Tổng quan về Tau protein và Amyloid beta, Cơ chế một số thuốc điều trị bệnh Alzheimer’s
Hiện nay vẫn chưa có cách điều trị bệnh Alzheimer’s. Nhưng những liệu pháp điều trị dùng thuốc hay không dùng thuốc đều hữu ích với cả hai loại triệu chứng liên quan đến nhận thức và hành vi.
Trong bài này sẽ nói tổng quan về các thuốc điều trị đối với các triệu chứng liên quan đến nhận thức:
Triệu chứng liên quan đến nhận thức ảnh hưởng đến trí nhớ, khả năng nhận biết, ngôn ngữ, óc phán đoán và các quá trình tư duy khác. Hiệp hội Quản lý Thuốc và Thực phẩm (FDA) Hoa Kỳ đã phê chuẩn lưu hành hai loại thuốc dùng để điều trị các triệu chứng liên quan đến nhận thức của bệnh Alzheimer’s.
Chất ức chế Cholinesterase (KOH-luh-NES-ter-ays) giúp ngăn ngừa sự giảm hàm lượng acetylcholine (a-SEA-til-KOHlean), một chất dẫn truyền thần kinh. Bằng cách giữ cho hàm lượng acetylcholine ở mức cao, những loại thuốc này sẽ hỗ trợ cho quá trình truyền tín hiệu giữa các tế bào thần kinh.
Ba loại chất ức chế cholinesterase thường được kê trong đơn thuốc là:
Donepezil (Aricept), được cấp phép dùng để điều trị trong tất cả các giai đoạn của bệnh Alzheimer’s.
Rivastigmine (Exelon), được cấp phép dùng để điều trị bệnh Alzheimer’s trong giai đoạn nhẹ và vừa.
Galantamine (Razadyne), được cấp phép dùng để điều trị bệnh Alzheimer’s trong giai đoạn nhẹ và vừa.
Memantine (Namenda) giúp điều hòa hoạt động của glutamate, một loại chất chuyển dẫn truyền thần kinh khác liên quan đến quá trình ghi nhớ và học hỏi. Loại thuốc này được cấp phép dùng để điều trị bệnh Alzheimer’s trong giai đoạn vừa và nặng.
Trước khi nói về các thuốc, tôi sẽ đề cập đến 2 loại protein liên quan quan đến trí nhớ , có ảnh hưởng trực tiếp tới bệnh Alzheimer’s
1. Tau protein
2. Amyloid beta, chúng ta sẽ lần lượt bàn đơn giản về 2 loại protein này:
Hình 1.
Tau protein là một protein có 352-441 amino acids được mã hóa bởi gene MAPT ( microtubule-associated protein tau ) ở nhiễm sắc thể 17 ( 17q21 ), protein này biểu hiện chính ở Neuron của não , biểu hiện ít ở Astrocyte và Oligodendrocyte Tau là một protein bậc 3 với các chuỗi peptide bậc 1 thường di động – Hình 1, tính chất cấu trúc này làm nó có tên gọi intrinsically disordered proteins (protein có tính rối loạn nội tại).
Hình 2.
Tau protein có 6 dạng đồng đẳng nhiệm vụ chính của nó là ổn định cấu trúc của Microtubule – Hình 2, một khi bị hyperphosphorylation chất này không còn gắn kết với Microtubule dẫn đến sự tan rã của Microtubule và làm mất đường vận chuyển của neurotransmitters trong trường hợp của trí nhớ đường vận chuyển này là cholinergic – Hình 3.
Hình 3.
Amyloid beta là một protein nhỏ có khoảng 36–43 amino acids thành lập từ amyloid precursor protein (APP) qua 2 men beta secretase & gamma secretase.(Hình 4,5)
Hình 4.
Cả 2 loại ptotein kể trên đều gây trở ngại cho quá trình sống và hoạt động của thần kinh: trong đó tau protein ở 2 dạng PHF-tau (paired helical filament) & NFTs – tình trạng đám rối thần kinh (neurofibrillary tangles) đều dẫn tới tình trạng sa sút trí tuệ (neurofibrillary degeneration) điều hay thấy ở bệnh Parkinson và Alzheimer.
