm vào viêm khớp dạng thấp có thể làm cho bệnh nhân có khuynh hướng bị nhiễm trùng. Những bệnh nhân bị nhiễm trùng mới khi đang điều trị với Etanercept nên được theo dõi cẩn thận. Nên ngưng thuốc Etanercept nếu bệnh nhân bị nhiễm trùng trầm trọng. Bác sỹ nên thận trọng khi xem xét khả năng điều trị Etanercept cho bệnh nhân có bệnh sử tái phát hoặc nhiễm trùng trầm trọng hoặc có bệnh tiềm ẩn có thể gia tăng nguy cơ nhiễm trùng cho bệnh nhân như là bệnh tiểu đường tiến triển hoặc kiểm soát kém.
Điều trị cùng lúc Etanercept và Anakinra
Điều trị cùng lúc Etanercept và Anakinra làm tăng nguy cơ nhiễm trùng nặng và giảm bạch cầu trung tính so sánh với chỉ điều trị với Etanercept. Sự kết hợp này chưa được chứng minh làm tăng lợi ích lâm sàng. Như vậy, sử dụng kết hợp Etanercept và Anakinra không được khuyến khích (xem phản tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác thuốc và hiệu quả không mong muốn).
Phản ứng dị ứng
Các phản ứng dị ứng kết hợp với Etanercept đã được báo cáo rộng rãi. Các phản ứng này bao gồm phù mạch và mề đay; các phản ứng trầm trọng đã xảy ra. Nếu có bất kỳ dị ứng nghiêm trọng hay sốc phản vệ, nên ngưng điều trị với Etanercept ngay lập tức và bắt đầu trị liệu thích hợp.
Ức chế miễn dịch
Có khả năng các trị liệu chống TNF, bao gồm Etanercept, ảnh hưởng tới sự bảo vệ của ký chủ chống lại sự nhiễm trùng và các bệnh ác tính bởi vì TNF làm trung gian cho phản ứng viêm và điều biến các đáp ứng miễn dịch tế bào. Đã ghi nhận các báo cáo về bệnh ác tính (bao gồm u ác tính ở vú và phổi và u hạch) trong giai đoạn sau khi đưa thuốc ra thị trường (xem phần Tác dụng ngoại ý). Trong một nghiên cứu trên 49 bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp được điều trị với Etanercept, không có bằng chứng về sự ức chế tăng cảm muộn, ức chế nồng độ globulin miễn dịch, hoặc biến đổi trong số lượng của hiệu quả hoặc dân số tế bào.
Về phần được kiểm soát của các nghiên cứu lâm sàng về các chất đối kháng TNF, u hạch xuất hiện ở các bệnh nhân được điều trị với chất đối kháng TNF hơn là những bệnh nhân nhóm đối chứng. Tuy nhiên, tần suất xảy ra hiếm và quá trình theo dõi những bệnh nhân dùng giả dược ngắn hơn là những bệnh nhân điều trị với chất đối kháng TNF. Hơn nữa, ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp với tình trạng bệnh viêm kéo dài và tiến triển, có sự gia tăng nguy cơ căn bản mắc u hạch, điều này gây khó khăn cho việc ước lượng nguy cơ. Với kiến thức hiện có, nguy cơ tiềm năng phát triển u hạch hay các u ác tính khác ở bệnh nhân điều trị với chất đối kháng TNF không thể loại trừ.
Hai bệnh nhân viêm khớp người trẻ vô căn xuất hiện thủy đậu và các dấu hiệu, triệu chứng viêm màng não vô khuẩn đã lành bệnh không để lại di chứng. Nên tạm ngừng điều trị Etanercept chi những bệnh nhân phơi nhiễm nhiều với vi rút thủy đậu và nên được xem xét điều trị dự phòng với globulin miễn dịch chống bệnh thủy đậu (Varicella Zoster).
Chưa đánh giá được hiệu quả và độ an toàn của Etanercept ở những bệnh nhân bị ức chế miễn dịch hoặc nhiễm trùng cấp.
