Thuốc Isentress là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc Isentress (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Raltegravir
Phân loại: Thuốc kháng virus.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): J05AX08.
Biệt dược gốc:
Biệt dược: Isentress
Hãng sản xuất : MSD International GmbH
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén 400 mg, 600 mg.
Thuốc tham khảo:
| ISENTRESS | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Raltegravir | …………………………. | 400 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Điều trị phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác trong điều trị nhiễm virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV-1).
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Dùng uống.
Có thể uống Raltegravir lúc no hoặc đói.
Liều dùng:
Viên nén 400 mg:
Điều trị cho bệnh nhân bị nhiễm HIV-1: người lớn 400mg x 2 lần/ngày, uống cùng hoặc không cùng với thức ăn. Dùng phối hợp ISENTRESS với các thuốc kháng retrovirus khác.
4.3. Chống chỉ định:
Quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc.
4.4 Thận trọng:
Phản ứng trên da trầm trọng và phản ứng quá mẫn
Các phản ứng da trầm trọng, có khả năng đe đọa tính mạng và gây tử vong đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng ISENTRESS đồng thời với các thuốc khác liên quan với những phản ứng này, bao gồm các trường hợp hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc.
Phản ứng quá mẫn cũng đã được báo cáo và đặc trưng bởi phát ban, các dấu hiệu về thể chất và đôi khi rối loạn chức năng cơ quan, bao gồm cả suy gan. Phải ngừng dùng ISENTRESS và các thuốc nghi ngờ khác ngay lập tức nêu có các dấu hiệu hoặc triệu chứng về phản ứng da nặng hoặc phản ứng quá mẫn (bao gồm, nhưng không giới hạn, phát ban nặng hoặc ban kèm theo sốt, khó chịu toàn thân, mệt mỏi, đau cơ hoặc đau khớp, bóng nước, tổn thương miệng, viêm kết mạc, phù mặt, viêm gan, tăng bạch cầu ưa eosin, phù mạch). Cần theo dõi tình trạng lâm sàng, kể cả trị số aminotransferase của gan và bắt đầu điều trị thích hợp. Chậm trễ trong việc ngừng điều trị bằng ISENTRESS hoặc các thuốc nghi ngờ khác sau khi khởi phát nổi ban nặng có thể đẫn đến phản ứng đe dọa tính mạng.
Tương tác thuốc
Dùng đồng thời ISENTRESS với thuốc kháng acid chứa nhôm và magiê dẫn đến giảm nồng độ raltegravir trong huyết tương. Không khuyến cáo dùng đồng thời ISENTRESS với thuốc kháng acid chứa nhôm và/hoặc magiê
Cần thận trọng khi dùng đồng thời ISENTRESS với các thuốc gây cảm ứng mạnh uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (ví dụ rifampin) đo giảm nồng độ raltegravir trong huyết tương
Hội chứng phục hồi miễn dịch
Trong giai đoạn đầu điều trị, bệnh nhân đáp ứng liệu pháp kháng retrovirus có thể có phản ứng viêm do nhiễm trùng không đau hoặc nhiễm trùng cơ hội tồn dư (như phức hợp Mycobacterium avium, cytomegalovirus, viêm phổi do Pneumocystisjiroveci, và lao, hoặc tái hoạt hóa virus varicella zoster), những đối tượng này cần được đánh giá và điều trị thêm.
Các rối loạn tự miễn (như bệnh Graves) cũng đã được báo cáo xảy ra trong bối cảnh phục hồi miễn dịch, tuy nhiên, thời gian khởi phát được báo cáo biến thiên nhiều và những phản ứng này có thể xảy ra nhiều tháng sau khi bắt đầu điều trị.
Sử dụng cho người cao tuổi
Các nghiên cứu lâm sàng của ISENTRESS khéng có đủ số lượng bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên để xác định sự khác biệt trong đáp ứng ở lứa tuổi này so với các bệnh nhân trẻ tuổi. Kinh nghiệm lâm sàng khác được báo cáo không xác định thấy sự khác biệt trong đáp ứng ở người già và bệnh nhân trẻ tuổi. Nói chung, nên thận trọng trong việc chọn liều cho bệnh nhân cao tuổi nhằm tránh tần suất cao gây giảm chức năng gan, thận hoặc tìm mạch, bệnh đi kèm hoặc liệu pháp điều trị bằng thuốc khác.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Có một số tác dụng phụ của ISENTRESS được báo cáo là có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy. Đáp ứng với ISENTRESS có thể khác nhau ở mỗi người.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: B3
US FDA pregnancy category: NA
Thời kỳ mang thai:
Các nghiên cứu độc tính tiến triển được thực hiện trên thỏ (liều đến 1000 mg/kg/ngày) và chuột (liều đến 600 mg/kg/ngày). Những liều tối đa trong các nghiên cứu này tạo ra mức phơi nhiễm toàn thân ở thỏ và chuột gấp 3-4 lần dùng liều khuyến cáo ở người. Ở thỏ, không có những thay đổi bên ngoài, nội tạng hoặc hệ xương của cơ thể liên quan đến điều trị. Ở chuột dùng liều 600 mg/kg/ngày, có sự gia tăng tỷ lệ xương sườn phát triển thừa được ghi nhận có liên quan đến điều trị khi so với nhóm chứng (mức độ phơi nhiễm cao hơn 4,4 lần so với liều khuyến cáo dùng ở người). Không ghi nhận bất kỳ tác động nào liên quan đến điều trị ở cả thỏ và chuột đối với sự sống sót của phôi/thai nhi hoặc trọng lượng thai .
