Dược lý học: Cơ chế Levetiracetam và thụ thể GABA-A
[Pharmog] – Chia sẻ trọn vẹn với các bạn về Levetiracetam và thụ thể GABA-A vì đây là một nhóm thuốc trong lãnh vực neuropharmacology khá lý thú.
Levetiracetam , được bán dưới tên thương mại Keppra , là một loại thuốc dùng để điều trị bệnh động kinh .
Như các bạn thấy trong Hình 1 thụ thể GABA-A là một protein bậc IV, đó là một pentamer so với thụ thể AMPA là một tetramer, như vậy GABA-A được cấu thành từ 5 tiểu đơn vị 2 tiểu đơn vị alpha, 2 tiểu đơn vị beta và 1 tiểu đơn vị gamma (có thể thay thế bằng tiểu đơn vị delta,epsilon, theta và pi).
Các số Ả-rập sau các tiểu đơn vị chỉ các biến tướng có thể có, nếu tính số lượng tổ hợp ta sẽ thấy có rất nhiều phiên bản của thụ thể GABA-A nhưng thiên nhiên chỉ chọn 18 tổ hợp.
Hình 2 cho thấy vị trí gắn kết của nhiều chất hoá học trên các tiểu đơn vị của GABA-A, các bạn chú ý vị trí gắn kết của propofol, vị trí này đã giết chết Micheal Jackson khi loại thuốc này bị lạm dụng.
Tất cả những chất hoá học có thể gắn kết và tạo tác động sinh học được gọi chung Allosteric modulators kể cả levetiracetam.
Đây là hình ảnh của thụ thể AMPA của glutamate. Vòng tròn màu lá cây biểu thị vị trí gắn kết của các tiracetam hữu triền trong đó có piracetam, vị trí này là cấu trúc bậc I của peptide ở đó có sự thay thế của 2 aminoacid là Arginine (R) hoặc Glycine (G) đều không ảnh hưởng gì đến lực gắn kết của tiracetam. Sự gắn kết này điều biến (modulate) hoạt tính của thụ thể AMPA, các phân tử đồng phân tả triền như levetiracetam không thể gắn kết ở đây.
Nếu các DS và BS không hiểu được đến đây thì sự lầm lẫn chắc chắn không thể tránh khỏi, vấn đề còn lại là những tri thức tương tự cần hay không cần phải biết đối với các thuốc khác?
Những hội thảo dù hoành tráng nhất của các viện bào chế cũng không bao giờ đề cập đến khía cạnh phân tử cứ như nó không hề tồn tại trên cõi đời này. Cứ sau mỗi buổi hội thảo người ta có vẻ như đã biết về cái tên thuốc mà vừa được trình bày, càng nhiều tên thuốc được giới thiệu thì lầm lẫn càng tăng theo năm tháng và cứ như thế cho đến ngày tận thế.
Hoạt chất levetiracetam là dẫn xuất của pyrrolidone (đồng phân đối hình S của α-ethyl-2-oxo-1- pyrrolidine acetamide) và không có liên quan về mặt hóa học với các thuốc chống động kinh hiện hành. Cơ chế tác dụng của levetiracetam vẫn chưa được giải thích đầy đủ nhưng có vẻ khác với các cơ chế tác dụng của những thuốc chống động kinh hiện hành. Các thử nghiêm in vitro và in vivo gợi ý rằng levetiracetam không làm thay đổi các đặc tính cơ bản của tế bào và sự dẫn truyền thần kinh bình thường.
Các nghiên cứu in vitro cho thấy levetiracetam tác động lên nồng độ Ca2+ trong tế bào thần kinh bằng cách ức chế một phần dòng Ca2+ loại N và làm giảm phong thích Ca2+ từ các nguồn dự trữ trong tế bào thần kinh. Ngoài ra thuốc còn làm hồi phục một phần việc giảm sút những dòng ion qua cổng glycine và GABA gây ra bởi kẽm và các β-carboline. Hơn nữa, trong các nghiên cứu in vitro, levetiracetam cho thấy có gắn kết với một vị trí đặc hiệu ở mô não của loài gặm nhấm. Vị trí gắn kết này là protein 2A ở túi synap, được cho là có liên quan đền sự vỡ túi và sự phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh ra khỏi tế bào (exocytosis). Levetiracetam và các chất đồng đẳng liên quan có ái lực nhất định để gắn kết với protein 2A ở túi synap, điều này tương ứng với hoạt tính bảo vệ chống động kinh của thuốc trong nghiên cứu trên mô hình chuột bị động kinh dưới kích thích âm thanh. Phát hiện này gợi ý rằng tương tác giữa levetiracetam và protein 2A ở túi synap có thể góp phần vào cơ chế tác dụng chống động kinh của thuốc.
Hình 3 là vị trí gắn kết của levetiracetam thuốc này điều biến sự mở rộng của thụ thể cho phép dòng Cl- nhập bào ồ ạt đây là một trong 2 tác động chính giúp levetiracetam có khả năng chống động kinh.
Tài liệu tham khảo
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3907711/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2526377/
BS.Phùng Trung Hùng
