[Pharmog] Dapagliflozin – Thuốc hạ đường huyết mới, thuộc nhóm ức chế kênh vận chuyển Natri-glucose (SGLT2) ở ống thận, và kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân đái tháo đường Việt Nam.
Giới thiệu: Dapagliflozin – thuốc hạ đường huyết mới thuộc nhóm ức chế SGLT2
Trước hết hãy cùng xem qua thông tin của thuốc này: https://pharmog.com/wp/dapagliflozin/
Hiện tại ở Việt Nam đang lưu hành dưới tên biệt dược Forxiga: https://pharmog.com/wp/dapagliflozin-forxiga/
/
Dapagliflozin – thuộc nhóm thuốc hạ đường huyết mới Ức chế SGLT2 – là thuốc đầu tiên trong nhóm này có mặt tại Việt Nam, đồng thời có nghiên cứu trên bệnh nhân đái tháo đường Việt Nam. Trước nhu cầu cần phải kiểm soát đường huyết tốt hơn nữa, một cách hiệu quả và an toàn, nhóm thuốc SGLT2 trong đó có dapagliflozin, đã được phát triển, trải qua các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng và đã được phê duyệt chấp thuận sử dụng trên lâm sàng ở nhiều nước, trong đó có Việt Nam.
Dapagliflozin là chất ức chế có hoạt tính ức chế mạnh và chọn lọc cao trên chất vận chuyển Natri – glucose (SGLT2 – sodium glucose transporters), là chất vận chuyển chính phụ trách việc tái hấp thu glucose ở thận. Dapagliflozin làm giảm glucose huyết tương do ức chế tái hấp thu glucose ở ống thận và tăng cường sự bài tiết glucose theo nước tiểu, có thể làm hạ glucose trong huyết tương bất kể tình trạng nhạy cảm với insulin và chức năng tiết của tế bào beta của bệnh nhân. Do cơ chế tác động không phụ thuộc vào sự bài tiết và tác động của insulin, phương pháp điều trị này có nguy cơ hạ đường huyết rất thấp và có thể được dùng cho nhiều đối tượng bệnh nhân.
Ngoài ra, việc bài tiết glucose qua nước tiểu làm giảm cân nặng và đây có thể là một lợi ích cho nhiều bệnh nhân đái tháo đường típ 2. Hơn nữa, dapagliflozin có thể tác động như là một thuốc lợi tiểu do khả năng làm tăng thể tích nước tiểu ở mức độ trung bình, làm giảm nhẹ chỉ số huyết áp và tiềm năng có thể có lợi trên các biến cố tim mạch.
Dapagliflozin đã trải qua các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng và được FDA chấp thuận sử dụng trong thực hành từ tháng 01-2014.
Thông tin Dapagliflozin được FDA chuẩn thuận cho điều trị ĐTĐ loại II và được đón nhận một cách hân hoan trong cộng đồng Y khoa như một phương tiện mới thêm vào kho vũ khí sẵn có của Y giới. Dược phẩm mới được chuẩn thuận này là một thành viên của cả một nhóm thuốc đã được dùng từ hơn 10 năm nay ở Châu Âu, với sự thận trọng cố hữu FDA chấp thuận cho một thành viên được xem là an toàn nhất của nhóm dược phẩm này. Tác động của nhóm thuốc này ra sao trên bình diện phân tử? Tôi xin mạn phép được ăn theo dư luận để đóng góp một chút hiểu biết của mình cho cộng đồng.
Bây giờ chúng ta bắt đầu tìm hiểu sâu hơn về dược lý của dapagliflozin
Trước hết hãy tìm hiểu về đối tác của dapagliflozin, thuốc này có vị trí tác động lên protein có tên là SGLT2 (sodium-glucose linked transporter 2) là một loại cotransporter của Sodium/Glucose đó là một loại protein cho phép Glucose di chuyển qua màng bào tương cùng với Na+. Protein này được khám phá bởi Robert K. Crane (Hình 3) năm 1960, sự khám phá này lần đầu tiên cho phép giải thích được sự hấp thu glucose của ruột non vốn hoàn toàn bí ẩn đến thời điểm đó.