Ở chuột cống mẹ khi áp dụng liều 600 mg/kg/ngày, nồng độ thuốc trung bình trong huyết tương bào thai cao hơn khoảng 1,5 — 2,5 lần nồng độ thuốc trong huyết tương chuột mẹ sau khi dùng thuốc 1 giờ và 24 giờ. Đối với thỏ mẹ, khi dùng liều 1000 mg/kg/ngày, nồng độ thuốc trung bình ở huyết tương bảo thai vào khoảng 2% nồng độ thuốc trung bình ở thỏ mẹ sau khi dùng thuốc 1 giờ và 24 giờ. Các nghiên cứu độc lực học đã chứng minh thuốc đi qua nhau thai ở cả hai loài trên. Hiện vẫn chưa có những nghiên cứu thích đáng và kiểm chứng tốt ở phụ nữ mang thai; do đó, độ an toàn của ISENTRESS đối với phụ nữ mang thai vẫn chưa được biết. Tương tự như những thuốc kháng retrovirus khác, không khuyến cáo dùng ISENTRESS cho phụ nữ mang thai.
Thời kỳ cho con bú:
Vẫn chưa biết rõ raltegravir có tiết vào sữa mẹ hay không. Ty nhiên, raltegravir được bài tiết qua sữa mẹ ở loài chuột cống. Khi sử dụng liều 600 mg/kg/ngày ở chuột công mẹ, nồng độ thuốc trung bình trong sữa cao hơn khoảng 3 lần so với nồng độ thuốc ở huyết tương chuột mẹ. Không khuyến cáo nuôi con bằng sữa mẹ trong thời gian người mẹ dùng ISENTRESS.
Ngoài ra, các bà mẹ nhiễm HIV được khuyến cáo không cho con bú mẹ để tránh nguy cơ lây nhiễm HIV sau khi sinh.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Người lớn
Phản ứng bất lợi ở bệnh nhân đã qua điều trị
Việc đánh giá tính an toàn của ISENTRESS ở các bệnh nhân đã qua điều trị dựa vào dữ liệu an toàn tổng hợp từ những nghiên cứu lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên bao gồm nghiên cứu P018 và P019, với liều khuyến cáo ISENTRESS 400 mg dùng 2 lần mỗi ngày kết hợp với liệu pháp cơ bản liều tối ưu (optimized background therapy-OBT) ở 462 bệnh nhân, so sánh với 237 bệnh nhân dùng placebo kết hợp với OBT. Trong giai đoạn điều trị mù đôi, tổng số bệnh nhân được theo đối là 1051 bệnh nhân trong nhóm điều trị bằng ISENTRESS 400 mg 2 lần mỗi ngày và 322 bệnh nhân nhóm placebo.
Đối với các bệnh nhân thuộc nhóm nhận ISENTRESS 400 mg hai lần mỗi ngày cùng OBT (trung bình 118,7 tuần theo đối) và nhóm placebo dùng OBT (trung bình 71,0 tuần theo dõi) trong phân tích tổng hợp từ các nghiên cứu P018 và P019, các phản ứng bất lợi được báo cáo nhiều nhất (>10% trong cả hai nhóm) gồm tất cả cường độ và không kể nguyên nhân lần lượt là: tiêu chảy 26,6% và 24,9%, buồn nôn 13,6% và 16%, nhức đầu 12,1% và 13,5%, viêm mũi họng 14,3% và 8,9%, mệt môi 12,1% và 5,9%, nhiễm trùng đường hô hấp trên 15,8% và 10,1%, viêm phế quản 12,1% và 6,8%, sốt 9,7% và 13,9%, nôn mửa 8,9% và 11,0% bệnh nhân. Trong phân tích tổng hợp này, tỷ lệ bệnh nhân ngưng điều trị do tác dụng bất lợi là 4,5% ở nhóm dùng ISENTRESS+OBT và 5,5% ở nhóm dùng placebo+OBT,
Phản tíng bất lợi liên quan đến thuốc
Những phản ứng bất lợi trên lâm sàng liệt kê đưới đây được các nhà nghiên cứu ghi nhận có cường độ trung bình đến nặng có nguyên nhân liên quan đến ISENTRESS hoặc placebo dùng đơn độc hoặc dùng kết hợp với OBT.
Bảng 2 trình bày những phản ứng bất lợi trên lâm sàng liên quan đến thuốc có mức độ vừa đến nặng xảy ra ở > 2% bệnh nhân người lớn đã qua điều trị trong cả hai nhóm
Bảng 2: Tỷ lệ bệnh nhân có phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc* với cường độ từ vừa đến nặng xuất hiện ở > 2% bệnh nhân người lớn đã qua điều trị ở cả hai nhóm**
Phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc xuất hiện chưa đến 2% ở bệnh nhân đã qua điều trị (n=462) nhận ISENTRESS+OBT và có cường độ từ vừa đến nặng được liệt kê đưới đây bởi System Organ Class (Thường gặp (>1/100, <1/10), ít gặp (> 1/1000, <1/100))
Rối loạn tim
Ít gặp: ngoại tâm thu thất
Rối loạn tai và mê đạo
Ít gặp: chóng mặt
Rối loạn mắt
Ít gặp: giảm thị lực
Rối loạn dạ dày ruột
Thường gặp: tiêu chảy, buồn nôn
Ít gặp: đau bụng, chướng bụng, đau phần bụng trên, nôn, táo bón, khó chịu ở bụng, khó tiêu, đầy hơi, viêm dạ đày, bệnh trào ngược thực quản, khô miệng, ợ hơi.
