Dược lý học: Tại sao những thuốc NSAIDs cổ điển có thể ức chế cả COX-1&COX-2 trong khi những thuốc ức chế chọn lọc COX-2 chỉ ức chế chính chất này thôi ?
Voltaren – một NSAID cổ điển và Celebrex – một NSAID chọn lọc COX-2 thế hệ mới.
Cyclooxygenase là một Metaloprotein (protein kết hợp với heme) cũng như phần lớn các men khác phân tử này có 2 phiên bản cyclooxygenase 1 (Hình 1) được mã hoá ở chromosome 9 vị trí Chr. 9 q32-q33.3, khối lượng phân tử khoảng 70kD.
Cyclooxygenase 2 (Hình 2) được mã hoá ở chromosome 1 vị trí Chr. 1 q25.2-25.3 khối lượng phân tử 72kD.
Hình 1 và Hình 2
Hai phiên bản này có số lượng aminoacid giống nhau 65% kể cả vị trí hoạt động xúc tác (active site) cho phản ứng acetyl hoá cũng tương tự như nhau (Hình 3). Tuy nhiên vài sự khác biệt về amino acid đã tạo nên một khác biệt lớn lao về mặt kích thước của cổng active site Histidine ở vị trí 513 và Isoleucine ở vị trí 523 của COX-1, làm cho khoảng cách Tyrosine ở vị trí 355 và Arginine ở vị trí 120 ngắn hơn so với phân tử COX-2 do ở vị trí 513 là Arginine và 523 là Valine.
Hình 3.
Cấu trúc này cho phép giải thích vì sao các NSAIDs cổ điển thường có khối lượng phân tử nhỏ hơn các thuốc ức chế chọn lọc COX-2, dĩ nhiên vơi kích nhỏ các NSAIDs dễ dàng xâm nhập vào active site của cả COX-1&2.
Vấn đề còn lại là tại sao phần lớn NSAIDs kích dạ dày còn các chất ức chế chọn lọc COX-2 thì không?
Hình 4.
Hình 4 biểu diễn lộ trình sinh học của cyclooxygenase chúng ta thấy COX-1 tạo ra prostaglandins giới hạn tại một số mô cần thiết cho quá trình homeostasis (cân bằng nội môi) còn COX-2 tạo ra prostaglandins cho các quá trình bệnh lý.
Những protein từ các gene làm chức năng homeostasis được gọi là protein cơ hữu (constitutive protein) những protein từ các gene tham gia quá trình bệnh lý được gọi là protein hậu lập (inducible protein).
Như vậy trong khi mà các NSAID cổ điển ức chếcả COX 1 thì vô hình ngăn chặn cả việc tạo ra một số mô cần thiết cho quá trình homeostasis, thì NSAID chọn lọc COX2 lại chỉ ngăn chặn quá trình bệnh lý. Để hiểu rõ vấn đề này chúng ta có thể xem lại video này để hiểu thêm:
Rõ ràng tới đây chúng ta đã có thể tự giải thích cho câu hỏi trên rồi !!!
BS.Phùng Trung Hùng
