Thuốc TOPAMAX là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc TOPAMAX (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Topiramate
Phân loại: Thuốc chống co giật / thuốc chống động kinh
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): N03AX11.
Biệt dược gốc: TOPAMAX
Hãng sản xuất : Janssen-Cilag AG – Switzeland
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén: hộp 6 vỉ x 10 viên.
Mỗi viên: Topiramat 25mg hoặc 50mg.
Viên nén 25 mg: Viên nén tròn, màu trắng, có chữ “TOP” trên một mặt; mặt còn lại có số “25”.
Viên nén 50 mg: Viên nén tròn, màu vàng nhạt, có chữ “TOP” trên một mặt; mặt còn lại có số “50”.
Thuốc tham khảo:
| TOPAMAX 25mg | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Topiramate | …………………………. | 25 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
| TOPAMAX 50mg | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Topiramate | …………………………. | 50mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Đơn trị liệu cho người lớn và trẻ em trên 6 tuổi trong điều trị động kinh cục bộ có kèm hoặc không kèm động kinh toàn thể thứ phát, và cơn động kinh co cứng – co giật toàn thể nguyên phát.
Phối hợp trong điều trị cho người lớn và trẻ em từ 2 tuổi trở lên bị cơn động kinh khởi phát cục bộ, có kèm hoặc không kèm động kinh toàn thể thứ phát hoặc cơn động kinh co cứng – co giật toàn thể nguyên phát và trong điều trị cơn động kinh liên quan đến hội chứng Lennox-Gastaut.
TOPAMAX được chỉ định điều trị dự phòng đau nửa đầu ở người lớn sau khi đánh giá kỹ lưỡng các biện pháp điều trị khác. Topiramat không dùng để điều trị cơn đau nửa đầu cấp.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
TOPAMAX ở dạng viên nén dùng đường uống. Khuyến cáo khi dùng không được bẻ viên TOPAMAX.
Có thể uống TOPAMAX mà không cần quan tâm đến bữa ăn..
Không cần thiết phải kiểm soát nồng độ topiramat trong huyết tương để tối ưu hóa điều trị với TOPAMAX. Trong những trường hợp hiếm, sử dụng thêm TOPAMAX với phenytoin có thể cần điều chỉnh liều phenytoin để đạt được hiệu quả lâm sàng tối ưu. Có thể cần điều chỉnh liều TOPAMAX nếu thêm vào hoặc ngừng phenytoin và carbamazepin trong điều trị phối hợp với TOPAMAX.
Nên khởi đầu liều thấp và chỉnh liều sau đó để đạt được mức liều có hiệu quả.
Liều dùng:
Động kinh – điều trị phối hợp
Người lớn
Nên khởi đầu với liều 25 tới 50mg vào mỗi buổi tối trong một tuần. Đã có báo việc sử dụng liều khởi đầu thấp hơn nhưng chưa được nghiên cứu một cách hệ thống. Sau đó cách mỗi một tuần hoặc mỗi hai tuần, nên tăng liều thêm 25 tới 50mg/ngày và chia làm 2 lần uống mỗi ngày. Việc chỉnh liều phải dựa vào đáp ứng lâm sàng. Một số bệnh nhân có thể đạt hiệu quả điều trị khi dùng liều 1 lần/ngày.
Trong các thử nghiệm lâm sàng khi điều trị phối hợp, mức liều 200mg là có hiệu quả và là liều thấp nhất được nghiên cứu. Vì vậy, liều này có thể được xem như là liều tối thiểu đạt hiệu quả. Liều dùng thông thường hàng ngày là 200 đến 400mg, chia làm hai lần. Một số bệnh nhân đã được dùng ở liều cao 1600mg/ngày.
Các khuyến cáo về liều dùng này áp dụng cho tất cả người lớn, kể cả người cao tuổi hiện không có bệnh về thận (Xem Cảnh báo và Thận trọng – Suy thận).
Trẻ em từ 2 tuổi trở lên
Tổng liều dùng hàng ngày của TOPAMAX khi điều trị phối hợp được khuyến cáo khoảng 5 đến 9mg/kg/ngày, chia làm hai lần. Việc chỉnh liều nên được khởi đầu bằng 25mg (hoặc thấp hơn, dựa trên phạm vi liều từ 1 đến 3mg/kg/ngày) vào mỗi tối trong tuần đầu tiên. Sau đó để đạt được đáp ứng lâm sàng tối ưu, sau cách mỗi 1 hoặc 2 tuần nên tăng liều trong giới hạn khoảng 1 đến 3mg/kg/ngày (chia làm hai lần uống). Việc chỉnh liều nên dựa trên đáp ứng lâm sàng.
Liều dùng hàng ngày lên tới 30mg/kg/ngày đã được nghiên cứu và nói chung được dung nạp tốt.
Động kinh – Đơn trị liệu
Khi ngừng các thuốc chống động kinh phối hợp để đạt được đơn trị liệu bằng topiramat, nên xem xét đến những tác động có thể có của việc này trên sự kiểm soát cơn động kinh. Liều của các thuốc chống động kinh điều trị phối hợp được khuyến cáo giảm từ từ với tỷ lệ khoảng 1/3 mỗi hai tuần trừ khi cần phải ngừng ngay các thuốc chống động kinh phối hợp vì liên quan đến tính an toàn (Xem Cảnh báo và Thận trọng – Ngưng thuốc TOPAMAX).
Khi ngừng dùng các thuốc gây cảm ứng men, nồng độ của topiramat sẽ tăng.
Có thể cần phải giảm liều TOPAMAX nếu có chỉ định lâm sàng.
Người lớn
Sự chỉnh liều nên khởi đầu ở liều 25mg dùng mỗi buổi tối trong một tuần. Sau đó, cách mỗi 1 tuần hoặc mỗi hai tuần, nên tăng liều thêm 25 hoặc 50mg/ngày và chia làm 2 lần uống một ngày. Nếu bệnh nhân không thể dung nạp với chế độ chỉnh liều như vậy, thì nên tăng liều ít hơn hoặc kéo dài khoảng thời gian giữa các lần tăng liều. Liều và tốc độ chỉnh liều nên dựa trên đáp ứng lâm sàng.
Liều khởi đầu khuyến cáo khi đơn trị liệu bằng topiramat ở người lớn trong khoảng 100 đến 200mg/ngày chia làm 2 lần và liều hàng ngày tối đa được khuyến cáo là 500mg/ngày chia làm 2 lần. Một số bệnh nhân động kinh thể kháng trị dung nạp với topiramat ở liều 1000mg/ngày trong đơn trị liệu. Các liều khuyến cao này áp dụng cho tất cả người lớn, kể cả người cao tuổi không có bệnh về thận.
Trẻ em từ 6 tuổi trở lên
Trẻ em từ 6 tuổi trở lên nên bắt đầu với liều từ 0,5mg đến 1mg/kg vào buổi tối, trong tuần đầu. Sau đó cách mỗi 1 hoặc 2 tuần, tăng liều khoảng 0,5 đến 1mg/kg/ngày, chia làm hai lần uống. Nếu trẻ không thể dung nạp với chế độ chỉnh liều trên, thì nên tăng liều ít hơn hoặc kéo dài thời gian giữa các lần tăng liều. Liều và tốc độ chỉnh liều nên dựa trên đáp ứng lâm sàng.
Liều khởi đầu khuyến cáo khi đơn trị liệu bằng topiramat ở trẻ em từ 6 tuổi trở lên là từ 100 đến 400mg/ngày. Trẻ em mới được chẩn đoán cơn động kinh khởi phát cục bộ đã dùng liều lên đến 500mg/ngày.
Đau nửa đầu:
Người lớn
Tổng liều khuyên dùng mỗi ngày của topiramat trong điều trị dự phòng đau nửa đầu là 100mg/ngày, chia làm 2 lần. Sự chỉnh liều nên khởi đầu bằng liều 25mg dùng mỗi tối trong một tuần. Sau đó mỗi tuần nên tăng thêm 25mg/ngày. Nếu bệnh nhân không thể dung nạp với chế độ chỉnh liều như vậy thì nên kéo dài hơn khoảng thời gian giữa các lần điều chỉnh liều. Ở một số bệnh nhân đã có hiệu quả với tổng liều hằng ngày 50mg/ngày. Một số bệnh nhân đã sử dụng tổng liều hằng ngày lên đến 200mg/ngày. Liều và tốc độ chỉnh liều nên dựa trên đáp ứng lâm sàng. (Xem Đặc tính dược lực học – Các thử nghiệm lâm sàng đau nửa đầu).
Bệnh nhân đặc biệt
Suy thận
Ở những bệnh nhân suy thận (độ thanh thải creatinin < 70 ml/phút), nên thận trọng khi uống topiramat bởi độ thanh thải của topiramat ở thận và huyết tương giảm. Bệnh nhân suy thận cần thời gian dài hơn để đạt tới trạng thái hằng định tại mỗi mức liều. Khuyến cáo giảm một nửa liều khởi đầu và liều duy trì (Xem Đặc tính dược động học), ở những bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, vì TOPAMAX bị loại khỏi hụyết tương khi chạy thận nhân tạo, nên bổ sung thêm nửa liều TOPAMAX thường dùng hằng ngày trong những ngày chạy thận. Liều TOPAMAX bổ sung khi chạy thận nên được chia ra dùng vào lúc bắt đầu và khi kết thúc quy trình chạy thận nhân tạo. Liều bổ sung có thể khác nhau dựa trên đặc tính thiết bị thẩm tách máu sử dụng (xem Đặc tính dược động học).
Suy gan
Topiramat nên được dùng thận trọng ở bệnh nhân suy gan (Xem Đặc tính dược động học – Dân số đặc biệt, Suy gan).
4.3. Chống chỉ định:
Quá mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.
Dự phòng đau nửa đầu cho phụ nữ có thai và phụ nữ trong độ tuổi sinh sản không sử dụng các biện pháp tránh thai phù hợp.
4.4 Thận trọng:
Ngừng thuốc TOPAMAX
Trên những bệnh nhân có hay không có tiền sử có cơn co giật, hay động kinh, phải ngừng từ từ các thuốc chống động kinh, bao gồm cả TOPAMAX, nhằm giảm thiểu nguy cơ bị cơn động kinh, hoặc nguy cơ tăng tần số cơn động kinh. Trong các thử nghiệm lâm sàng, cứ mỗi một tuần lại giảm liều uống hàng ngày 50 tới 100mg đối với người lớn bị động kinh, và 25 tới 50mg đối với người lớn đang dùng TOPAMAX đến 100mg/ngày cho dự phòng đau nửa đầu. Trong các thử nghiệm lâm sàng trên trẻ em, TOPAMAX được giảm liều từ từ trong khoảng thời gian 2 tới 8 tuần. Trong những trường hợp mà vì lý do y khoa nên buộc phải ngừng TOPAMAX nhanh chóng, khuyến cáo phải theo dõi một cách thích hợp.