Rối loạn toàn thân và tại chỗ
Thường gặp: suy nhược, mệt mỏi
Ít gặp: sốt, ớn lạnh, phù mặt, phù ngoại biên
Rối loạn gan mật
Ít gặp: viêm gan
Rối loạn hệ thống miễn dịch
Ít gặp: mẫn cảm với thuốc
Bệnh nhiễm trùng và ký sinh trùng
Ít gặp: herpes simplex, herpes sinh dục, viêm dạ dày-ruột
Khám, xét nghiệm
Ít gặp: tăng cân, giảm cân
Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa
Ít gặp: đái tháo đường, rối loạn lipid máu, tăng thèm ăn, giảm ngon miệng
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Ít gặp: đau khớp, đau cơ, đau lưng, đau cơ và xương, loãng xương, viêm đa khớp
Rối loạn hệ thần kinh
Ít gặp: choáng váng, bệnh thần kinh ngoại biên, đị cảm, ngủ gà, nhức đầu căng cơ, rung giật
Rối loạn tâm thần
Ít gặp: trầm cảm, mất ngủ, lo âu
Rối loạn thận và tiết niệu
Ít gặp: viêm thận, sỏi thận, tiểu đêm, suy thận, viêm ống – thận kẽ
Rối loạn tuyến vú và hệ sinh sản
Ít gặp: vú to ở đàn ông
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất
Ít gặp: chảy máu mũi
Rối loạn da và mô dưới da
Ít gặp: chứng rối loạn mô mỡ mắc phải, phát ban, tăng tiết mồ hôi, viêm da dạng trứng cá (acneiform), ban đỏ, phì đại mô mỡ, đổ mồ hôi đêm, ban vết, ban dạng sần, phát ban ngứa, khô da, ngứa sần, teo mô mỡ, ngứa.
Phản ứng bất lợi nghiêm trọng
Những phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc sau đây được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng: viêm dạ dày, viêm gan, suy thận, herpes sinh dục, quá liều ngẫu nhiên
Phản ứng bất lợi ở bệnh nhân chưa điều trị
Đánh giá độ an toàn của ISENTRESS đối với bệnh nhân chưa điều trị đựa vào nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng, protocol 021 (STARMRK), với ISENTRESS 400 mg dùng mỗi ngày 2 lần kết hợp với liều cố định emtricitabine 200 mg (+) tenofovir 245 mg (N=281) so với dùng efavirenz (EFV) 600 mg lúc đi ngủ kết hợp với emtricitabine (+) tenofovir (N=282).
Trong giai đoạn điều trị mù đôi, tổng số bệnh nhân được theo dõi ở nhóm ISENTRESS 400 mg hai lần mỗi ngày + emtricitabine (+) tenofovir 14 1104 bệnh nhân và 1036 bệnh nhân ở nhóm efavirenz 600 mg uống lúc đi ngủ + emtfrieitabine (+) tenofovir.
Tỷ lệ (%) bệnh nhân có phản ứng bất lợi và có phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc trong nhóm sử dụng ISENTRESS ít hơn so với nhóm sử đụng efavirenz, dựa theo trị số p rất thấp (0,325 và <0,001, tương ứng). Trong nghiên cứu này, tỷ lệ ngưng điều trị do phản ứng bất lợi là 5,0% đối với bệnh nhân sử dụng ISENTRESS + emtricitabine (+) tenofovir và 10,0% đối với bệnh nhân sử dựng efavirenz + emtricitabine (+) tenofovir.
Đối với nhóm bệnh nhân sử dụng ISENTRESS 400 mg hai lần mỗi ngày + emtricitabine (+) Tenofovir và nhóm bệnh nhân so sánh sử dụng efavirenz 600 mg lúc đi ngủ + emtricitabine (+) tenofovir, các phản ứng bất lợi thường được báo cáo nhất (> 10% ở cả hai nhóm) gồm tất cả cường độ và bất kế nguyên nhân được trình bày ở Bảng 3.
Bảng 3: Tỷ lệ các đối tượng ở cả hai nhóm có những phần ứng bất lợi thường gặp nhất (710%) bao gồm tất cả cường độ* và bất kể nguyên nhân trên bệnh nhân người lớn chưa từng điều trị
Phản ứng bất lợi ở hệ thần kinh trung ương
Phản ứng bất lợi ở hệ thần kinh trung ương (CNS) ở nhóm bệnh nhân chưa từng điều trị (nghiên cứu P021) được đánh giá là tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 triệu chứng CNS (được mô tả sau đây). Tỷ lệ này được báo cáo ít hơn đáng kể ở nhóm dùng ISENTRESS + emtricitabine (+) tenofovir so với nhóm dùng efavirenz + emiricitabine (+) tenofovir, với các trị số p cho các phản ứng tích lũy qua các tuần thứ 8, 48 và 96 lần lượt là < 0,001, < 0,001 và < 0,001. Đối với nhóm bệnh nhân sử dụng ISENTRESS, tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 triệu chứng CNS là 20,3% so với 52,1% ở nhóm sử dụng efavirenz vào tuần thứ 8, 26,3% so với 58,5% vào tuần thứ 48 và 28,8% so với 60,6% vào tuần thứ 96. Các phản ứng bất lợi theo phân tích này bao gồm choáng váng, mất ngủ, thiếu tập trung, ngủ gà, trầm cảm, ác mộng, lẫn lộn, muốn tự tử, rối loạn hệ thần kinh, rối loạn tâm thần, mộng mị bất thường, cố tự tử, loạn tâm thần cấp tính, mê sảng, giảm tỉnh táo, ảo giác, áo thính, đã tự tử và trầm cảm nặng.
Phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc
Các phản ứng bất lợi về mặt lâm sàng liệt kê dưới đây được các nhà nghiên cứu đánh giá có cường độ từ vừa đến nặng và liên quan đến ISENTRESS hoặc efavirenz đơn trị liệu hoặc kết hợp với emtricitabine (+) tenofovir.
Bảng 4 trình bày các phản ứng bất lợi trên lâm sàng liên quan đến thuốc từ mức độ vừa đến nặng xảy ra ở > 2% bệnh nhân người lớn chưa qua điều trị ở cả 2 nhóm.
Bảng 4: Tỷ lệ bệnh nhân có phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc* với cường độ từ vừa đến nặng xây ra ở >2 % bệnh nhân người lớn chưa từng điều trị** ở cả hai nhóm
Các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được liệt kê đưới đây theo hệ cơ quan có cường độ từ vừa đến nặng xảy ra ở < 2% bệnh nhân chưa từng điều trị (n=28 1) sử dụng ISENTRESS + emtricitabine (+) tenofovir.
[Thường gặp (>1/100, <1/10), ít gặp (>1/1,000, < 1/100)]
Rối loạn máu và hệ bạch huyết
Ít gặp: đau bạch bạch huyết, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu
Rối loạn tai và mê đạo
Ít gặp: ù tai, chóng mặt
Rối loạn dạ dày ruột
Thường gặp: tiêu chảy, đau bụng
Ít gặp: nôn ói, đau phần bụng trên, khó tiêu, viêm loét tá tràng, trào ngược dạ dày thực quản
Rối loạn toàn thân và tại chỗ
Thường gặp: mệt mỏi, suy nhược
Ít gặp: sưng dưới hàm dưới
Rối loạn hệ miễn dịch
Ít gặp: hội chứng phục hồi miễn dịch
Bệnh nhiễm trùng và ký sinh trùng
It gặp: herpes zoster, viém da dày ruột, viêm nang lông, áp xe hạch bạch huyết
Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa
Ít gặp: chán ăn, giảm ngon miệng, béo phì
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Ít gặp: viêm khớp, đau vùng cổ
Rối loạn hệ thần kinh
Thường gặp: choáng váng
Ít gặp: ngủ lịm, ngủ gà, giảm trí nhớ
Rối loạn tâm thần
Thường gặp: mộng mị bất thường, ác mộng, trầm cảm
Ít gặp: lo âu, rối loạn tâm thần, lẫn lộn, trầm cảm nặng, cố tự tử
Rối loạn thận và tiết niệu
Ít gặp: sỏi thận
Rối loạn tuyến vú và hệ sinh sản
Ít gặp: rối loạn cương dương
Rối loạn da và mô đưới da
Ít gặp: viêm nang bã, rụng lông tóc, tổn thương da, teo mô mỡ
Những phản ứng nghiêm trọng
Những phản ứng bất lợi nghiêm trọng có liên quan đến thuốc ở bệnh nhân chưa từng điều trị trước đây theo báo cáo của nghiên cứu lâm sàng P021 sử dụng ISENTRESS + emtricitabine (+) tenofovir bao gồm: thiếu máu, hội chứng phục hồi miễn dịch. rối loạn tâm thần, cố tự tử, trầm cảm.
Phản ứng bất lợi chọn lọc – đối tượng người lớn
Đã ghi nhận ung thư xảy ra trên bệnh nhân khởi đầu điều trị với ISENTRESS hoặc placebo, cả hai cùng với OBT, và trên bệnh nhân chưa từng qua điều trị được dùng khởi đầu với ISENTRESS hoặc efavirenz, cả hai cùng với emtricitabine (+) tenofovir, vài trường hợp xuất hiện ung thư tái phát. Một số loại và tỷ lệ các ung thư đặc trưng thường biện điện ở nhóm bệnh nhân bị suy giảm miễn địch cao (nhiều người có số lượng CD4+ thấp dưới 50 tế bào/mm3 và đa số đã được chẩn đoán bị AIDS từ trước). Nguy cơ phát triển ung thư ở những nghiên cứu này đều giống nhau ở nhóm dùng ISENTRESS và nhóm so sánh.
Các bất thường xét nghiệm creatine kinase mức độ 2-4 đã được quan sát ở các đối tượng điều trị với ISENTRESS (xem bằng 5). Đã có các báo cáo về bệnh cơ và tiêu cơ vân. Do đó cần phải thận trọng khi dùng ISENTRESS ở các bệnh nhân có nguy cơ gia tăng bệnh cơ hoặc tiêu cơ vân, như là ở bệnh nhân dùng các thuốc đồng thời được biết rõ gây ra các bệnh lý này.
Phát ban thường gặp hơn ở bệnh nhân đã từng điều trị nhận phác đồ gồm ISENTRESS + darunavir so với nhóm bệnh phân dùng ISENTRESS không kèm darunavir hoặc darunavir không kèm ISENTRESS. Tuy nhiên, tỷ lệ phát ban được xem là liên quan đến thuốc đều giống nhau ở cả ba nhóm. Phát ban thường trong mức độ từ nhẹ đến vừa và không gây hạn chế việc điều trị; do đó không có trường hợp ngưng dùng thuốc do phát ban. Phát ban thường ít gặp hơn ở bệnh nhân chưa điều trị trước đây ở nhóm dùng ISENTRESS so với nhóm dùng efavirenz, khi cả hai được dùng kết hợp với emtricitabine (+) tenofovir.