Tiêm chủng
Không nên tiêm vắc xin sống cùng lúc với điều trị Etanercept. Chưa có tài liệu về sự truyền bệnh thứ phát của tác nhân gây viêm nhiễm do tiêm vắc xin sống ở những bệnh nhân điều trị với Etanercept. Nếu có thể, những bệnh nhân trẻ vị viêm khớp vô căn nên được tiêm ngừa tối đa theo hướng dẫn tiêm phòng hiện nay trước khi bắt đầu trị liệu với Etanercept. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh bởi giả dược trên bệnh nhân viêm khớp vảy nến, 184 bệnh nhân cũng được tiêm chủng với vắc xin đa giả chống pneumococcus vào tuần thứ 4. Trong nghiên cứu này, hầu hết bệnh nhân viêm khớp vảy nến được điều trị với Etanercept có khả năng tăng sự đáp ứng có hiệu quả của tế bào đối với vắc xin đa giả chống pneumocccus, nhưng định lượng thì hơi thấp hơn và một vài bệnh nhân lại có định lượng hai lần cao hơn so với những bệnh nhân không được điều trị với Etanercept. Ý nghĩa lâm sàng của hiện tượng này vẫn chưa được rõ.
Sự hình thành kháng thể tự miễn
Điều trị với Etanercept có thể hình thành kháng thể tự miễn (xem phần Tác dụng ngoại ý)
Các phản ứng huyết học
Đã có báo cáo về những trường hợp hiếm xảy ra giảm tế bào máu toàn phần và trường hợp rất hiếm bị thiếu máu giảm sản khi điều trị với Etanercept. Nên cẩn thận khi sử dụng Etanercept cho những bệnh nhân có tiền căn loạn sản máu. Nên khuyên tất cả mọi bệnh nhân được điều trị với Etanercept đi khám ngay khi có các triệu chứng của loạn sản máu hay nhiễm trùng (VD: sốt kéo dài, đau họng, bầm máu, chảy máu, xanh xao). Những bệnh nhân này cần được khám xét ngay, bao gồm đếm máu toàn phần: nếu có loạn sản máu, cần phải ngưng điều trị Etanercept.
Các rối loạn ở hệ thần kinh trung ương
Có rất hiếm báo cáo về rối loạn mất myelin ở hệ thần kinh trung ương ở những bệnh nhân điều trị với Etanercept (xem phần Tác dụng ngoại ý). Dù chưa thực hiện nghiên cứu lâm sàng đánh giá trị liệu với Etanercept ở những bệnh nhân bị đa xơ cứng, các nghiên cứu lâm sàng với các chất đối kháng TNF khác ở bệnh nhân đa xơ cứng cho thấy có làm tăng tiến triển bệnh. Nên thận trọng cân nhắc giữa nguy cơ và những lợi điểm bao gồm khảo sát thần kinh khi ra toa etanercept cho những bệnh nhân đã có hoặc mới khởi đầu mất myelin ở CNS hoặc những người được xem là có tăng nguy cơ phát triển bệnh mất myelin.
Trị liệu tổng hợp
Trong một nghiên cứu lâm sàng so sánh trên những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp kéo dài 2 năm, phối hợp Etanercept và methotrexate, không thấy những dấu hiệu kém an toàn nào, và mức độ an toàn của Etanercept khi dùng phối hợp với methotrexate cũng tương tự như trong nghiên cứu đơn trị với Etanercept hoặc với methotrexate. Những nghiên cứu dài hạn nhằm đánh giá độ an toàn của sự kết hợp vẫn đang tiếp diễn. Độ an toàn dài hạn của Etanercept khi phối hợp với các thuốc điều trị chống thấp khớp bằng cách biến đổi khác chưa được xác định.
Kết hợp Etanercept với các trị liệu hệ thống khác hoặc quang trị liệu (phototherapy) trong điều trị vảy nến chưa được nghiên cứu.
Suy thận và suy gan
Dựa trên các dữ liệu dược động học (xem phần Dược động học), không cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân bị suy thận hay suy gan; kinh nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân này còn ít.
Suy tim sung huyết tim
Nên thận trọng khi sử dụng Etanercept cho những bệnh nhân suy tim sung huyết (CHF). Đã có những báo cáo khi thuốc đã được đưa ra thị trường về tình trạng xấu đi của CHF, có và không có tác nhân làm cho bệnh trầm trọng hơn có thể nhận rõ, ở những bệnh nhân điều trị với Etanercept. Hai nghiên cứu lâm sàng lớn đánh giá sử dụng Etanercept trong điều trị CHF đã kết thúc sớm vì không có hiệu quả. Dù không có kết luận nhưng dữ liệu từ 1 trong 2 nghiên cứu trên cho thấy có khả năng làm xấu đi tình trạng CHF ở những bệnh nhân được chỉ định điều trị với Etanercept.