Bệnh nhân suy thận
Đường thải trừ chủ yếu của topiramat dạng không đổi và các chất chuyển hóa của nó là qua thận. Sự thải trừ qua thận phụ thuộc chức năng của thận và không phụ thuộc vào tuổi tác. Những bệnh nhân bị suy thận ở mức độ trung bình hoặc nặng có thể cần 10 đến 15 ngày để nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được trạng thái ổn định trong khi ở người bệnh có chức năng thận bình thường chỉ cần từ 4 đến 8 ngày.
Đối với tất cả các bệnh nhân, chế độ chỉnh liều phải theo sự hướng dẫn bởi đáp ứng lâm sàng (chẳng hạn như kiểm soát cơn động kinh, tránh các tác dụng ngoại ý) và lưu ý người bệnh đã biết có suy thận có thể cần một thời gian dài hơn để nồng độ thuốc đạt được trạng thái hằng định tại mỗi liều. (Xem Liều dùng và cách dùng – Bệnh nhân đặc biệt, Suy thận & Đặc tính dược động học – Dân số đặc biệt, Suy thận).
Sự bù nước:
Giảm tiết mồ hôi và không tiết mồ hôi đã được báo cáo là có liên quan đến việc sử dụng topiramat. Giảm tiết mồ hôi và tăng thân nhiệt có thể xảy ra đặc biệt ờ trẻ nhỏ trong môi trường nhiệt độ cao (xem Tác dụng không mong muốn).
Việc dùng nước đầy đủ trong khi đang dùng topiramat là điều rất quan trọng. Dùng nước có thể làm giảm nguy cơ bị sỏi thận (xem Cảnh báo và Thận trọng – Bệnh sỏi thận). Dùng đủ nước trước và trong các hoạt động, như tập luyện hay ở nơi có nhiệt độ cao, có thể làm giảm nguy cơ bị các tác dụng ngoại ý liên quan tới nhiệt (xem Tác dụng không mong muốn).
Rối loạn khí sắc/trầm cảm
Có sự gia tăng rối loạn khí sắc và trầm cảm được ghi nhận trong thời gian điều trị
Tự tử/có ý định tự tử
Tăng nguy cơ tự tử trong ý nghĩ hoặc hành vi ở những bệnh nhân sử dụng các thuốc chống động kinh, bao gồm TOPAMAX, cho bất kỳ chỉ định nào. Một phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược của các thuốc chống động kinh cho thấy tăng nguy cơ có ý định tự tử hay hành vi tự tử (0,43% ở các thuốc chống động kinh so với 0,24% giả dược). Cơ chế của nguy cơ này không biết rõ.
Trong các thử nghiệm lâm sàng mù đôi, các biến cố liên quan đến tự tử (ý định tự tử, có cố gắng tự tử, và tự tử) xảy ra với tần suất 0,5% bệnh nhân điều trị với topiramat (46 trong số 8652 bệnh nhân được điều trị) so với 0,2% điều trị với giả dược (8 trong số 4045 bệnh nhân). Một trường hợp tự tử được báo cáo trong một thử nghiệm mù đôi ở bệnh nhân bị rối loạn lưỡng cực dùng topiramat.
Vì vậy bệnh nhân nên được theo dõi các dấu hiệu của ý định và hành vi tự tử và nên cân nhắc điều trị một cách thích hợp. Nên khuyên bệnh nhân (và người nhà bệnh nhân khi cần thiết) cần có tư vấn y khoa ngay lập tức khi có các dấu hiệu của ý định và hành vi tự tử.
Sỏi thận
Một số bệnh nhân, đặc biệt là những người có khả năng bị sỏi thận, có thể tăng nguy cơ hình thành sỏi thận và bị các triệu chứng, dấu hiệu liên quan, như là cơn đau quặn thận, đau vùng thận, hoặc đau bên hông.
Các yếu tố nguy cơ cho bệnh sỏi thận gồm: hình thành sỏi trước đó, tiền sử gia đình có bệnh sỏi thận và tăng calci niệu. Các yếu tố nguy cơ này không thể dự đoán một cách đáng tin cậy việc hình thành sỏi trong khi điều trị topiramat. Hơn nữa, bệnh nhân đang dùng thuốc khác có thể gây sỏi thận thì nguy cơ có thể tăng (Xem Tương tác với các thuốc khác và các loại tương tác khác – Các loại tương tác khác, Các thuốc có khả năng gây sỏi thận).
Suy gan
Ở người suy gan, topiramat nên được dùng thận trọng, vì độ thanh thải của topiramat có thể bị giảm. (Xem Liều dùng và cách dùng – Bệnh nhân đặc biệt, Suy gan & Đặc tính dược động học – Dân số đặc biệt, Suy gan).
Cận thị cấp và Glôcôm góc đóng thứ phát
Một hội chứng bao gồm cận thị cấp với Glôcôm góc đóng thứ phát đã được báo cáo ở bệnh nhân uống TOPAMAX. Các triệu chứng bao gồm cơn giảm thị lực cấp kịch phát và/hoặc đau mắt. Các biểu hiện khi khám mắt bao gồm: cận thị, tiền phòng nông, xung huyết mắt (đỏ mắt) và tăng áp lực nội nhãn. Có thể có hoặc không giãn đồng tử. Hội chứng này có thề liên quan với tràn dịch trên mi dẫn đến chiếm chỗ phía trước thủy tinh thể và mống mắt với Glôcôm góc đóng thứ phát. Các triệu chứng điển hình thường xảy ra trong vòng 1 tháng đầu dùng TOPAMAX. Trái với Glôcôm góc hẹp nguyên phát rất hiếm gặp ở người dưới 40 tuổi, Glôcôm góc đóng thứ phát liên quan tới topiramat gặp ở bệnh nhân nhi cũng như ở người lớn. Điều trị bao gồm ngừng TOPAMAX càng nhanh càng tốt theo quyết định của bác sĩ điều trị và hạ nhãn áp bằng các biện pháp thích hợp. Những biện pháp này thường giúp hạ nhãn áp.
Tăng nhãn áp do bất kỳ nguyên nhân nào, nếu không được điều trị đều có thể dẫn đến di chứng nghiêm trọng bao gồm mất thị lực vĩnh viễn.
Các khiếm khuyết thị giác
Các khiếm khuyết thị giác mà không liên quan tới tăng nhãn áp đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng topiramat. Trong các thử nghiệm lâm sàng, hầu hết các biến cố này đã có thể hồi phục sau khi ngưng dùng topiramat. Nếu vấn đề về thị giác xảy ra bất cứ thời điểm nào trong suốt quá trình điều trị bằng topiramat, nên xem xét để ngừng dùng thuốc.
Toan chuyển hóa
Tăng clo trong máu, không có khoảng trống anion, toan chuyển hóa (ví dụ: giảm bicarbonat huyết tương dưới mức giới hạn bình thường mà không có kiềm hô hấp) có liên quan với việc điều trị với topiramat. Giảm bicarbonat huyết tương là do hiệu quả ức chế của topiramat trên men carbonic anhydrase thận. Nhìn chung tình trạng giảm bicarbonat này xảy ra ở giai đoạn sớm của việc điều trị mặc dù nó vẫn có thể xảy ra tại bất kỳ thời điểm nào trong khi điều trị. Mức độ giảm thường từ nhẹ tới trung bình (giảm trung bình là 4mmol/L ở liều 100mg/ngày hay nhiều hơn ở người lớn và khoảng 6mg/kg/ngày ở bệnh nhân nhi). Hiếm khi mức độ giảm đến trị số còn dưới 10mmol/L. Các tình trạng hay việc trị liệu có thể dẫn đến nhiễm toan (như là bệnh thận, rối loạn hô hấp nặng, trạng thái động kinh, tiêu chảy, phẫu thuật, chế độ ăn sinh ketone, hoặc sử dụng mọt số thuốc nhất định) có thể làm tăng thêm tác động giảm bicarbonat của topiramat.
Toan chuyển hóa mạn tính ở bệnh nhân nhi có thể làm giảm tốc độ phát triển. Ảnh hưởng của topiramat lên sự tăng trưởng và những dị tật liên quan đến xương chưa được kiểm tra một cách hệ thống ở bệnh nhân nhi hoặc người lớn.
Phụ thuộc vào từng hoàn cảnh mà các đánh giá thích hợp bao gồm cả đánh giá mức độ bicarbonat huyết thanh được khuyến cáo khi điều trị với topiramat. Nếu toan chuyển hóa xuất hiện và kéo dài, cân nhắc giảm liều hoặc có thể ngừng sử dụng topiramat (ngưng liều giảm dần).
Bổ sung chất dinh dưỡng
Có thể xem xét việc cung cấp thực phẩm bổ sung hoặc tăng chế độ ăn, nếu bệnh nhân giảm cân trong khi dùng thuốc này.
Suy giảm nhận thức
Suy giảm nhận thức trong bệnh động kinh là do nhiều yếu tố, có thể do bệnh lý nền, do bệnh động kinh hoặc do điều trị động kinh. Đã có những báo cáo trong y văn về suy giảm chức năng nhận thức ở người lớn khi điều trị với topiramat mà đã phải yêu cầu giảm liều hoặc ngừng điều trị. Tuy nhiên, những nghiên cứu về tác động lên nhận thức ở trẻ em đã được điều trị với topiramat là chưa đầy đủ và ảnh hưởng của nó cần được làm sáng tỏ.
Tăng ammoniac huyết và bệnh não
Tăng ammoniac huyết có hay không có liên quan đến bệnh não được báo cáo khi điều trị với topiramat (xem Tác dụng không mong muốn). Nguy cơ tăng ammoniac huyết khi dùng topiramat xảy ra liên quan đến liều.
Tăng ammoniac huyết được báo cáo thường xuyên hơn khi dùng đồng thời topiramat với acid valproic (Xem Tương tác với các thuốc khác và các loại tương tác khác).