Bệnh nhân có bệnh đồng nhiễm
Bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan B vài hoặc viêm gan C
Trong các nghiên cứu Giai đoạn III, các bệnh nhân đã trải qua điều trị (N=114/699 hoặc 16%) và bệnh nhân chưa qua điều trị HIV (N=34/563 hoặc 6%) đang bị nhiễm viêm gan B mạn tính và/hoặc nhiễm viêm gan C mạn tính hoạt động (không cấp tính) thì được phép tuyển vào nghiên cứu nêu các xét nghiệm chức năng gan ban đầu không vượt quá 5 lần mức tối đa của giới hạn bình thường. Nhìn chung, mức độ an toàn của ISENTRESS đối với bệnh nhân HIV đồng nhiễm viêm gan B và/hoặc viêm gan C giống với bệnh nhân không bị đồng nhiễm viêm gan B và/hoặc viêm gan C, mặc dù tỷ lệ bệnh nhân có AST và ALT bất thường có phần cao hơn ở phân nhóm đồng nhiễm viêm gan B và/hoặc viêm gan C đối với cả hai nhóm điều trị.
Phản ứng bất lợi gặp ở bệnh nhi
Trẻ em từ 2 đến 18 tuổi
ISENTRESS được nghiên cứu trên 126 trẻ em và thiếu niên từ 2-18 tuổi mắc HIV-1 đã qua điều trị bằng thuốc kháng retrovirus, kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác trong nghiên cứu IMPAACT P1066. Trong số 126 bệnh nhân, 96 được nhận ISENTRESS liều khuyến nghị.
Trong số 96 trẻ này, tần suất, loại và mức độ nặng của các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc qua tuần thứ 24 có thể so sánh với các phản ứng ở người lớn.
Một bệnh nhân có phản ứng bất lợi liên quan tới thuốc gồm tăng tâm thần vận động độ 3, có hành vi bất thường và mất ngủ; một bệnh nhân ban dị ứng độ 2. Một bệnh nhân có bất thường về xét nghiệm, AST độ 4 và ALT độ 3, được cho là nghiêm trọng.
Trẻ từ 4 tuần tuổi đến 2 tuổi:
ISENTRESS cũng được nghiên cứu trên 26 trẻ nhỏ và trẻ mới biết đi từ 4 tuần tuổi đến 2 tuổi nhiễm HIV-1, kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác trong nghiên cứu IMPAACT P1066.
Trong số 26 trẻ này, tần suất, loại và mức độ phản ứng liên quan tới thuốc tới tuần thứ 48 tương đương với những quan sát thu được ở người lớn.
Có một bệnh nhân có phản ứng phát ban dị ứng mức độ 3 liên quan tới thuốc phải buộc ngưng điều trị.
Báo cáo sau bán hàng
Những phản ứng bất lợi sau đây bất kể nguyên nhân được bổ sung từ báo cáo sau bán hàng:
Rối loạn máu và hệ bạch huyết
Giảm tiểu cầu
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Tiêu cơ vân
Rối loạn tâm thần
Trầm cảm (đặc biệt đối với bệnh nhân có tiền sử bệnh tâm thân), kể cả có tư tưởng và hành vi tự tử
Rối loạn da và mô dưới da
Hội chứng Stevens-Johnson
Các phát hiện về xét nghiệm
Các bất thường về xét nghiệm.
Bảng 5 trình bày tỷ lệ bệnh nhân người lớn từng điều trị trước đây đã sử dụng hoặc ISENTRESS 400 mg hai lần trong ngày hoặc placebo (cả hai đều dùng cùng với OBT) trong nghiên cứu P018 và 019 với các bất thường xét nghiệm được lựa chọn mức độ 2 đến 4 thể hiện mức độ xấu đi so với khảo sát ban đầu.
Bảng 5: Những bất thường về xét nghiệm ở mức độ từ 2 đến 4 được báo cáo ở bệnh nhân đã từng qua điều trị
Bảng 6 trình bày tỷ lệ bệnh nhân người lớn chưa điều trị được nhận hoặc ISENTRESS 400mg hai lần trong ngày hoặc efavirenz (cả hai đều kết hợp với emtricitabine (+) tenofovir) ở nghiên cứu P021 với các bất thường xét nghiệm được lựa chọn mức độ 2 đến 4 thể hiện tiến triển xấu so với khảo sát ban đầu
Bằng 6: Bất thường xét nghiệm Mức độ 2 đến 4 được được báo cáo ở bệnh nhân chưa qua điều trị
Sự thay đổi Lipid so với ban đầu
Bảng 7 trình bày sự thay đổi lipid đo lúc đói so với giá trị ban đầu trong nghiên cứu P021
Bảng 7: Trị số Lipid ở nghiên cứu P021, Sự thay đổi của Lipid huyết thanh ở tuần 240 so với ban đầu
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Raltegravir không phải là chất nền của enzym cytochrome P450 (CYP) và không ức chế in vitro (IC50>100 mcm) CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2Cl9, CYP2D6 hoặc CYP3A. Thêm vào đó, raltegravir không gây cảm ứng CYP3A4 in vitro. Một nghiên cứu về tương tác với thuốc midazolam khẳng định raltegravir ít cớ khuynh hướng làm thay đổi được động học của các chất bị chuyển hóa bởi CYP3A4 in vivo, bằng chứng là raltegravir không có tác động có ý nghĩa lên được động học của midazolam, một chất nền CYP3A4 nhạy cảm.
Tương tự, raltegravir không phải là chất ức chế (IC50>50 mcm) các UDP glucuronosyl transferase (UGTS) đã thử nghiệm (UGT1A1, UGT2B7), và raltegravir không ức chế sự vận chuyển qua trung gian P-glycoprotein. Dựa trên các dữ liệu này, ISENTRESS không được cho là có ảnh hưởng đến được động học của những thuốc là chất nền của những enzym này hoặc P-glycoprotein (như các chất ức chế protease, NNRTIs, methadone, thuốc giảm đau opioid, statins, thuốc kháng nấm loại azole, các chất ức chế bơm proton và những chất chống rối loạn cương dương).