Bệnh u hạt Wegener’s
Một nghiên cứu so sánh với giả dược trong đó 89 bệnh nhân được điều trị với Etanercept bổ sung vào trị liệu chuẩn (gồm cyclophosphamide hoặc methotrexate, và glucocorticoids) trong thời gian điều trị trung bình 25 tháng, cho thấy Etanercept không có hiệu quả trong điều trị bệnh u hạt Wegener’s. Tỉ lệ u ác tính không phải ở da thuộc các kiểu khác nhau cao hơn đáng kể trong nhóm bệnh nhân điều trị với Etanercept so với nhóm chứng. Không nên dùng Etanercept trong điều trị u hạt Wegener’s.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Chưa có nghiên cứu về tác động của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: D
US FDA pregnancy category: B
Thời kỳ mang thai:
Không nghiên cứu về Etanercept trên phụ nữ có thai. Các nghiên cứu về phát triển độc tính thực hiện trên chuột và thỏ không thấy có bằng chứng là etanercept gây hại cho phôi hoặc chuột sơ sinh. Chưa có các dữ liệu tiền lâm sàng về độc tính của etanercept chu sinh và sau khi sinh cũng như về tác động của etanercept trên khả năng sinh sản và hoạt động sinh sản nói chung. Do đó, không nên sử dụng Etanercept cho phụ nữ có thai và phụ nữ có khả năng mang thai nên được khuyến cáo không nên có thai trong khi đang trị liệu với Etanercept
Thời kỳ cho con bú:
Chưa rõ là etanercept có được tiết vào sữa hay không. Vì các globulins miễn dịch cũng như nhiều thuốc khác có thể được tiết vào sữa nên quyết định hoặc là ngưng cho con bú sữa mẹ hoặc ngưng dùng thuốc khi đang cho con bú.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Trong các hệ thống cơ quan, các phản ứng phụ được liệt kê theo tần suất (số bệnh nhân được cho là có phản ứng phụ), xếp loại theo: rất thường gặp (>1/10); thông thường (>1/100, <1/10); không thông thường (>1/1000, <1/100); hiếm (>1/10,000, <1/1000); rất hiếm (<1/10,000).
Các nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng
Rất thường gặp: Nhiễm trùng (bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm phế quản, viêm bàng quang, nhiễm trùng da)*
Không thường gặp: nhiễm trùng nặng (bao gồm viêm phổi, cellulites, viêm tế bào, viêm khớp nhiễm trùng, nhiễm trùng máu)*
Hiếm: Lao phổi
Các rối loạn trong hệ thống máu và bạch huyết
Không thường gặp: Giảm tiểu cầu
Hiếm gặp: Thiếu máu, chứng giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm toàn thể huyết cầu*
Rất hiếm: Thiếu máu bất sản*
Các rối loạn hệ thống miễn dịch
Thường gặp: Phản ứng dị ứng (xem phần Các rối loạn ở da và mô dưới da), hình thành tự kháng thể tự miễn*
Hiếm: Dị ứng nghiêm trọng/phản ứng phản vệ (gồm phù mạch, co thắt phế quản)
Rối loạn hệ thống thần kinh
Hiếm: Co giật
Mất myelin ở hệ thần kinh trung ương do đa xơ hóa hoặc các tình trạng mất myelin khu trú như là viêm dây thần kinh ở mắt và viêm thần kinh thị và viêm tủy cắt ngang (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng)
Các rối loạn gan mật
Hiếm: Tăng men gan
Các rối loạn da và mô dưới da
Thường gặp: Ngứa
Ít gặp: Phù mạch, mề đay, ban
Hiếm: Viêm mạch ở da (bao gồm viêm mạch leukocytolastic)
Các rối loạn ở hệ cơ xương, mô liên kết và xương
Hiếm gặp: Hồng ban lu pút dưới da bán cấp tính, hội chứng giống lu pút
Các rối loạn thông thường và tình trạng tại vị trí tiêm:
Rất thường gặp: Các phản ứng tại vị trí tiêm (bao gồm chảy máu, vết bầm, ban đỏ, ngứa, đau, sưng)*
Thường gặp: Sốt
Các rối loạn tim
Đã có những báo cáo về tình trạng xấu đi của suy tim sung huyết
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Trong các nghiên cứu lâm sàng, không thấy có tương tác khi dùng Etanercept với glucocorticoids, salicylates (ngoại trừ sulfasalazine), các thuốc kháng viêm không có steroid (NSAIDs), thuốc giảm đau hoặc methotrexate. Xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng để có thêm thông tin về vaccine.