Các triệu chứng lâm sàng của bệnh não do tăng ammoniac huyết gồm các thay đổi cấp tính mức độ tỉnh táo và/hoặc chức năng nhạn thức với biểu hiện là tình trạng hôn mê. Trong đa số các trường hợp, bệnh não do tăng ammoniac huyết giảm khi ngừng điều trị. Các bệnh nhân xuất hiện trạng thái hôn mê không rõ nguyên nhân, hoặc những thay đổi trạng thái tâm thần do điều trị kết hợp hoặc đơn trị liệu với topiramat, nên nghĩ đến bệnh não do tăng ammoniac huyết và đo nồng độ ammoniac.
Bất dung nạp lactose
Viên nén TOPAMAX chứa lactose. Không nên dùng thuốc này trên các bệnh nhân không có khả năng dung nạp lactose trong các bệnh về di truyền hiếm gặp, thiếu hụt Lapp lactose hoặc rối loạn hấp thu glucose-galactose.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
TOPAMAX gây ảnh hưởng nhẹ hoặc trung bình lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. TOPAMAX tác động trên hệ thần kinh trung ương, có thể gây buồn ngủ, chóng mặt hoặc các triệu chứng liên quan khác. Nó có thể gây ra các rối loạn thị giác và/hoặc nhìn mờ. Những tác dụng bất lợi này có thể gây nguy hiểm cho người bệnh khi lái xe hay vận hành máy móc, đặc biệt cho đến khi kinh nghiệm dùng thuốc trên từng bệnh nhân được thiết lập.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: D
US FDA pregnancy category: D
Thời kỳ mang thai:
Topiramat gây quái thai ở chuột nhắt, chuột cống và thỏ. Ở chuột cống, topiramat qua được hàng rào nhau thai.
Dữ liệu từ tổ chức kiểm soát thai sản của Anh và tổ chực kiểm soát thai sản có điều trị thuốc chống động kinh của Bắc Mỹ (NAAED) chỉ ra rằng trẻ sơ sinh khi đã phơi nhiễm với topiramat đơn trị liệu trong 3 tháng đầu thai kỳ có thể bị tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh (ví dụ khuyết tật sọ và mặt như sứt môi/hở vòm miệng, dị tật lỗ tiểu thấp, và những bất thường liên quan đến các hệ thống khác của cơ thể). Dữ liệu từ tổ chức kiểm soát thai sản NAAED chỉ ra rằng tỷ lệ dị tật bẩm sinh của nhóm dùng topiramat đơn trị liệu cao gấp 3 lần nhóm không dùng thuốc chống động kinh. Hơn nữa, tỷ lệ trẻ sơ sinh nhẹ cân (< 2500g) trên nhóm điều trị bằng topiramat cũng cao hơn so với nhóm tham chiếu.
Ngoài ra, dữ liệu từ các tổ chức này và từ các nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng, có sự tăng nguv cơ quái thai liên quan đến việc sử dụng thuốc chống động kinh trong nhóm điều trị kết hợp so với nhóm đơn trị liệu.
Khuyến cáo phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên sử dụng các biện pháp tránh thai phù hợp và lựa chọn các liệu pháp thay thế.
Chỉ định động kinh : Trong thời kỳ mang thai, topiramat nên được kê đơn sau khi thông báo đầy đủ cho người mẹ về nguy cơ của chứng động kinh không kiểm soát đối với phụ nữ mang thai và nguy cơ tiềm tàng với bào thai do thuốc.
Chỉ định dự phòng đau nửa đầu: Topiramat chống chỉ định với phụ nữ có thai và phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nếu không sử dụng các phương pháp tránh thai hiệu quả (Xem mục Chống chỉ định và Tương tác với các thuốc khác và các loại tương tác khác).
Thời kỳ cho con bú:
Nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng topiramat được bài tiết trong sữa. Sự bài tiết của topiramat vào trong sữa mẹ chưa được đánh giá ở những thử nghiệm có đối chứng. Ở một số ít bệnh nhân cho thấy có sự tiết nhiều topiramat vào sữa mẹ. Vì nhiều thuốc được bài tiết qua sữa mẹ, nên cần quyết định là ngừng/ tránh dùng topiramat hay ngừng cho con bú, tuỳ theo tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ. (Xem mục Cảnh báo).
Chỉ định động kinh
Trong thời kỳ mang thai, topiramat nên được kê đơn sau khi thông báo đầy đủ cho người mẹ về nguy cơ của chứng động kinh không kiểm soát đối với phụ nữ mang thai và nguy cơ tiềm tàng với bào thai do thuốc.
Chỉ định dự phòng Migraine
Topiramat chống chỉ định với phụ nữ có thai và phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nếu không sử dụng các phương pháp tránh thai hiệu quả (Xem mục Chống chỉ định và Tương tác).
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Dữ liệu nghiên cứu lâm sàng
Tính an toàn của TOPAMAX đã được đánh giá qua các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng gồm 4111 bệnh nhân (3182 dùng TOPAMAX và 929 dùng giả dược) từ 20 thử nghiệm mù đôi, và 2847 bệnh nhân từ 34 thử nghiệm nhãn mở, trong điều trị các cơn co cứng – co giật toàn thể nguyên phát, các cơn khởi phát cục bộ, các cơn co giật liên quan với hội chứng Lennox-Gastaut, các thể động kinh mới hoặc vừa mới được chẩn đoán, hoặc migraine. Thông tin trình bày trong mục này được lấy từ dữ liệu chung.
Đa số các phản ứng bất lợi là ở mức độ từ nhẹ cho tới trung bình.
Dữ liệu nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả dược trong các thử nghiệm điều trị phối hợp bệnh động kinh – ở bệnh nhân người lớn
Các phản ứng bất lợi của thuốc được báo cáo ≥1% trên bệnh nhân người lớn điều trị bằng TOPAMAX trong các thử nghiệm điều trị phối hợp bệnh động kinh kiểu mù đôi, có đối chứng với giả dược, được trình bày trong bảng 1. Các phản ứng bất lợi của thuốc có tần suất >5% ở giới hạn liều khuyến cáo (200 tới 400 mg/ngày) trên người lớn trong các nghiên cứu điều trị phối hợp bệnh động kinh kiểu mù đôi, có đối chứng với giả dược, xếp theo thứ tự tần số giảm dần là: buồn ngủ, chóng mặt, mệt mỏi, kích thích, giảm cân, tâm thần chậm chạp, dị cảm, nhìn đôi, bất thường về phối hợp vận động, buồn nôn, rung giật nhãn cầu, lờ đờ, biếng ăn, rối loạn vận ngôn, nhìn mờ, giảm ngon miệng, suy giảm trí nhớ và tiêu chảy.
Dữ liệu nghiên cứu mù đôi, đối chứng với giả dược trong các nghiên cứu điều trị phối hợp bệnh động kinh trên bệnh nhân nhi
Các phản ứng bất lợi (ADR) được báo cáo >2% ở trẻ từ 2-16 tuổi khi điều trị với TOPAMAX trong các nghiên cứu điều trị phối hợp bệnh động kinh mù đôi đối chứng giả dược được trình bày ở bảng 2. Các phản ứng bất lợi có tần suất >5% ở liều dùng khuyến cáo (5-9 mg/kg/ngày) theo thứ tự tần suất giảm dần gồm giảm ngon miệng, mệt mỏi, buồn ngủ, ngủ lịm, kích thích, rối loạn chú ý, giảm cân, gây hấn, phát ban, hành vi bất thường, biếng ăn, rối loạn cân bằng và táo bón.
Dữ liệu nghiên cứu mù đôi, có đối chứng trong các thử nghiệm đơn trị động kinh – ở bệnh nhân người lớn
Các phản ứng bất lợi được báo cáo với tần suất ≥1% ở bệnh nhân động kinh người lớn điều trị với TOPAMAX trong các nghiên cứu đơn trị động kinh mù đôi, có đối chứng được trình bày trong bảng 3. Các phản ứng bất lợi có tần suất >5% ở liều dùng khuyến cáo (400 mg/ngày) theo thứ tự tần suất giảm dần gồm dị cảm, giảm cân, mệt mỏi, biếng ăn, trầm cảm, suy giảm trí nhớ, lo âu, tiêu chảy, suy nhược, loạn vị giác, giảm cảm giác.
Dữ liệu nghiên cứu mù đôi, có đối chứng trong các thử nghiệm đơn trị động kinh – ở bệnh nhân nhi
Những phản ứng bất lợi báo cáo ở ≥2% bệnh nhi (10-16 tuổi) điều trị TOPAMAX trong các nghiên cứu đơn trị liệu mù đôi có đối chứng được đưa ra trong bảng 4. Những phản ứng bất lợi có tỷ lệ >5% ở liều khuyến cáo (400 mg/ngày) với tần suất giảm dần bao gồm: giảm cân, dị cảm, tiêu chảy, rối loạn chú ý, sốt và rụng tóc.
Dữ liệu nghiên cứu mù đôi, có đối chứng giả dược trong các thử nghiệm dự phòng Migraine – ở bệnh nhân người lớn
Phản ứng bất lợi được báo cáo ở ≥1% bệnh nhân người lớn điều trị TOPAMAX trong các nghiên cứu phòng ngừa Migraine mù đôi có đối chứng giả dược được đưa ra trong bảng 5. Những phản ứng bất lợi có tần suất >5% ở liều khuyến cáo (100mg/ngày) theo thứ tự tần suất giảm dần bao gồm: dị cảm, mệt mỏi, buồn nôn, tiêu chảy, giảm cân, loạn vị giác, chán ăn, giảm ngon miệng, mất ngủ, giảm cảm giác, rối loạn chú ý, lo âu, buồn ngủ và rối loạn diễn đạt ngôn ngữ.
Các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng khác – bệnh nhân người lớn Các phản ứng bất lợi được báo cáo ở bệnh nhân người lớn điều trị TOPAMAX với tần suất <1% trong các nghiên cứu mù đôi có đối chứng hoặc ở bất kỳ tần suất nào trong các nghiên cứu nhãn mở được trình bày ở bảng 6.
Các dữ liệu lâm sàng khác – bệnh nhân nhi
Các phản ứng bất lợi được báo cáo ở những bệnh nhân nhi được điều trị với TOPAMAX có tỉ lệ < 2% ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng mù đôi có đối chứng hoặc ở bất kỳ tỷ lệ nào trong các thử nghiệm lâm sàng nhãn mở được trình bày trong bảng 7.