Căn cứ vào những kết quả nghiên cứu in vivo và in vitro, raltegravir được đào thải chủ yếu do chuyển hóa glucuronyl hóa qua trung gian UGTIA1.
Sử dụng ISENTRESS đồng thời với những chất gây cảm ứng mạnh UGTIA1, chẳng hạn như rifampin (1 chất gây cảm ứng rất nhiều enzym chuyển hóa thuốc) sẽ làm giảm nồng độ ISENTRESS trong huyết tương. Cần thận trọng khi dùng cùng lúc ISENTRESS với rifampin hoặc những chất cảm ứng mạnh UGT1A1 khác (xem THẬN TRỌNG). Tác động của những chất cảm ứng mạnh enzym chuyển hóa thuốc khác, như phenytoin và phenobarbital, lên UGT1A1 vẫn chưa biết rõ. Những chất cảm ứng yếu hơn (ví dụ efavirenz, nevirapine, rifabutin, các glucocorticoid, thảo được St. John, pioglitazone) có thể được dùng cùng với liều ISENTRESS khuyến cáo.
Sử dụng đồng thời ISENTRESS với những thuốc được xem là chất ức chế mạnh UGTIA1 (như atazanavir) làm tăng nồng độ ISENTRESS trong huyết tương. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy mức độ gia tăng vừa phải và liệu pháp phối hợp các chất ức chế này được dung nạp tốt đo đó không cần điều chỉnh liều điều trị,
Dùng đồng thời ISENTRESS với thuốc kháng acid chita cdc cation kim loại hóa trị hai có thể làm giảm sự hấp thu raltegravir do sự chelat hóa, dẫn đến giảm nồng độ raliegravir trong huyết tương. Sử dụng thuốc kháng acid chứa nhôm và magiê trong vòng 2 giờ sau khi dùng ISENTRESS làm giảm đáng kế nồng độ raltegravir trong huyết tương. Vì vậy, không khuyến cáo dùng đồng thời ISENTRESS với thuốc kháng acid chứa nhôm và/hoặc magiê. Dùng đồng thời ISENTRESS với thuốc kháng acid chứa canxi carbonat làm giảm nồng độ raltegravir trong huyết tương, tuy nhiên tương tác này không được xem là có ý nghĩa lâm sàng. Vi vậy, khi dùng đồng thời ISENTRESS với thuốc kháng acid chứa canxi carbonat, không khuyến cáo điều chỉnh liều.
Sử dụng đồng thời ISENTRESS với những thuốc được biết là làm tăng pH dạ dày (như omeprazole) có thể làm tăng nồng độ ISENTRESS huyết tương do tăng hòa tan ISENTRESS trong môi trường pH cao hơn. Với các đối tượng đã dùng ISENTRESS kết hợp với các chất ức chế bơm proton hoặc chất chẹn H2 trong đề cương nghiên cứu 018 và 019, hồ sơ an toàn được ghi nhận tương đương ở phân nhóm đối tượng này so với nhóm đối tượng không dùng các chất ức chế bơm proton hoặc chất chẹn H2. Dựa trên cơ sở này, có thể sử dụng các chất ức chế bơm proton và chẹn H2 đồng thời với ISENTRESS mã không cần điều chỉnh liều.
Ảnh hưởng của Raltegravir lên dược động học của các chất khác
Các nghiên cứu về tương tác thuốc cho thấy raltegravir không gây ảnh hưởng có ý nghĩa trên lâm sàng đến được động học của các chất sau: thuốc ngừa thai chứa hormon, methadone, tenofovir, midazolam, lamuvidine, etravirine, darunavir/ritonavir và boceprevir. Trong một nghiên cứu tương tác thuốc dùng liều nhiều lần, trị số AUC của ethinyl cstradiol là 98% và của norelgestromin là 114% khi được sử dụng đồng thời với raltegravir so sánh với không dùng cùng lúc với raltegravir. Trong một nghiên cứu tương tác thuốc dùng liều nhiều lần, AUC và các nồng độ tối thiểu của tenofovir khi dùng cùng raltegravir có trị số bằng 90% và 87% giá trị thu được khi dùng tenofovir đơn trị. Trong một nghiên cứu khác về tương tác thuốc, trị số AUC midazolam khi dùng kết hợp bằng 92% giá trị thu được khi dùng midazolam đơn thuần. Trong một nghiên cứu giai đoạn II, được động học của lamivudine dùng kết hợp với raltegravir cũng tương tự như dùng kết hợp với efavirenz.
Ảnh hưởng của những thuốc khác lên dược động bọc của Raltegravir
Các nghiên cứu về tương tác thuốc cho thấy atazanavir, efavirenz, ritonavir, tenofovir, và tipranavir/ritonavir không có ảnh hưởng có ý nghĩa về mặt lâm sàng lên dược động học của raltegravir. Rifampin, một chất cảm ứng mạnh các enzym chuyển hóa thuốc, làm giảm nồng độ tối thiểu của taltegravir.
Thuốc kháng acid chứa nhôm và magiê làm giảm đáng kể nồng độ raltegravir trong huyết tương. Không khuyến cáo dùng đồng thời ISENTRESS với thuốc kháng acid chứa nhôm và/hoặc magiê.
Tât cả các nghiên cứu về tương tác được tiến hành ở người lớn. Sự tương tác thuốc được mô tả chi tiết hơn trong Bảng 1 sau đây.