Trong suốt một thời gian dài mọi nỗ lực để tổng hợp protein này đều vô ích cho đến khi kỹ thuật clone gen được áp dụng thành công, đến lúc đó người ta mới biết protein này có 2 họ SGLT1 &SGLT2 được mã hoá bởi gen SLC5A1 &SLC5A2 lần lượt trên nhiễm sắc thể 22 &16. SGLT1 có 664 a.a, SGLT2 có 672 a.a, giải trình tự peptide trên 2 protein này người ta mới vỡ lẽ tại sao mọi nỗ lực tổng hợp trước đây đều thất bại đó là vì các vòng alpha (alpha helix) của chuỗi peptide bậc 2 xen kẽ một cách tuyệt diệu giữa a.a hydrophobia và hydrophil điều mà nhiều năm trước đó L.Pauling đã chỉ ra trong công trình đoạt giải Nobel của ông về cơ cấu vòng alpha.
Hoạt động của SGLT2 hầu như kết hợp với GLUT2(glucose transporter) tại mọi vị trí biểu hiện mà ưu thế nhất là enterocyte và biểu mô ống thận uốn gần (PCT- proximal convoluted tubule) (Hình 2).
Khác với SGLT2 GLUT2 chỉ cho phép glucose đi qua màng bào tương sau khi gắn với PO3 có nguồn gốc từ phophoenolpyruvate (PEP). Glucose đi qua SGLT2 là glucose tự do có liên quan đến áp lực thẩm thấu trong khi glucose đi qua GLUT2 là Glucose-6-phosphate có thể được chuyển hoá trong chu trình đường phân kỵ khí (Glycolysis).
Ngoài SGLT2 như ta biết còn có SGLT1 dù chỉ chiếm chức năng hấp thu 10% nhưng do có cùng vị trí biểu hiện với SGLT2 nó sẽ phát huy vai trò ở ống thận vì không bị ức chế hoạt động bởi dapagliflozin. Như vậy dưới tác động của dapagliflozin ruột sẽ bị ngăn chận hấp thu glucose phần lớn nhưng SGLT1 vẫn còn hoạt động; những phân tử glucose trong lọc dịch vẫn có thể tái hấp thu nhờ SGLT1.
Người ta cho rằng nếu phối hợp với metformin thì 2 dược phẩm này có thể tạo nên một cặp song ca ăn ý vì kích thích AMP kinase của metformin cùng với giảm hấp thu glucose sẽ đẩy chu trình Krebs vào một tình trạng chuyển hoá hợp lý giữa đường và mỡ. Dù có thế nào thì kho vũ khí để dùng cho ĐTĐ cũng đa dạng hơn nhiều so với 3 thập kỷ trước.
Tài liệu tham khảo
1. William T. Cefalu,1 Lawrence A. Leiter, Tjerk W.A. de Bruin, Ingrid Gause-Nilsson, Jennifer Sugg, Shamik J. Parikh. Dapaglif lozin’s Effects on Glycemia and Cardiovascular Risk Factors inHigh-Risk Patients With Type 2 Diabetes: A 24-Week, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study With a 28-Week Extension. Diabetes Care 2015;38:1218–1227 | DOI: 10.2337/dc14-0315.
2. PGS.TS. Nguyễn Thy Khuê, PGS.TS. Nguyễn Thị Bích Đào, TS. Hoàng Kim Ước, GS.TS. Nguyễn Lân Việt. Báo cáo kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng “Góp phần đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Dapagliflozin so sánh với placebo ở những bệnh nhân người lớn bị đái tháo đường típ 2 có bệnh lý tim mạch và cao huyết áp không kiểm soát được đường huyết đầy đủ với điều trị thông thường.”Dữ liệu Việt Nam được BYT phê duyệt 26/8/2014.
BS.Phùng Trung Hùng