Dữ liệu hậu mãi
Các phản ứng bất lợi được xác định là phản ứng bất lợi của thuốc của TOPAMAX sau khi đã lưu hành trên thị trường được trình bày trong bảng 8, tần suất gặp được xếp theo quy ước sau:
Rất thường gặp: ≥1/10
Thường gặp: ≥1/100 tới <1/10
Không thường gặp: ≥1/1.000 tới <1/100
Hiếm gặp: ≥1/10.000 tới <1/1.000
Rất hiếm gặp: <1/10.000, bao gồm những báo cáo riêng lẻ
Trong bảng 8, phản ứng bất lợi được trình bày theo loại tần suất xảy ra dựa trên các tỷ lệ báo cáo tự phát.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
(Đối với mục tiêu của phần trình bày này, liều không gây ảnh hưởng là liều không làm thay đổi quá 15%).
Tác động của TOPAMAX với các thuốc chống động kinh khác:
Việc phối hợp thêm TOPAMAX khi đang điều trị với các thuốc chống động kinh khác (phenytoin, carbamazepin, acid valproic, phenobarbital, primidon) không ảnh hưởng đến nồng độ đạt trạng thái ổn định trong huyết tương của các thuốc này. Ngoại trừ ở vài bệnh nhân, việc phối hợp thêm TOPAMAX khi đang điều trị với phenytoin có thể làm tăng nồng độ của phenytoin trong huyết tương. Điều này có thể là do sự ức chế của enzym đặc hiệu dạng đồng phân đa hình (CYP 2C19). Vì vậy, bất cứ người bệnh nào đang dùng phenytoin có những dấu hiệu hoặc triệu chứng lâm sàng của độc tính thuốc, thì nên kiểm tra nồng độ của phenytoin.
Có một nghiên cứu về tương tác dược động học trên bệnh nhân động kinh đã cho thấy nếu đang dùng lamotrigin, khi thêm topiramat ở liều 100-400 mg/ngày cũng không ảnh hưởng lên nồng độ lamotrigin ở trạng thái ổn định trong huyết tương. Hơn nữa, cũng không thấy thay đổi về nồng độ topiramat ở trạng thái ổn định trong huyết tương trong khi hoặc sau khi ngừng điều trị với lamotrigin (liều trung bình là 327 mg/ngày).
Tác động của các thuốc chống động kinh khác trên TOPAMAX:
Phenytoin và carbamazepin làm giảm nồng độ huyết tương của TOPAMAX. Khi phối hợp thêm hoặc ngừng phenyltoin hay carbamazepin trong khi đang điều trị với TOPAMAX có thể cần chỉnh liều dùng của TOPAMAX. Việc chỉnh liều này nên tiến hành dựa vào hiệu quả lâm sàng. Dùng thêm hoặc ngừng acid valproic không làm thay đổi đáng kể về mặt lâm sàng nồng độ trong huyết tương của TOPAMAX và do đó, không cần điều chỉnh liều dùng của TOPAMAX.
Các tương tác này được tóm tắt như sau:
Các tương tác thuốc khác:
Digoxin
Trong nghiên cứu đơn liều, diện tích dưới đường cong (AUC) của nồng độ digoxin trong huyết tương giảm 12% khi dùng đồng thời với TOPAMAX. Tương quan về mặt lâm sàng của quan sát này chưa được thiết lập. Khi TOPAMAX được phối hợp thêm vào hoặc ngừng dùng ở những người bệnh đang điều trị với digoxin, cần chú ý kiểm tra thường kỳ digoxin trong huyết thanh.
Các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương
Việc dùng chung TOPAMAX với rượu và các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác chưa được đánh giá trong các nghiên cứu lâm sàng, vì vậy Topamax được khuyến cáo không dùng chung với rượu và các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác.
Các thuốc tránh thai đường uống
Trong nghiên cứu tương tác dược động học ở những người tình nguyện khỏe mạnh đang sử dụng đồng thời với các thuốc tránh thai đường uống dạng kết hợp chứa 1 mg norethindron (NET) và 35 mcg ethinyl estradiol (EE), TOPAMAX được sử dụng đơn thuần với liều 50-200 mg/ngày không làm thay đổi đáng kể có ý nghĩa thống kê trong phơi nhiễm trung bình (AUC) của các thành phần có trong thuốc tránh thai uống. Trong 1 nghiên cứu khác, phơi nhiễm của EE giảm có ý nghĩa thống kê ở liều 200, 400 và 800mg/ngày (tương ứng là 18%, 21% và 30%) khi sử dụng phối hợp ở những bệnh nhân đang uống valproic acid. Ở cả 2 nghiên cứu, TOPAMAX (50 mg/ngày đến 800 mg/ngày) không ảnh hưởng đáng kể lên phơi nhiễm với NET. Mặc dù trong khoảng liều TOPAMAX từ 200-800 mg/ngày, phơi nhiễm EE có sự suy giảm phụ thuộc liều, nhưng trong khoảng liều TOPAMAX từ 50-200 mg/ngày, phơi nhiễm EE không bị thay đổi phụ thuộc liều đáng kể. Chưa quan sát thấy các biểu hiện của sự thay đổi này trên lâm sàng. Khả năng làm giảm hiệu quả của thuốc tránh thai đường uống và tăng nguy cơ xuất huyết nên được chú ý ở bệnh nhân đang dùng thuốc tránh thai đường uống đồng thời với TOPAMAX. Bệnh nhân đang dùng thuốc tránh thai có chứa estrogen nên được dặn dò về việc báo cáo bất kỳ sự thay đổi nào trong vấn đề xuất huyết của họ. Hiệu quả của thuốc tránh thai có thể giảm thậm chí khi không có xuất huyết.
Lithium
Trên người tình nguyện khỏe mạnh, quan sát thấy có sự giảm phơi nhiễm hệ thống với lithium (18% đối với diện tích dưới đường cong nồng độ huyết thanh – AUC), khi dùng cùng topiramat 200 mg/ngày. Ở những bệnh nhân bị rối loạn lưỡng cực, khi đang điều trị topiramat với liều 200 mg/ngày thì dược động học của lithium không bị ảnh hưởng. Tuy nhiên, sau khi dùng topiramat tới mức 600 mg/ngày thì có tăng phơi nhiễm hệ thống (26% đối với AUC). Khi dùng chung với topiramat, cần phải theo dõi nồng độ lithium.
Risperidon
Các nghiên cứu tương tác giữa thuốc – thuốc trên người tình nguyện khỏe mạnh và người bệnh bị bệnh lưỡng cực, trong điều kiện dùng đơn liều, và đa liều, cho kết quả tương tự nhau. Khi dùng chung với topiramat, ở những liều topiramat tăng từng nấc là 100, 250 và 400 mg/ngày, thì thấy có giảm phơi nhiễm hệ thống (16% và 33% đối với AUC hằng định, với các liều lần lượt là 250 và 400 mg/ngày) của risperidon (liều từ 1 đến 6 mg/ngày). Có thay đổi rất ít về dược động học của toàn bộ phần bán hoạt tính (risperidon và 9-hydroxyrisperidon), và không thấy có thay đổi về dược động học của 9-hydroxyrisperidon. Không có thay đổi có ý nghĩa lâm sàng trong phơi nhiễm hệ thống của toàn bộ phần bán hoạt tính của risperidon, hay topiramat, do vậy tương tác thuốc giữa hai thuốc này không có ý nghĩa lâm sàng.
Hydrochlorothiazid (HCTZ)
Có 1 nghiên cứu về tương tác thuốc-thuốc ở trên người tình nguyện khỏe mạnh, nhằm đánh giá dược động học trong trạng thái ổn định của HCTZ (liều 25 mg mỗi 24 giờ) và topiramat (96 mg mỗi 12 giờ), khi dùng đơn độc, hay kết hợp với nhau. Kết quả nghiên cứu cho thấy Cmax của topiramat tăng 27% và AUC tăng 29% khi phối hợp thêm với HCTZ . Ý nghĩa lâm sàng của những thay đổi này chưa rõ. Điều trị phối hợp HCTZ với topiramat có thể cần phải chỉnh liều topiramat. Dược động học ở trạng thái ổn định của HCTZ không bị ảnh hưởng đáng kể bởi dùng đồng thời topiramat. Kết quả xét nghiệm lâm sàng cho thấy có giảm kali huyết thanh sau khi dùng topiramat hay HCTZ, mức giảm nhiều hơn khi hai thuốc này dùng cùng lúc với nhau.
Metformin
Nghiên cứu về tương tác thuốc – thuốc được thực hiện ở người tình nguyện khỏe mạnh để đánh giá về dược động học trạng thái ổn định của metformin và topiramat trong huyết tương khi dùng metformin đơn độc hay dùng đồng thời metformin và topiramat. Kết quả của nghiên cứu cho thấy nồng độ Cmax và AUC0-12h trung bình của metformin tăng lần lượt là 18% và 25%, trong khi giá trị CL/F trung bình giảm 20% khi metformin được dùng đồng thời với topiramat. Topiramat không ảnh hưởng lên tmax của metformin. Ý nghĩa lâm sàng của tác động của topiramat đối với dược động học của topiramat là chưa rõ. Sự thanh thải qua huyết tương khi uống topiramat giảm khi dùng kèm với metformin. Mức độ thay đổi của sự thanh thải thì không được biết rõ. Ý nghĩa lâm sàng của tác động của metformin đối với dược động học của topiramat thì không rõ. Khi TOPAMAX được dùng phối hợp hay ngưng dùng ở bệnh nhân đang điều trị metformin, phải đặc biệt chú ý theo dõi thường xuyên để kiểm soát thích hợp tình trạng bệnh tiểu đường.
Pioglitazone
Nghiên cứu tương tác thuốc – thuốc được thực hiện ở người tình nguyện khỏe mạnh để đánh giá dược động học ở trạng thái ổn định của pioglitazon và topiramat khi dùng đơn độc hay dùng đồng thời. Quan sát thấy giảm 15% AUCt,ss của pioglitazon mà không thay đổi về Cmax,ss. Phát hiện này không có ý nghĩa thống kê. Thêm vào đó, thấy có giảm 13% Cmax,ss và 16% AUCt,ss của chất chuyển hóa hydroxy có hoạt tính, và giảm 60% Cmax,ss và AUCt,ss của chất chuyển hóa keto có hoạt tính. Ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này không biết rõ. Khi đang điều trị pioglitazon mà thêm TOPAMAX, hay khi đang điều trị TOPAMAX mà thêm pioglitazon, thì phải chú ý theo dõi bệnh nhân thường xuyên để kiểm soát tình trạng bệnh tiểu đường một cách thích hợp.