Trong một nghiên cứu lâm sàng với các bệnh nhân được điều trị với những liều đã xác định của sulfasalazine, có bổ sung Etanercept, những bệnh nhân trong nhóm có số lượng bạch cầu trung bình giảm đáng kể về mặt thống kê so với nhóm điều trị đơn thuần bằng Etanercept hoặc sulfasalazine. Các dấu hiện lâm sàng của tương tác này vẫn chưa rõ.
Sử dụng đồng thời Etanercept và anakinra
Khi quan sát những bệnh nhân điều trị với Etanercept và anakinra thì thấy có tỉ lệ nhiễm trùng nặng hơn khi so với những bệnh nhân chỉ dùng đơn thuần hoặc Etanercept hoặc anakinra (dữ liệu hồi cứu). Hơn nữa, trong một nghiên cứu mù đôi so sánh với giả dược ở những bệnh nhân có tiền sử sử dụng methotrexate, những bệnh nhân sử dụng Etanercept và anakinra có tỉ lệ nhiễm trùng nặng cao hơn (7%) và giảm bạch cầu trung tính nhiều hơn những bệnh nhân điều trị với Etanercept (xem phần Chú ý đề phòng & thận trọng lúc dùng và Tác dụng ngoại ý). Sự kết hợp Etanercept và anakinra không làm tăng hiệu quả lâm sàng do đó không nên kết hợp.
4.9 Quá liều và xử trí:
Không quan sát thấy độc tính liên quan đến liều trong quá trình nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Mức liều cao nhất được đánh giá là 32 mg/m2 tiêm tĩnh mạch tiếp theo sau 16 mg/m2 tiêm dưới da hai lần/tuần. Một bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đã tự dùng thuốc đến liều 62 mg Etanercept tiêm dưới da hai lần/tuần trong 3 tuần mà không thấy có tác dụng phụ. Chưa có thuốc giải cho Etanercept.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Etanercept là một protein hợp nhất của thụ thể p75 Fc đối với yếu tố hoại tử khối u ở người, được sản xuất bởi kỹ thuật tái tổ hợp DNA trên hệ thống diễn tả của động vật có vú ở buồng trứng chuột đồng Trung Hoa (CHO). Etanercept là nhị phân tử của protein chimeric được thiết kế về mặt di truyền bằng cách hợp nhất các kết nối ngoại bào liên kết các domain của thụ thể 2 của yếu tố hoại tử khối u ở người (TNFR2/p75) với domain của IgG1 của người. Thành phần Fc này có chứa cầu nối ở vùng CH2 và CH3 nhưng không có vùng CH1 của IgG1. Etanercept chứa 934 amino acid và có phân tử lượng vào khoảng 150 kilodaltons. Hiệu lực được xác định bằng cách đo khả năng trung hòa của etanercept với sự ức chế phát triển qua trung gian TNFá của tế bào A375. Hoạt tính đặc hiệu của etanercept là 1,7 x 106 đơn vị/mg.
Etanercept thành phẩm được cung cấp dưới dạng bột đông khô màu trắng đã được tiệt trùng và không chứa chất bảo quản. Bột này để pha tiêm sau khi hòa với 1 ml nước vô trùng pha tiêm được cung cấp kèm theo. Sau khi hòa tan, dung dịch Etanercept trong suốt và không màu với pH là 7,4 ± 0,3. Mỗi ống chứa 1 liều đơn Etanercept 25mg etanercept, 40mg mannitol, 10mg đường sucrose và 1,2 mg tromethamine.
Yếu tố hoại tử u (TNF) là một cytokine chủ yếu trong quá trình viêm của viêm khớp dạng thấp. TNF cũng được thấy với hàm lượng cao trong hoạt dịch và những mảng vảy nến của bệnh nhân bị viêm khớp vảy nến và trong huyết thanh và mô hoạt dịch của bệnh nhân viêm cứng khớp đốt sống. Trong mảng vảy nến, sự thâm nhiễm bởi những tế bào viêm có chứa tế bào T làm tăng nồng độ TNF trong các tổn thương vảy nến so với các nồng độ khác ở những vùng da không liên quan. Etanercept là chất ức chế cạnh tranh của TNF bằng cách gắn kết với các thụ thể bề mặt tế bào của nó và do đó ức chế hoạt động sinh học của TNF. TNF và lymphotoxin là các cytokine tiền viêm gắn kết vào hai thụ thể chủ yếu trên bề mặt là thụ thể TNF 55 kilodalton (p55) và 75 – kilodalton (p75). Cả hai tồn tại trong tự nhiên ở thể gắn kết với màng và thể hòa tan. Các thụ thể TNF dạng hòa tan được cho là có vai trò điều hòa hoạt động sinh học của TNF.