Bảng 1: Ảnh hưởng của những thuốc khác lên dược động học của Ralfegravir
4.9 Quá liều và xử trí:
Không có thông tin chuyên biệt về việc xử lý quá liều với ISENTRESS. Nghiên cứu Giai đoạn I không thấy dấu hiệu độc tính khi dùng chế độ liều đơn cao đến 1600 mg và đa liều 800 mg, ngày dùng 2 lần (b.i.d). Trong các nghiên cứu Giai đoạn II/III, không thấy có dấu hiệu độc tính khi ngẫu nhiên dùng các liều 1800 mg/ ngày. Căn cứ vào cơ sở dữ liệu sẵn có, raltegravir dường như dung nạp tốt ở liều lên đến 800 mg x 2 lần/ngày và khi dùng với các thuốc làm tăng nồng độ tiếp xúc 50-70% (như tenofovir và atazanavir). Raltegravir có biên điều trị rộng; do đó khả năng gây độc tính đo quá liều cũng bị hạn chế.
Trong trường hợp bị quá liều, cần phải thực hiện những biện pháp hỗ trợ thường dùng, như loại bỏ chất chưa được hấp thu ra khỏi đường dạ dày-ruột, theo dõi lâm sàng (kể cả làm điện tâm đồ), và điều trị hỗ trợ nếu cần thiết. Hiện chưa rõ có thể thẩm tách ISENTRESS đến mức độ nào.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Cơ chế tác dụng:
Raltegravir ức chế hoạt tính xúc tác của HIV integrase, enzym mã hóa cần thiết cho sự nhân lên của virus HIV. Ức chế integrase ngăn chặn việc chèn liên kết cộng hóa trị, hoặc sự liên hợp genome HIV với genome tế bào chủ trong giai đoạn đầu nhiễm bệnh. Các geome HIV không liên hợp được dẫn đến việc không thể trực tiếp sản sinh các phần tử virus gây bệnh mới, vì vậy ức chế sự liên hợp giúp ngăn chặn lây nhiễm virus. Raltergravir không có tác dụng ức chế đáng kể đối với các phosphoryltransferase người bao gồm ADN polymerase α, β, và ɤ.
Vi sinh học
Nồng độ raltegravir 31 + 20 nm có tác động ức chế 95% (IC95) sự lây lan virus (so sánh với môi trường cấy nhiễm virus không có thuốc) trong các môi trường cấy tế bào lympho T người đã bị gây nhiễm với dòng tế bào đã thích nghi với biến thể H9IHB của HIV-1. Ngoài ra, nồng độ raltegravir từ 6 tới 50 nM gây ức chế 95% sự lây lan virus trong môi trường nuôi cấy tế bào đơn nhân máu ngoại vì người đã nhiễm với kỹ thuật phân lập lâm sàng chủ yếu của HCV-1, bao gồm phân lập từ 5 týp phụ không thuộc B và các thể phân lập để kháng với các chất ức chế enzym sao chép ngược và ức chế protease. Trong một thí nghiệm về chu kỳ đơn nhiễm, raltegravir ngăn cản quá trình nhiễm 23 thể phân lập HIV tiêu biểu là 5 týp phụ không thuộc B và 5 dạng tái hợp đang lưu hành với giá trị IC50 trong khoảng từ 5 đến 12 nm. Raltegravir cũng ức chế sự nhân lên của một thể phân lập HIV-2 khi thử nghiệm trong những tế bào CEMx174 (IC95 = 6 nm). Hoạt tính đồng vận chống virus thêm vào được quan sát thấy khi những tế bào Iympho T người nhiễm biến thể H9HIB của HIV-1 được ủ với raltegravir kết hợp với những thuốc ức chế enzym sao chép ngược tương tự nucleoside (NRTI) (zidovudine, zalcitabine, stavudine, abacavir, tenofovir, didanosine, hoặc lamivudine); thuốc ức chế enzym sao chép ngược không thuộc nucleoside (NNRTD (efavirenz, nevirapine, hoặc đelavirdine); chất ức chế protease (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprenavir, lopinavir, nelfinavir, ho&c atazanavir); hoặc enfuvirtide, chất ức chế quá trình xâm nhập.
Đề kháng thuốc
Các đột biến quan sát được ở HIV-1 integrase cho thấy việc kháng raltegravir (tiến triển từ nghiên cứu in vitro hoặc ở bệnh nhân điều trị với raltegravir) thường bao gồm việc thay thể tại vị trí Y143 (thay đổi thành C, H hoặc R) hoặc Q148 (thay đổi thành H, K, hoặc R) hoặc N155 (đổi thành H) cộng thêm một hoặc nhiều đột biến bổ sung (như là L741/M, E92Q, E138A/K, G140A/S, hoặc V151I).
Những virus tái tổ hợp có chứa một đột biến quan trọng (Q148H, K hoặc R, hoặc N155H) biểu hiện khả năng sao chép giảm và độ nhạy cảm với raltegravir giảm in vitro. Những đột biến thứ yếu làm giảm thêm độ nhạy cảm với raltegravir và đôi khi tác động như những đột biến bất thường về khả năng sao chép virus.
Đột biến đưa đến việc kháng raltergravir nhìn chung cũng đưa đến việc kháng elvitegravir ức chế sự vận chuyển sợi integrase. Các đột biến ở amino axit 143 đưa đến việc kháng raltegravir nhiều hơn so với elvitegravir, và đột biến E92Q mang lại việc kháng elvitegravir nhiều hơn raltegravir. Các virus chứa một đột biến ở amino axit 148, cùng với một hoặc hơn một đột biến kháng raltegravir khác, có thể cũng kháng dolutegravir có ý nghĩa lâm sàng
Sinh lý điện tim
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng với placebo, và hoán đổi, thực hiện trên 31 đối tượng khỏe mạnh được cho udng liều đơn raltegravir 1600 mg cao hơn liều trị liệu và placebo. Không phát hiện thấy ảnh hưởng đến khoảng cách QTc. Nồng độ đỉnh raltegravir huyết tương cao hơn xấp xỉ 4 lần nồng độ đỉnh của liều 400 mg.