Glyburid
Nghiên cứu tương tác thuốc – thuốc được thực hiện ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 để đánh giá về dược động học ở trạng thái ổn định của glyburid (5 mg/ngày) dùng đơn độc hay dùng đồng thời với topiramat (150 mg/ngày). Thấy có giảm 25% AUC24 của glyburid trong khi dùng topiramat. Phơi nhiễm hệ thống của các chất chuyển hóa có hoạt tính, 4- trans-hydroxy-glyburid (M1) và 3-cis-hydroxyglyburid (M2), cũng bị giảm lần lượt là 13% và 15%, Dược động học ở trạng thái ổn định của topiramat không bị ảnh hưởng khi dùng đồng thời với glyburid. Khi đang điều trị glyburid mà thêm topiramat, hay khi đang điều trị topiramat mà thêm glyburid, thì phải theo dõi chặt chẽ bệnh nhân đều đặn, nhằm kiểm soát tình trạng bệnh tiểu đường một cách thích hợp.
Các loại tương tác khác:
Các thuốc gây sỏi thận:
TOPAMAX khi dùng đồng thời với các thuốc có khả năng gây sỏi thận thì có thể làm tăng nguy cơ bị sỏi thận. Trong khi dùng TOPAMAX, nên tránh dùng đồng thời với các thuốc này vì chúng có thể tạo ra môi trường sinh lý, làm tăng nguy cơ hình thành sỏi thận.
Valproic Acid:
Khi dùng chung topiramat với valproic acid trên bệnh nhân vốn dung nạp với từng thuốc nếu dùng đơn độc, người ta thấy có hiện tượng tăng amoniac máu có thể có hoặc không kèm theo bệnh não. Trong đa số các trường hợp, các triệu chứng và dấu hiệu sẽ giảm bớt đi khi ngừng một trong hai thuốc. Tác dụng bất lợi này không phải là do tương tác dược động học. Mối liên quan giữa hiện tượng tăng ammoniac máu với topiramat đơn trị liệu hay điều trị phối hợp với các thuốc chống động kinh khác chưa được thiết lập.
Giảm thân nhiệt, được định nghĩa là sự giảm không có chủ đích nhiệt độ cơ thể xuống dưới 35oC, đã được báo cáo có liên quan đến việc sử dụng đồng thời topiramat và valproic acid (VPA) có hoặc không kết hợp với tăng ammoniac máu. Tác dụng bất lợi này ở những bệnh nhân dùng đồng thời topiramat và valproat có thể xảy ra sau khi bắt đầu điều trị với topiramat hoặc sau khi tăng liều hàng ngày của topiramat.
Các nghiên cứu tương tác dược động học thuốc bổ sung:
Các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện để đánh giá các tương tác dược động học có thể có giữa topiramat và các thuốc khác. Sự thay đổi Cmax hay AUC do tương tác được tóm tắt dưới đây. Cột thứ 2 (nồng độ các thuốc phối hợp) mô tả những thay đổi đối với nồng độ của các thuốc phối hợp trong cột 1 khi dùng kết hợp với topiramat. Cột thứ 3 (nồng độ topiramat) mô tả sự dùng chung của các thuốc được liệt kê trong cột 1 sẽ ảnh hưởng nồng độ topiramat như thế nào.
4.9 Quá liều và xử trí:
Triệu chứng và dấu hiệu
Quá liều topiramat đã được báo cáo. Dấu hiệu và triệu chứng bao gồm: co giật, buồn ngủ, rối loạn ngôn ngữ, nhìn mờ, nhìn đôi, sa sút tinh thần, lờ đờ, bất thường phối hợp, sững sờ, hạ huyết áp, đau bụng, kích động, choáng váng và trầm cảm. Hầu hết các trường hợp, tiến triển lâm sàng không trầm trọng ngoại trừ những trường hợp tử vong được báo cáo sau khi sử dụng quá liều nhiều thuốc có bao gồm topiramat. Quá liều topiramat có thể gây nên toan chuyển hóa nặng (Xem Cảnh báo và thận trọng – Toan chuyển hóa).
Báo cáo quá liều topiramat cao nhất được tính vào khoảng 96g và 110g topiramat và dẫn đến hôn mê kéo dài 20 – 24 giờ, sau đó phục hồi hoàn toàn sau 3 đền 4 ngày.
Điều trị
Trong trường hợp quá liều cấp, nếu bệnh nhân vừa mới uống vào, nên làm trống dạ dày ngay bằng cách rửa dạ dày hoặc gây nôn. Than hoạt tính có khả năng hấp thụ topiramat in vitro. Nên dùng các biện pháp hỗ trợ thích hợp. Lọc máu là phương cách hữu hiệu để loại topiramat ra khỏi cơ thể. Bệnh nhân nên được bù nước đầy đủ.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Nhóm điều trị dược lý: Thuốc chống động kinh khác. Mã ATC: N03AX11.
Topiramat được xếp loại là một monosaccharid được thay thế gốc sulfamat. Cơ chế chính xác giúp topiramat có hiệu quả trong chống co giật và dự phòng chứng đau nửa đầu migraine chưa được biết rõ. Các nghiên cứu sinh hoá và điện sinh lý trên các nơron được nuôi cấy có xác định 3 đặc tính có thể góp phần vào hiệu quả chống động kinh của topiramat.
Các điện thế hoạt động được lặp đi lặp lại bởi sự khử cực kéo dài của nơron bị ức chế bởi topiramat theo kiểu lệ thuộc thời gian, dẫn đến tác động chẹn kênh natri tùy thuộc trạng thái. Topiramat làm tăng tần suất mà tại đó các thụ thể GABAA được hoạt hoá bởi γ-aminobutyrat (GABA), và làm tăng khả năng của GABAA để tạo ra luồng ion clorid đi vào trong các nơron, cho thấy rằng topiramat làm tăng hoạt tính của các chất dẫn truyền thần kinh ức chế.
Tác động này không bị ức chế bởi flumazenil, một chất đối kháng với benzodiazepin, và topiramat cũng không làm tăng thời gian mở kênh, khác biệt giữa topiramat và các barbiturat là điều chỉnh thụ thể GABAA.
Vì đặc tính chống động kinh của topiramat khác biệt hoàn toàn với tính chất của các benzodiazepin, nên topiramat có thể điều chỉnh một dưới nhóm (subtype) của thụ thể GABAA kém nhạy cảm với benzodiazepin. Topiramat làm mất khả năng của kainat gây hoạt hóa kainat/AMPA (alpha-amino-3-hydroxy-5 methyl-lisoxazole- 4-propionic acid), là một dưới nhóm (subtype) của thụ thể amino acid (glutamat) kích thích, nhưng lại không có tác dụng rõ ràng trên hoạt tính của N- methyl –D- aspartat (NMDA) tại dưới nhóm (subtype) của thụ thể NMDA. Những tác dụng này của topiramat phụ thuộc nồng độ, trong khoảng nồng độ từ 1mcM tới 200 mcM, với hoạt tính ít nhất quan sát được là ở nồng độ 1 mcM tới 10 mcM.
Ngoài ra, topiramat ức chế một vài isoenzyme của anhydrase carbonic. Tác dụng dược lý này của topiramat yếu hơn nhiều so với tác dụng của acetazolamid, là chất ức chế anhydrase carbonic đã được biết, và không được cho là một cơ chế chính của hoạt tính chống động kinh của topiramat.
Nghiên cứu trên động vật, topiramat có hoạt tính chống co giật ở chuột cống và chuột nhắt trong các thử nghiệm lên cơn co giật bằng shock điện tối đa (MSE) và có hiệu quả trong các loài gặm nhấm bị chứng động kinh, bao gồm động kinh co cứng và động kinh giống cơn vắng trong chuột cống bị động kinh tự phát (SER) và các cơn động kinh co cứng co giật trong các chuột cống bởi sự kích thích vùng hạnh nhân và bởi sự thiếu máu toàn thể. Topiramat chỉ có tác dụng yếu trong ức chế cơn động kinh co cứng do tác động của chất đối kháng của thụ thể GABAA là pentyleneterrazol.
Nghiên cứu trên chuột nhắt dùng đồng thời topiramat và carbamazepin hoặc phenobarbital cho thấy tác dụng chống co giật là hiệp đồng, trong khi kết hợp với phenytoin chỉ cho thấy có hoạt tính chống co giật có tác dụng cộng. Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, dùng topiramat như thuốc phối hợp, không có mối tương quan nào giữa nồng độ đáy của topiramat trong huyết tương với hiệu quả lâm sàng của thuốc này. Không có bằng chứng về sự dung nạp ở người.
Các thử nghiệm lâm sàng động kinh
Kết quả của các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng đã xác định được hiệu quả của viên nén TOPAMAX và viên nang chứa hạt nhỏ TOPAMAX trong đơn trị liệu cho người lớn và trẻ em (từ 6 tuổi trở lên) bị động kinh, trị liệu phối hợp ở người lớn và bệnh nhân nhi từ 2 tới 16 tuổi bị các cơn khởi phát cục bộ hoặc các cơn co cứng – co giật toàn thể nguyên phát, và ở bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên bị các cơn co giật liên quan với hội chứng Lennox-Gastaut.