Hình 5.
Amyloid beta lại thường kết tủa ở các synapse cholinergic ngăn chận sự tiếp cận với Acetylcholine ở hậu synapse (hình 4), chúng ta sẽ chẳng ngạc nhiên gì khi người ta dùng những thuốc ức chế cholinesterase như rivastigmine hay donepepzil điều trị bệnh Alzheimer.
Hình 6
Nhìn hình 6 chúng ta sẽ nắm được sơ bộ cơ chế của các thuốc điều trị triệu chứng bệnh Alzheimer’s, bản chất là các chất ức chế men cholinesterase
Tacrine: Là thuốc kháng men cholinesterase được sử dụng đầu tiên, thuốc được chứng minh làm giảm tình trạng suy giảm nhận thức trên bệnh nhân Alzheimer và làm chậm thời gian bệnh nhân phải có người chăm sóc. Tuy nhiên hiện nay, thuốc ít được sử dụng do độc tính của thuốc trên chức năng gan.
Galantamin là chất ức chế acetylcholinesterase có tính chất cạnh tranh và hồi phục. Galantamin gắn thuận nghịch và làm bất hoạt acetylcholinesterase, do đó ức chế thủy phân acetylcholin, làm tăng nồng độ acetylcholin tại synap cholinergic. Ngoài ra, thuốc còn làm tăng hoạt tính của acetylcholin trên thụ thể nicotinic. Sự thiếu hụt acetylcholin ở vỏ não, nhân trám và hải mã được coi là một trong những đặc điểm sinh lý bệnh sớm của bệnh Alzheimer, gây sa sút trí tuệ và suy giảm nhận thức. Chất kháng cholinesterase như galantamin làm tăng hàm lượng acetylcholin nên làm giảm diễn biến của bệnh. Tác dụng của galantamin có thể giảm khi quá trình bệnh tiến triển và chỉ còn ít nơron tiết acetylcholin còn hoạt động.
Donepezil HCl là dẫn chất của piperidine, có tác dụng ức chế chọn lọc men chuyển acetylcholinesterase chủ yếu là cholinesterase ở não. Donepezil HCl có tác dụng chọn lọc cao trên hệ thần kinh trung ương, hoạt động bằng cách khôi phục lại sự cân bằng các chất tự nhiên (dẫn truyền thần kinh) trong não. Do đó donepezil HCl nên được dùng để điều trị triệu chứng suy giảm trí nhớ trong bệnh Alzheimer.
Rivastigmine, cũng là một chất ức chế acetylcholinesterase, ức chế cả butyrylcholinesterase và acetylcholinesterase (không giống như donepezil, ức chế chọn lọc acetylcholinesterase). Nó được cho là hoạt động bằng cách ức chế các enzyme cholinesterase, nếu không sẽ phá vỡ chất dẫn truyền thần kinh acetylcholine
Memantine là một dẫn xuất của amantadine, Thuốc đối kháng thụ thể N-methyl D aspartate (NMDA) của hệ thống glutamate vì có hiện tượng tăng kích hoạt thụ thể NMDA làm tổn thương các nơron trong các bệnh lý thoái hóa thần kinh. Trong các bệnh lý thoái hóa thần kinh có hiện tượng tăng hoạt hóa các thụ thể glutamate, trong đó có thụ thể NMDA, memantine là thuốc đầu tiên có tác dụng bảo vệ tế bào chống lại sự gia tăng hoạt tính của hệ thống glutamate bằng cách ức chế thụ thể này. Glutamate là chất dẫn truyền thần kinh chính trong CNS. Glutamate có thể góp phần vào sinh bệnh học của Alzheimer bằng cách kích thích quá mức các thụ thể glutamate khác nhau dẫn đến độc tính kích thích và chết tế bào thần kinh.
Hi vọng bài tổng hợp trên giúp các bạn nắm sơ qua một chút chút về căn suy giảm trí nhớ này và một số loại thuốc điều trị.
Tài liệu tham khảo:
Suckhoedoisong.vn
http://www.dementiaresearchnetwork.in
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5922703/
BS.Phùng Trung Hùng