TNF và lymphotoxin tồn tại chủ yếu như các đồng tam phân (homotrimers) với hoạt tính sinh học phụ thuộc vào mối liên kết chéo của các thụ thể TNF ở bề mặt tế bào. Các thụ thể nhị phân dạng hòa tan như etanercept thì có hấp lực với TNF cao hơn các thụ thể đơn phân và được xem là có nhiều tiềm năng ức chế cạnh tranh hơn đối với sự gắn kết của TNF vào các thụ thể tế bào của chúng. Hơn nữa, việc sử dụng một vùng Fc globulin miễn dịch như là yếu tố hợp nhất trong cấu trúc của một thụ thể nhị phân làm cho thời gian bán hủy trong huyết thanh dài hơn.
Cơ chế tác dụng:
Nhiều khớp bệnh trong viêm khớp dạng thấp, viêm cứng khớp đốt sống và bệnh da trong mảng vảy nến (plaque psoriasis) được hoạt hóa bởi các phân tử tiền viêm được liên kết với một hệ thống kiểm soát bởi TNF. Cơ chế tác động của etanercept được cho là ức chế cạnh tranh không cho TNF gắn kết vào các thụ thể TNF ở màng tế bào (TNFR), ngăn ngừa đáp ứng tế bào trung gian TNF bằng cách bất hoạt TNF về mặt sinh học. Etanercept có thể cũng điều chỉnh các đáp ứng sinh học được kiểm soát bởi các dòng phân tử bổ sung (ví dụ: cytokines, các phân tử kết dính, hoặc men tiêu protein) được phát sinh hay điều khiển bởi TNF.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Các nồng độ etanercept trong huyết thanh được xác định bằng phương pháp ELISA có thể phát hiện các sản phẩm thoái biến tương tác với ELISA cũng như là hợp chất ban đầu.
Etanercept được hấp thu chậm từ nơi tiêm, đạt đến nồng độ cực đại vào khoảng 48 giờ sau khi tiêm liều đơn. Độ khả dụng tuyệt đối là 76%. Với liều hai lần/tuần dự kiến nồng độ ổn định cao gấp hai nồng độ ổn định tối đa trung bình trong huyết thanh quan sát được ở những đối tượng khỏe mạnh tình nguyện là 1.65 ± 0.66 mcg/ml, và diện tích dưới đường cong là 235 ± 96.6 mcg*hr/ml. Tỉ lệ liều chưa được tính toán một cách chính thức nhưng không có sự bão hòa rõ rệt của độ thanh thải trong phạm vi liều sử dụng.
Đường nồng độ theo thời gian của etanercept được thể hiện theo đường mũ đôi (biexponental). Thể tích trung tâm phân phối của etanercept là 7.6 L, trong khi thể tích phân phối ở giai đoạn ổn định là 10.4 L. Etanercept được thanh thải chậm khỏi cơ thể. Thời gian bán hủy dài, khoảng 70 giờ. Độ thanh thải vào khoảng 0.066 L/giờ ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, hơi thấp hơn giá trị 0.11 L/giờ quan sát được ở những đối tượng tình nguyện khỏe mạnh. Thêm vào đó, dược động học của Etanercept ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, viêm cứng khớp đốt sống và mảng vảy nến là tương đương nhau.
Nồng độ trung bình trong huyết thanh ở giai đoạn ổn định trên những bệnh nhân dược điều trị RA là Cmax của 2.4 mg/l so với 2.6 mg/l, Cmax của 1.2 mg/l so với 1.4 mg/l và AUC một phần của 297 mgh/l so vơi 316 mgh/l cho 50 mg Etanercept tiêm một lần/tuần (n = 21) so với 25 mg Etanercept tiêm hai lần/tuần (n = 16), theo thứ tự.