Đơn trị liệu
Hiệu quả của topiramat trong đơn trị liệu ở người lớn và trẻ em từ 6 tuổi trở lên, mới được chẩn đoán động kinh, đã được xác định bởi 4 nghiên cứu kiểu nhóm song song, mù đôi, ngẫu nhiên. Nghiên cứu EPMN-106 thực hiện trên 487 bệnh nhân (tuổi từ 6 tới 83) mới được chẩn đoán bị động kinh (khởi phát cục bộ, hoặc toàn thể) hoặc chẩn đoán là bị động kinh tái phát trong khi không dùng thuốc chống động kinh. Bệnh nhân được phân chia ngẫu nhiên dùng topiramat 50 mg/ngày hoặc topiramat 400 mg/ngày. Các bệnh nhân vẫn ở trong giai đoạn mù đôi, cho tới khi có cơn khởi phát cục bộ hay co cứng co giật toàn thể đầu tiên, cho tới tận lúc kết thúc giai đoạn mù đôi 6 tháng, sau khi phân chia ngẫu nhiên bệnh nhân cuối cùng, hoặc là cho tới khi rút khỏi nghiên cứu vì lý do đã được qui định bởi đề cương nghiên cứu. Việc đánh giá hiệu quả ban đầu dựa trên việc so sánh giữa các nhóm liều của topiramat vềthời gian cho tới lúc bị cơn khởi phát cục bộ hay co cứng co giật toàn thể đầu tiên trong khi đang còn trong giai đoạn mù đôi. Bằng cách so sánh đường cong tàn dư Kaplan-Meier của thời gian trước khi có cơn đầu tiên, người ta thấy topiramat liều 400 mg/ngày có lợi hơn topiramat 50 mg/ngày (p=0,0002, log rank test). Sự tách biệt giữa các nhóm theo hướng thuận lợi cho nhóm dùng liều cao hơn đã có sớm, ngay trong thời kỳ đang chỉnh liều, và có ý nghĩa thống kê ngay trong 2 tuần sau phân nhóm ngẫu nhiên (p=0,046), khi mà bằng cách tuân thủ theo lịch trình chỉnh liều theo từng tuần, thì bệnh nhân ở nhóm liều lớn hơn đạt được liều topiramat tối đa là 100 mg/ngày. Khi xem xét đến tỷ lệ bệnh nhân hết cơn dựa trên ước lượng Kaplan-Meier cho thấy nhóm dùng liều cao hơn sẽ ưu thế hơn so với nhóm dùng liều thấp hơn, với liệu trình tối thiểu 6 tháng (82,9% so với 71,4%, p= 0,005), và với liệu trình tối thiểu 1 năm (75,7% so với 58,8%, p= 0,001). Tỷ lệ tần số rủi ro đối với thời gian cho tới lúc có cơn đầu tiên là 0,516 (khoảng tin cậy 95%, 0,364 tới 0,733). Khi xem xét thời gian cho tới khi có cơn đầu tiên, hiệu quả điều trị là nhất quán, dù xét theo các kiểu phân nhóm theo tuổi, giới, vùng địa lý, cân nặng, kiểu cơn co giật, thời gian kể từ khi có chẩn đoán, và việc dùng thuốc chống động kinh cơ bản.
Trong nghiên cứu YI, là một nghiên cứu đơn trung tâm, các bệnh nhân tuổi từ 15 đến 63 bị các cơn khởi phát cục bộ kháng thuốc (n=48), được chuyển từ thuốc đang dùng sang đơn trị liệu bằng TOPAMAX liều 100 mg/ngày hoặc 1000 mg/ngày. Nhóm dùng liều cao có ưu thế hơn rõ rệt so với nhóm dùng liều thấp, khi xét theo các biến số hiệu quả. 54% bệnh nhân nhóm liều cao đạt được hiệu quả đơn trị liệu, khi so với 17% ở nhóm dùng liều thấp, với khác biệt giữa các liều là có ý nghĩa thống kê (p=0,005). Thời gian thoát trung bình ở nhóm dùng liều cao lớn hơn rõ rệt (p=0,002). Đánh giá tổng thể về đáp ứng lâm sàng, của điều tra viên, và của bệnh nhân, đều cho thấy liều cao tốt hơn một cách có ý nghĩa thống kê (≤0,002).
Trong nghiên cứu EPMN-104, các bệnh nhân người lớn và trẻ em (tuổi 6-85) mới được chẩn đoán bị động kinh (n=252), được xếp ngẫu nhiên vào nhóm dùng liều thấp (25 hoặc 50 mg/ngày) hoặc nhóm dùng liều cao (200 hoặc 500 mg/ngày), dựa trên trọng lượng cơ thể. Tổng kết lại, có 54% bệnh nhân dùng liều cao và 39% bệnh nhân dùng liều thấp được báo cáo là hết các cơn trong giai đoạn nghiên cứu mù đôi (p=0,022). Nhóm dùng liều cao có ưu thế hơn so với nhóm dùng liều thấp, khi xét theo sự phân bố của tần số lên cơn (p=0,008), và xét theo độ khác biệt thời gian tới khi có cơn đầu tiên, qua 3 mức nồng độ topiramat huyết tương (p=0,015).
Trong nghiên cứu EPMN-105, các bệnh nhân tuổi từ 6 tới 84 mới được chẩn đoán bị động kinh (n=613), được phân nhóm ngẫu nhiên dùng 100 hoặc 200 mg/ngày TOPAMAX, hoặc trị liệu động kinh tiêu chuẩn (carbamazepin hay valproat). TOPAMAX tỏ ra có hiệu quả ít nhất là cũng bằng carbamazepin hay valproat trong việc làm giảm cơn ở những bệnh nhân này; khoảng tin cậy 95% cho khác biệt giữa 2 nhóm điều trị thì hẹp và bao gồm cả điểm zero, chứng tỏ không có khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm. Hai nhóm điều trị cũng tương đương với nhau về mặt ích lợi lâm sàng và hiệu quả cuối cùng, bao gồm thời gian thoát, tỷ lệ bệnh nhân hết cơn, và thời gian tới cơn đầu tiên.
Những bệnh nhân (n=207, 32 người ≤16 tuổi) đã hoàn thành giai đoạn nghiên cứu mù đôi thuộc nghiên cứu YI và nghiên cứu EPMN-104, được đưa vào các nghiên cứu kéo dài thời gian hơn, trong đó đa số bệnh nhân dùng TOPAMAX từ 2 tới 5 năm. Trong những nghiên cứu này, việc dùng TOPAMAX đơn trị liệu kéo dài đã chứng tỏ là có hiệu quả bền vững. Không có những thay đổi đáng kể nào về liều dùng trong suốt thời kỳ dùng thêm dài ra đó, và cũng không có biểu hiện nào cho thấy hiệu quả của đơn trị liệu TOPAMAX sẽ suy giảm đi theo thời gian dùng thuốc.
Trị liệu phối hợp
Những nghiên cứu có đối chứng trên bệnh nhân bị các cơn động kinh khởi phát cục bộ
*Người lớn bị các cơn động kinh khởi phát cục bộ
Hiệu quả của topiramat khi dùng làm trị liệu phối hợp trên người lớn bị các cơn khởi phát cục bộ đã được xác định trong 6 nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi và có đối chứng với giả dược, trong đó có 2 nghiên cứu so sánh các mức liều lượng của topiramat với giả dược, và có 4 nghiên cứu so sánh đơn liều với giả dược, dùng trên những bệnh nhân có tiền sử bị các cơn khởi phát cục bộ, có kèm hoặc không kèm cơn toàn thể thứ phát.
Bệnh nhân trong các nghiên cứu này được phép dùng tối đa là 2 loại thuốc chống động kinh, phối hợp thêm viên nén TOPAMAX hoặc giả dược. Trong mỗi một nghiên cứu, trong giai đoạn ban đầu kéo dài 4-12 tuần, bệnh nhân được ổn định ở liều tối ưu của những thuốc chống động kinh phối hợp của họ. Những bệnh nhân trong thời kỳ ban đầu có số lượng cơn khởi phát cục bộ tối thiểu từ trước (12 cơn trong 12 tuần lúc ban đầu, 8 cơn trong 8 tuần lúc ban đầu, 3 cơn trong 4 tuần lúc ban đầu), có kèm hoặc không kèm theo cơn toàn thể thứ phát, sẽ được xếp một cách ngẫu nhiên dùng giả dược hoặc dùng liều đã quy định trước của TOPAMAX phối hợp với các thuốc chống động kinh đang dùng sẵn.
Sau khi qua giai đoạn xếp ngẫu nhiên, bệnh nhân bắt đầu giai đoạn điều trị nghiên cứu mù đôi. Trong số 5 trên 6 nghiên cứu đó, các bệnh nhân được khởi đầu thuốc điều trị ở liều 100 mg/ngày, sau đó liều tăng dần lên, cứ mỗi 1 tuần hoặc cứ mỗi 2 tuần lại tăng thêm 100 hoặc 200 mg/ngày, cho tới khi đạt được liều đã định sẵn, trừ phi tình trạng không dung nạp thuốc làm cho không thể tăng liều được nữa. Trong nghiên cứu thứ 6 (119), liều topiramat khởi đầu 25 hoặc 50 mg/ngày, rồi tiếp theo từng tuần tăng thêm 25 hoặc 50 mg/ngày cho tới khi đạt được liều đích là 200 mg/ngày. Sau khi chỉnh liều, bệnh nhân được đưa vào giai đoạn ổn định liều là 4, 8 hoặc 12 tuần. Trong bảng 1 và 2 có trình bày số lượng bệnh nhân được chia ngẫu nhiên cho mỗi liều thuốc, các liều trung vị (median) và trung bình (mean) thực thụ trong giai đoạn ổn định liều.
*Bệnh nhân nhi tuổi 2-16 bị các cơn khởi phát cục bộ
Hiệu quả của topiramat trong điều trị phối hợp trên bệnh nhân nhi 2-16 tuổi bị các cơn khởi phát cục bộ đã được xác định trong một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi và có đối chứng với giả dược, trong đó có so sánh topiramat và giả dược trên bệnh nhân có tiền sử bị các cơn khởi phát cục bộ, có kèm hoặc không kèm theo các cơn toàn thể thứ phát.
Các bệnh nhân trong nghiên cứu này được dùng tối đa 2 thuốc chống động kinh, phối hợp thêm viên nén TOPAMAX hoặc giả dược. Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân được ổn định ở liều tối ưu của các thuốc chống động kinh đang dùng trong suốt 8 tuần của giai đoạn đầu. Những bệnh nhân nào mà trong giai đoạn đầu có ít nhất 6 cơn khởi phát cục bộ, có kèm theo hoặc không kèm theo cơn toàn thể thứ phát, thì được phối hợp thêm một cách ngẫu nhiên viên nén TOPAMAX hoặc giả dược cùng với các thuốc chống động kinh đang dùng.
Sau khi đã phân chia ngẫu nhiên, các bệnh nhân bắt đầu được điều trị trong giai đoạn mù đôi. Bệnh nhân uống khởi đầu 25 hoặc 50 mg/ngày, rồi tăng dần liều lượng lên, cứ cách 2 tuần lại thêm từ 25 cho tới 150 mg/ngày, cho tới khi đạt tới liều đích 125, 175, 225 hoặc 400 mg/ngày, dựa trên cân nặng của bệnh nhân, sao cho đạt liều khoảng 6 mg/kg/ngày, trừ phi tình trạng không dung nạp thuốc làm cho không thể tăng liều thêm được. Sau khi đã chỉnh liều xong, các bệnh nhân được đưa vào giai đoạn ổn định liều 8 tuần.
