So sánh nguy cơ gây xuất huyết tiêu hóa giữa Corticoids và NSAIDs

Dược lý học: So sánh nguy cơ gây xuất huyết tiêu hóa giữa Corticoids và NSAIDs ?

So sánh nguy cơ gây xuất huyết tiêu hóa giữa Corticoids và NSAIDs, người ta ghi nhận kết quả nếu dùng Corticoids đơn thuần thì nguy cơ XHTH tăng gấp 2 lần so với bình thường, trong khi nếu dùng NSAIDs đơn thuần thì nguy cơ XHTH tăng gấp 4 lần bình thường, hiển nhiên kết hợp cả 2 thứ ngày nguy cơ XHTH sẽ càng tăng cao nữa.

Nhưng qua tìm hiểu cuối cùng quay lại cơ bản nhất đó là Corticoids ức chế việc tạo ra Arachidonic acid, trong khi NSAIDs lại ức chế COX-1 và COX-2 là quá trình bên dưới nó. Vậy nên cả 2 thứ này đều đưa đến chung 1 con đường, vậy sao nguy cơ gây XHTH của NSAIDs lại cao hơn Corticoids ?

Vấn đề liên hệ tới Enzymology, trước hết Phospholipase A2 tác động thế nào trong việc tạo ra arachidonic acid?

Đây là một men thủy phân acid béo của phospholipids tại vị trí carbon thứ hai của phosphatidylcholine và phosphatidylinositol (Hình 1) acid béo ở đây là arachidonic acid. PLA2 gồm một họ phức tạp có tới 15 thành viên khác nhau trong đó cPLA2 (cytosol PLA2) tiếp cận với lớp phospholipid trong của màng bào tương ,tại đây nó làm chức năng thủy phân (Hình 2).

Sản phẩm AA được chuyển hóa tiếp bởi 2 men cyclooxygenase và lipooxygenase tạo thành prostaglandins và leukotrienes, ở đây ta chỉ xét đến đường chuyển hóa của COX (Hình 3).

Chúng ta đều biết bất kỳ một protein nào cũng gồm có 2 dạng constitutive (cơ hữu) và inducible (hậu lập) trong đó constitutive tạo ra sản phẩm cần thiết cho homeostasis (cân bằng nội môi) , inducible tạo ra sản phẩm cho quá trình điều biến (modulation) nhằm đáp ứng với một tình huống sinh lý hay bệnh lý bất thường. COX1 (constitutive) và COX2 (inducible) là 2 chất đồng phân giống nhau tới 65% thứ tự aminoacid (Hình 4).

Cả hai men này đều có active pocket, đó là vị trí xúc tác , là nơi gắn kết của arachidonic acid để chuyển hóa thành Prostaglandin endoproxide. Các men chuyển hóa kế tiếp là prostaglandin synthetase, prostacycline synthetase và thromboxane synthetase sẽ tạo ra sản phẩm cuối cùng tùy thuộc vào mô đích.

Hình 5 cho thấy vị trí tác động của NSAIDs và Coxib, lưu ý là kích thước của active pocket của COX1 nhỏ hơn COX2 vì vậy NSAIDs có thể xâm nhập cả COX1&COX2, các COXIB không thể vào active pocket của COX1 vì có phân tử khối lớn. đó là lý do tại sao NSAIDs gây loét dạ dày chúng ta thấy quá trình homeostasis đã bị xâm hại.

Sự gắn kết của cả NSAIDs lẫn COXIB là nối cọng hóa trị, do đó COX đã có bị vô hiệu hóa hoàn toàn cho đến khi được thay thế bằng phân tử mới. Chúng ta chẳng lạ gì với việc aspirin vô hiệu hóa hoàn toàn COX ở tiểu cầu vì thế hoàn toàn không Thromboxane A2.

Chúng ta xem tiếp corticosteroids ngăn cản phospholipase A2 ra sao? Đây là hiện tượng hoạt hóa men HDAC (histone deacetylase) men khử actyl khỏi histone làm DNA quấn chặt quanh lõi Histone. Loại phản ứng này là cốt lõi của 3 epigenetics phản ứng hóa học, ở đây không phải là nối cọng hóa trị vì thế không bền, HDAC sẽ không bị hoạt hóa khi nồng độ corticosteroids giảm.

 

 

Theo BS.Phùng Trung Hùng