Phân tích dược động học trong một mẫu dân số bệnh nhân bị viêm cứng khớp đốt sống điều trị với etanercept, AUCs ở tình trạng ổn định là 466 mcg*giờ/mL và 474 mcg*giờ/mL cho 50 mg Etanercept tiêm một lần/tuần (n = 154) và 25 mg tiêm hai lần/tuần (n = 148), theo thứ tự.
Mặc dù có sự loại thải của chất phóng xạ trong nước tiểu sau khi tiêm etanercept có gắn chất phóng xạ đánh dấu vào bệnh nhân và những người tình nguyện, không phát hiện thấy tăng nồng độ etanercept ở những bệnh nhân bị suy thận hay suy gan cấp. Không cần thay đổi liều cho những người bị suy thận hay suy gan. Không co sự khác biệt về dược động học giữa hai phái nam và nữ.
Methotrexate không có tác động trên dược động học của etanercept. Tác động của Etanercept trên dược động học người của methotrexate chưa được nghiên cứu.
Bệnh nhân lớn tuổi
Tác động của tuổi tác đã được nghiên cứu trong phân tích dược động học của các nồng độ etanercept huyết thanh. Độ thanh thải và thể tích ước lượng ở những bệnh nhân tuổi từ 65 đến 87 thì tương đương với những kết quả ở những bệnh nhân dưới 65 tuổi.
Bệnh nhân bị viêm đa khớp người trẻ do bệnh viêm khớp không rõ nguyên nhân
Trong một thử nghiệm thực hiện trên các bệnh nhân bị viêm đa khớp người trẻ do bệnh viêm khớp không rõ nguyên nhân được điều trị với Etanercept, 69 bệnh nhân (tuổi từ 4 đến 17) được cho dùng 0.4 mg Etanercept /kg/hai lần/tuần trong 3 tháng. Nồng độ trong huyết thanh tương đương với ở người trưởng thành bị viêm khớp dạng thấp. Những bệnh nhân trẻ nhất (4 tuổi) có độ thanh thải giảm (gia tăng sự thanh thải khi bình thường hóa theo trọng lượng) so với những trẻ lớn hơn (12 tuổi) và người trưởng thành. Sự phỏng định về liều lượng cho thấy là trong khi trẻ lớn (10 – 17 tuổi) cho nồng độ trong huyết thanh gần với mức người lớn, thì trẻ nhỏ sẽ có nồng độ thấp hơn đáng kể.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Powder : Mannitol (E421), Sucrose, Trometamol
Solvent: Water for injections
6.2. Tương kỵ :
Do chưa có nghiên cứu về tương kỵ, không nên trộn lẫn dược phẩm này với các thuốc khác.
6.3. Bảo quản:
Trước khi pha tiêm, bột etanercept phải được bảo quản ở tủ lạnh từ 2oC đến 8oC.
Không làm đông đá.
Sau khi pha tiêm dùng ngay lập tức. Độ ổn định lý hóa khi dùng đã được chứng minh là 48 giờ ở 2o-8oC. Từ quan điểm vi sinh, nên dùng thuốc ngay lập tức. Nếu không thể sử dụng ngay, nhà sản xuất không chịu trách nhiệm về thời gian bảo quản khi sử dụng và thường không quá 6 giờ ở nhiệt độ từ 2o-8oC, trừ phi thuốc được pha trong những điều kiện vô trùng.
6.4. Thông tin khác :
An toàn tiền lâm sàng
Trong những nghiên cứu về độc tính với etanercept, không có bằng chứng về độc tính trên cơ quan làm bia hoặc hạn chế về liều lượng. Trong một số nghiên cứu in vitro và in vitro etanercept được xem như là không độc tính về mặt di truyền. Các nghiên cứu về tính sinh ung thư, và đánh giá chuẩn về khả năng sinh sản và độc tính sau khi sinh chưa được thực hiện với etanercept do sự phát sinh của kháng thể trung hòa trên loài gậm nhấm.
Etanercept không gây chết hay có những dấu hiệu rõ nét về ngộ độc ở chuột cống hoặc chuột nhắt sau khi tiêm dưới da liều đơn 2000 mg/kg hoặc tiêm tĩnh mạch một liều đơn 1000 mg/kg. Etanercept không gây ra hạn chế về liều hoặc độc tính trên các cơ quan làm bia trên khi sau khi chích dưới da 2 lần mỗi tuần trong 4-26 tuần liên tiếp với liều 15 mg/kg để có được nồng độ thuốc trong huyết thanh dựa trên AUC 27 lần cao hơn nồng độ đo trên người ở liều 25mg.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