Thử nghiệm có đối chứng trên bệnh nhân bị các cơn co cứng – co giật toàn thể nguyên phát
Hiệu quả của topiramat trong trị liệu phối hợp cho các cơn co cứng – co giật toàn thể nguyên phát, trên bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên, đã được xác định trong một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, và có đối chứng giả dược, so sánh liều đơn độc của topiramat và giả dược.
Các bệnh nhân trong nghiên cứu này được dùng tối đa 2 thuốc chống động kinh, thêm viên nén TOPAMAX hoặc giả dược vào. Bệnh nhân được ổn định ở liều tối ưu của các thuốc chống động kinh đang dùng trong suốt 8 tuần lễ của giai đoạn đầu. Những bệnh nhân trong giai đoạn đầu có ít nhất 3 cơn co cứng – co giật toàn thể nguyên phát, thì được đưa vào một cách ngẫu nhiên cho dùng thêm viên nén TOPAMAX hoặc giả dược.
Sau khi đã phân chia ngẫu nhiên, các bệnh nhân bắt đầu được điều trị trong giai đoạn mù đôi. Bệnh nhân uống khởi đầu 50 mg/ngày trong 4 tuần. Sau đó tăng dần liều lượng lên, cứ cách 2 tuần lại thêm từ 50 cho tới 150 mg/ngày, cho tới khi đạt tới liều đích 175, 225 hoặc 400 mg/ngày, dựa trên cân nặng của bệnh nhân, sao cho đạt liều khoảng 6 mg/kg /ngày, trừ khi tình trạng không dung nạp thuốc làm cho không thể tăng liều thêm được. Sau khi chỉnh liều, các bệnh nhân được đưa vào giai đoạn ổn định liều 12 tuần.
Thử nghiệm có đối chứng trên bệnh nhân bị hội chứng Lennox-Gastaut:
Hiệu quả của topiramat trong trị liệu phối hợp cho các cơn liên quan với hội chứng Lennox – Gastaut, trên bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên, đã được xác định trong một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, và đối chứng với giả dược, có so sánh liều đơn độc của topiramat với giả dược.
Các bệnh nhân trong nghiên cứu này được dùng tối đa 2 thuốc chống động kinh, thêm viên nén TOPAMAX hoặc giả dược vào. Những bệnh nhân có ít nhất 60 cơn trong 1 tháng trước khi được nghiên cứu, thì được ổn định ở liều tối ưu của các thuốc chống động kinh đang dùng trong suốt 4 tuần lễ của giai đoạn đầu. Tiếp sau giai đoạn đầu, bệnh nhân được đưa vào một cách ngẫu nhiên cho dùng thêm viên nén TOPAMAX hoặc giả dược. Thuốc được chỉnh liều khởi đầu 1 mg/kg/ngày trong 1 tuần. Sau đó tăng liều lượng lên 3 mg/kg/ngày trong 1 tuần, rồi 6 mg/kg/ngày. Sau khi chỉnh liều, các bệnh nhân được đưa vào giai đoạn ổn định liều 8 tuần. Chỉ số cơ bản đo lường cho tính hiệu quả của thuốc là tỷ lệ phần trăm giảm các cơn đột quỵ (drop attack) và thang điểm đánh giá tổng thể ban đầu về mức độ nặng của các cơn.
Trong tất cả những nghiên cứu về điều trị phối hợp, người ta đo lường mức độ giảm tần số các cơn so với giai đoạn đầu trong suốt thời kỳ mù đôi. Số trung vị của tỷ lệ phần trăm giảm tần số cơn, và tỷ lệ đáp ứng (số các bệnh nhân có giảm tần số cơn ít nhất là 50%), ở mỗi một nhóm điều trị trong mỗi nghiên cứu được trình bày trong bảng bên dưới. Như đã mô tả ở trên, mức cải thiện tổng thể về độ nặng của cơn cũng được đánh giá trong nghiên cứu Lennox-Gastaut.
Các phân tích các dưới nhóm về hiệu quả chống động kinh của viên nén TOPAMAX ở các nghiên cứu này, cho thấy không có khác biệt khi tính theo giới, chủng tộc, tuổi, tỷ lệ các cơn lúc ban đầu, hoặc các thuốc chống động kinh dùng đồng thời.
Các thử nghiệm lâm sàng migraine
Chương trình lâm sàng nhằm đánh giá hiệu quả của TOPAMAX trong dự phòng migraine bao gồm 2 nghiên cứu then chốt đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng giả dược, nhóm song song thực hiện tại Bắc Mỹ (MIGR-001 và MIGR-002). Tiêu chí chính đánh giá hiệu quả là sự giảm tần số đau đầu migraine, bằng cách tính sự thay đổi tần số migraine trong 4 tuần, từ giai đoạn đầu, sang tới giai đoạn mù đôi, trong từng nhóm dùng TOPAMAX, so sánh với giả dược trong số bệnh nhân dự định điều trị.
Những kết quả gộp từ 2 nghiên cứu then chốt khi đánh giá TOPAMAX ở các liều 50 (N=233), 100 (N=244) và 200 mg/ngày (N= 228), đã cho thấy trung vị (median) phần trăm giảm về tần số các đợt migraine trung bình trong 1 tháng, lần lượt là 35%, 51% và 49%, so với của giả dược 21% (N=229). TOPAMAX liều 100 và 200 mg/ngày thì tốt hơn một cách có ý nghĩa so với giả dược. Đáng kể là có 27% bệnh nhân uống TOPAMAX 100 mg/ngày đã đạt được mức giảm tần số migraine tới ít nhất là 75%, trong khi 52% bệnh nhân đạt tới giảm cơn ít nhất là 50%.
Một nghiên cứu hỗ trợ thêm MIGR-003, đã chứng minh TOPAMAX 100 mg/ngày có thể so sánh được về mặt hiệu quả với propranolol 160 mg/ngày. Không thấy có khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm về tiêu chí chính đánh giá hiệu quả.
Cơ chế tác dụng:
Cơ chế chính xác giúp topiramat có hiệu quả trong chống co giật và dự phòng đau nửa đầu chưa được biết rõ. Các nghiên cứu sinh hoá và điện sinh lý trên các nơron được nuôi cấy đã xác định ba đặc tính có thể góp phần vào hiệu quả chống động kinh của topiramat. Các điện thế hoạt động được lặp đi lặp lại bởi sự khử cực kéo dài của nơron bị ức chế bởi topiramat theo kiểu lệ thuộc thời gian, dẫn đến tác động chẹn kênh natri tùy thuộc trạng thái. Topiramat làm tăng tần suất mà tại đó các thụ thể GABAA được hoạt hoá bởi γ- aminobutyrat (GABA), và làm tăng khả năng của GABA để tạo ra luồng ion clorid đi vào trong các nơron, cho thấy rằng topiramat làm tăng hoạt tính của các chất dẫn truyền thần kinh ức chế.
Tác động này không bị ức chế bởi flumazenil, một chất đối kháng với benzodiazepin, và topiramat cũng không làm tăng thời gian mở kênh, khác biệt giữa topiramat và các barbiturat là điều chỉnh thụ thể GABAA.
Vì đặc tính chống động kinh của topiramat khác biệt hoàn toàn với tính chất của các benzodiazepin, nên topiramat có thể điều chỉnh một dưới nhóm (subtype) của thụ thể GABAA kém nhạy cảm với benzodiazepin. Topiramat làm mất khả năng của kainat gây hoạt hóa kainat/AMPA (alpha-amino-3-hydroxy-5 methyl-isoxazole-4-propionic acid), là một dưới nhóm (subtype) của thụ thể amino acid (glutamat) kích thích, nhưng lại không có tác dụng rõ ràng trên hoạt tính của N-methyl-D-aspartat (NMDA) tại dưới nhóm (subtype) của thụ thể NMDA. Những tác dụng này của topiramat phụ thuộc nồng độ, trong khoảng nồng độ từ 1mcM tới 200mcM, với hoạt tính ít nhất quan sát được là ở nồng độ 1mcM tới 10mcM.
Ngoài ra, topiramat ức chế một vài isoenzym của anhydrase carbonic. Tác dụng dược lý này của topiramat yếu hơn nhiều so với tác dụng cua acetazolamid, là chất ức chế anhydrase carbonic đã được biết, và không được cho là một cơ chế chính của hoạt tính chống động kinh của topiramat.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Giữa viên nén và viên nang hạt nhỏ (sprinkle) có sự tương đương về tác dụng sinh học. Đặc tính dược động học của topiramat khi so sánh với các thuốc chống động kinh khác cho thấy topiramat có thời gian bán hủy trong huyết tương dài, dược động học tuyến tính, phần lớn là thanh thải ở thận, không có gắn kết đáng kể với protein và không có các chất chuyển hóa có hoạt tính liên quan về lâm sàng.
Topiramat không phải là một chất cảm ứng mạnh với các enzym chuyển hóa thuốc, không bị ảnh hưởng bởi bữa ăn, và không cần phải kiểm ra định kì nồng độ của topiramat trong huyết tương. Trong các nghiêm cứu lâm sàng, không có mối quan hệ nhất quán nào giữa nồng độ của thuốc trong huyết tương với hiệu quả của thuốc hoặc biến cố bất lợi.
Hấp thu
Topiramat hấp thu tốt và nhanh. Sau khi uống 100mg topiramat, người khỏe mạnh có nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương (Cmax) là 1,5mg/ml đạt được trong vòng 2 đến 3 giờ.
Dựa trên sự thu hồi lại hoạt tính phóng xạ từ nước tiểu, thấy phạm vi hấp thu trung bình của 100mg liều uống 14C-topiramat ít nhất là 81%. Thức ăn không có tác động đáng kể về mặt lâm sàng trên sinh khả dụng của topiramat.
Phân bố
Nói chung, có khoảng 13 – 17% topiramat gắn kết với protein huyết tương. Một vị trí có khả năng gắn kết thấp cho topiramat trong/trên hồng cầu và có thể bão hoà với nồng độ trong huyết tương 4mg/ml đã được biết. Thể tích phân bố biến đổi tỉ lệ nghịch với liều dùng. Thể tích biểu kiến trung bình củaa sự phân bố thuốc là 0,08 – 0,55 L/kg khi dùng liều duy nhất từ 100 – 1200mg. Giới tính được phát hiện có tác động đến thể tích phân bố của thuốc, giá trị với nữ giới khoảng 50% so với của nam giới. Điều này được cho là do phần trăm chất béo trong cơ thể của bệnh nhân nữ cao hơn và điều này không có ý nghĩa lâm sàng.
Chuyển hóa
Topiramat không được chuyển hóa nhiều (≈ 20%) ở người tình nguyện khỏe mạnh. Topiramat được chuyển hỏa đến 50% ở những bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc chống động kinh là những chất gây cảm ứng các enzym chuyển hóa thuốc. Sáu chất chuyển hóa, hình thành qua sự hydroxyl hóa, thủy phân và glucuro – liên hợp đã được cô lập, định tính từ huyết tương, nước tiểu và phân. Mỗi chất chuyển hoá có mặt dưới 3% của tổng số hoạt tính phóng xạ bài tiết sau khi dùng 14C-topiramat. Hai chất chuyển hoá gần như vẫn còn giữ cấu trúc của topiramat được thử nghiệm và nhận thấy còn một ít hay không có hoạt tính chống co giật.
Thải trừ
Ở người, con đường thải trừ chính của topiramat dạng không đổi và các chất chuyển hoá của nó là qua thận (ít nhất là 81% của liều dùng). Khoảng 66% của liều dùng 14C-topiramat được bài tiết dưới dạng không đổi trong nước tiểu trong vòng 4 ngày.
Sau khi dùng liều 50mg và 100mg topiramat hai lần/ngày, sự thanh thải ở thận trung bình tương ứng khoảng 18ml/phút và 17ml/phút. Có bằng chứng về sự tái hấp thu qua ống thận của topiramat. Bằng chứng này được hỗ trợ bởi nghiên cứu ở chuột cống dùng đồng thời topiramat và probenecid, và có sự tăng đáng kể sự thanh thải thận của topiramat. Nói chung, sự thanh thải huyết tương khoảng 20 – 30ml/phút ở người sau khi uống topiramat.
Topiramat có sự thay đổi nồng độ trong huyết tương giữa những cá thể khác nhau thấp và vì vậy có thể đoán trước được dược động học. Dược động học của topiramat tuyến tính với sự thanh thải còn ổn định của huyết tương và diện tích dưới đường cong của nồng độ trong huyết tương tăng tỉ lệ với liều duy nhất 100 đến 400mg ở người khỏe mạnh. Người bệnh có chức năng thận bình thường có thể mất 4 đến 8 ngày để đạt được nồng độ trong huyết tương ở trạng thái hằng định. Cmax trung bình là 6,76mg/ml sau khi dùng đa liều 100mg/hai lần/ngày ở người khỏe mạnh. Sau khi dùng đa liều 50mg và 100mg/hai lần/ngày, thời gian bán thải trung bình trong huyết tương là khoảng 21 giờ.
Sử dụng cùng với thuốc chống động kinh khác
Dùng nhiều liều topiramat từ 100 đến 400mg/hai lần/ngày đồng thời với phenytoin hoặc carbamazepin cho thấy nồng độ trong huyết tương của topiramat tăng tỉ lệ với liều.
Đối tượng đặc biệt
Suy thận
Sự thanh thải ở thận và huyết tương của topiramat giảm ở những bệnh nhân suy thận (CLcr < 70 ml/phút). Vì vậy, nồng độ trong huyết tương ở trạng thái hằng định của topiramat khi dùng liều xác định ở những bệnh nhân suy thận sẽ cao hơn ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Hơn nữa, những bệnh nhân suy thận sẽ cần thời gian lâu hơn để đạt đến trạng thái hằng định ở mọi liều, ở những bệnh nhân suy thận trung bình và nặng, khuyến cáo nên dùng nửa liều so với liều thông thường khi bắt đầu và duy trì điều trị (xem Liều dùng và cách dùng – Bệnh nhân đặc biệt, Suy thận). Topiramat được bài xuất một cách có hiệu quả khỏi huyết tương bởi thẩm tách máu. Chạy thận kéo dài có thể làm giảm nồng độ của topiramat dưới mức cần thiết để duy trì hiệu quả chống co giật. Có thể cần bổ sung thêm liều của topiramat trong lúc chạy thận để tránh việc giảm quá nhanh nồng độ topiramat trong huyết tương. Việc chỉnh liều nên dựa trên: 1) thời gian chạy thận, 2) tỉ lệ thanh thải của hệ thống thẩm phân được sử dụng, và 3) mức thanh thải qua thận có hiệu quả của topiramat trên bệnh nhân đang được chạy thận.
Suy gan
Sự thanh thải trong huyết tương của topiramat giảm trung bình khoảng 26% ở những bệnh nhân suy gan từ trung bình đến nặng. Vì vậy, phải cẩn thận khi dùng topiramat trên các bệnh nhân suy gan.
Người cao tuổi
Sự thanh thải trong huyết tương của topiramat không thay đổi ở những người cao tuổi hiện tại không có bệnh thận.
Dược động học ở trẻ em đến 12 tuổi
Dược động học của topiramat ở trẻ em là tuyến tính giống như ở người lớn khi điều trị phối hợp, với sự thanh thải không phụ thuộc liều và các nồng độ trong huyết tương ở trạng thái hằng định tăng tỉ lệ với liều. Tuy nhiên, ở trẻ em có sự thanh thải cao hơn và thời gian bán hủy ngắn hơn. Vì vậy, nồng độ của topiramat trong huyết tương khi dùng cùng một liều mg/kg có thể thấp hơn ở trẻ so với ở người lớn. Giống như ở người lớn, những thuốc chống động kinh cảm ứng men gan làm giảm nồng độ trong huyết tương ở trạng thái hằng định.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Nhân viên: lactose monohydrat, magnesi stearat, cellulose vi tinh thể, tinh bột tiền gelatin hoá, tinh bột natri glycolat.
Vỏ bao phim: sáp Carnauba, OPADRY trắng, vàng, hồng có chứa các thành phần sau: hypromellose, polyethylen glycol, polysorbat, oxyd sắt tổng hợp (chỉ với lớp bao màu vàng và hồng), titan dioxid.
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.
6.4. Thông tin khác :
An toàn tiền lâm sàng
Dùng topiramat trong thời gian ngắn và dài ở chuột nhắt, chuột cống, chó và thỏ cho thấy topiramat dung nạp tốt. Quan sát thấy sự tăng sinh các tế bào biểu mô ở dạ dày ở các loài gặm nhấm và chuột cống có thể trở lại bình thường sau khi ngừng điều trị 9 tuần.
Gây ung thư và đột biến
Các khối u của cơ trơn từ bàng quang chỉ được nhìn thấy ở chuột nhắt (khi uống liều lên đến 300 mg/kg trong 21 tháng) và chỉ xuất hiện với loài này. Vì không có sự tương ứng với người, nên không có sự tương quan về lâm sàng. Không có phát hiện như vậy trong nghiên cứu tính chất sinh ung thư ở chuột cống (khi dùng liều uống đến 120 mg/kg/ngày trong 24 tháng). Các tác động khác của topiramat về độc tính và bệnh học trong các nghiên cứu này có thể có liên quan đến việc gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc yếu hoặc ức chế anhydrase carbonic yếu.
Mặc dù ở liều thấp 8 mg/kg/ngày gây độc tính trên chuột cống bố và mẹ, nhưng không quan sát thấy ảnh hưởng trên khả năng sinh sản ở chuột cống đực và cái ở liều lên đến 100 mg/kg/ngày.
Nghiên cứu in vivo và in vitro định lượng đột biến gen, topiramat không có nguy cơ gây độc tính gen.
Chất độc trên hệ sinh sản và phát triển
Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, topiramat có những tác dụng gây quái thai ở 1 số loài động vật được nghiên cứu ở chuột nhắt, chuột cống và ở thỏ. Ở chuột nhắt, trọng lượng của bào thai và sự hoá xương giảm ở liều 500 mg/kg/ngày song song cùng với độc tính trên chuột mẹ. Nói chung, con số bào thai dị tật tăng ở chuột nhắt trong tất cả các nhóm dùng thuốc (20, 100 và 500 mg/kg/ngày), nhưng không thấy sự khác biệt đáng kể hoặc các liên quan giữa đáp ứng và liều lượng trong dị tật toàn bộ hoặc dị tật chuyên biệt, điều này cho thấy rằng các yếu tố khác, như là độc tính trên chuột mẹ, có thể tham gia vào cơ chế quái thai.
Ở chuột cống, độc tính trên phôi/bào thai và trên chuột mẹ có liên quan với liều (giảm trọng lượng bào thai và/hoặc sự cốt hoá xương) quan sát thấy ở liều thấp đến 20 mg/kg/ngày, với tác động gây quái thai (tật ở ngón tay, ngón chân và chi) ở liều 400 mg/kg/ngày và ở liều lượng cao hơn. Ở thỏ, độc tính ở thỏ mẹ liên quan với liều lượng được ghi nhận ở liều thấp tới 10 mg/kg/ngày, độc tính trên phôi thai/bào thai (tử vong tăng) ở liều thấp đến 35 mg/kg/ngày, và tác động gây quái thai (dị tật ở đốt sống và xương sườn) ở liều 120 mg/kg/ngày.
Tác động gây quái thai ở chuột cống và ở thỏ thì giống nhau so với những điều được gặp với các chất ức chế anhydrase carbonic, mà không gây dị tật ở người. Các tác động trên sự tăng trưởng cũng được cho thấy bởi trọng lượng khi sinh thấp và trong suốt giai đoạn cho con bú của chuột cống mẹ dùng thuốc ở liều 20 hoặc 100 mg/kg/ngày trong suốt giai đoạn thai kỳ và cho con bú. Ở chuột cống, topiramat qua được hàng rào nhau thai.
Trên những con chuột cống nhỏ, việc cho dùng topiramat uống ở liều tới 300 mg/kg /ngày trong suốt thời kỳ phát triển tương ứng với thời sơ sinh, thời niên thiếu và thời dậy thì, đã gây ra độc tính tương tự ở động vật trưởng thành (giảm ăn uống kèm theo giảm cân nặng, phì đại tế bào gan dạng trung tâm tiểu thùy, và phì đại nhú tiểu (urothelial) nhẹ ở bên trong bàng quang). Không có một tác dụng đáng kể nào lên sự phát triển của xương dài (xương chầy) hoặc đậm độ khoáng của xương (xương đùi), thời kỳ trước khi cai sữa, và sự phát triển của cơ quan sinh sản, sự phát triển về thần kinh (bao gồm cả việc đánh giá về trí nhớ và khả năng học tập), khả năng giao phối và thụ thai, hay các thông số mở tử cung.
6.5 Tài liệu tham khảo:
MIMS Việt Nam
HDSD Thuốc Topamax do Cilag AG – Switzeland sản xuất (2017).
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