Cơ chế tác dụng:
Raltegravir là một chất ức chế chuyển chuỗi integrase chống lại virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV-1). Raltegravir ức chế hoạt tính xúc tác của integrase, một enzyme mã hóa HIV cần thiết cho sự sao chép của virus. Sự ức chế integrase ngăn cản sự cộng hóa trị, hoặc tích hợp của bộ gen HIV vào bộ gen của tế bào chủ. Các hệ gen HIV không tích hợp không thể trực tiếp sản sinh ra các virus mới, do đó ức chế sự tích hợp ngăn ngừa sự lan truyền của virus.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Hấp thu ở người lớn
Raltegravir được hấp thu nhânh với Tmax đạt khoảng 3 giờ sau khi uống thuốc lúc đói. AUC và Cmax của Raltegravir tăng tương ứng với liều dùng trong khoảng 100 mg đến 1600 mg.
Raltegravir C12hr tăng tương ứng với liều trong khoảng 100 đến 800 mg và tăng hơi ít hơn so với dùng liều trong khoảng 100 mg đến 1600 mg. Với liều sử dụng 2 lần một ngày, trạng thái bền vững dược động học đạt được nhânh chóng, trong khoảng 2 ngày đầu tiên sau khi dùng thuốc. Có rất ít hoặc không có tích lũy ở AUC và Cmax và có sự tích lũy nhẹ ở C12hr. Chưa xác định được sinh khả dụng tuyệt đối của raltegravir.
Đối với bệnh nhân dùng đơn trị liệu liều 400 mg hai lần mỗi ngày, mức độ tiếp xúc với thuốc raltegravir được đặc trưng bởi số trung bình nhân AUC0-12h„ là 14,3 mcM.hr và C12hr là 142 nm.
Ảnh hưởng của thức ăn đến sự hấp thu theo đường uống
Có thể dùng ISENTRESS cùng hoặc không cùng với thức ăn. Raltegravir đã được sử dụng bất kể đói hoặc no trong các nghiên cứu chính về hiệu lực và độ an toàn thuốc ở các bệnh nhân nhiễm HIV. Ảnh hưởng của bữa ăn có chất béo ở mức độ cao, trung bình, thấp đến dược động học của raltegravir ở trạng thái ổn định đã được đánh giá ở các tình nguyện viên khỏe mạnh. Sử dụng raltegravir theo chế độ liều nhiều lần sau bữa ăn có chất béo vừa phải không làm ảnh hưởng tới AUC của raltegravir ở mức độ có ý nghĩa trên lâm sàng với mức độ gia tăng là 13% so với lúc nhịn ăn. Raltegravir C12hr tăng hơn 66% và Cmax tăng hơn 5% sau bữa ăn có chất béo vừa phải khi so sánh với lúc đới. Sử dụng raltegravir sau bữa ăn nhiều chất béo làm tăng AUC và Cmax khoảng 2 lần và làm tăng C12hr khoảng 4,1 lần. Dùng raltegravir sau bữa ăn ít béo làm giảm 46% AUC và 52% Cmax; nhung về cơ bản C12hr không thay đổi. Thức ăn dường như làm tăng sự biến thiên được động học hơn so với lúc đói.
Phân bố ở người lớn
Raltegravir gắn kết khoảng 83% với protein huyết tương người trong giới bạn nồng độ 2 – 10 mcM.
Raltegravir qua nhau thai chuột một cách dễ dàng nhưng không thấm vào não ở mức độ đáng kể.
Trong 2 nghiên cứu ở các đối tượng bị nhiễm HIV-1 được điều trị bằng raltegravir 400 mg, 2 lần/ngày, dễ dàng phát hiện được raltegravir trong dịch não tủy. Trong nghiên cứu đầu tiên (n=18), nồng độ trung bình trong dịch não tủy là 5,8% (khoảng giao động từ 1-53,5%) nồng độ tương ứng trong huyết tương. Trong nghiên cứu thứ hai (n=16), nồng độ trung bình trong dịch não tủy là 3% (khoảng giao động từ 1-61%) nồng độ tương ứng trong huyết tương.
Những tỷ lệ trung bình này thấp hơn khoảng 3-6 lần so với phân đoạn tự do của raltegravir trong huyết tương.
Chuyển hóa và thải trừ ở người lớn
Thời gian bán hủy biểu kiến cuối cùng của raltegravir là khoảng 9 giờ, với thời gian bán hủy phase α ngắn hơn (khoảng 1 giờ) giải thích cho độ lớn của AUC. Sau khi uống 1 liều raltegravir gin phóng xạ, khoảng 51% liều được bài tiết qua phân và 32% qua nước tiểu. Trong phân, chỉ có raltegravir hiện diện, đa số có thể từ sự thủy phan raltegravir – glucuronid được tiết vào mật khi quan sát tiền lâm sàng ở một số loài. Hai chất raltegravir và taltegravir -glucuronid phát hiện trong nước tiểu chiếm khoảng 9% và 23% liều. Phần tử lưu hành chủ yếu trong máu là raltegravir, chiếm khoảng 70% tổng lượng có hoạt tính phóng xạ, lượng có hoạt tính phóng xạ còn lại ở huyết tương được cho là raltepravir — glucuronid. Các nghiên cứu dùng những chất ức chế hóa học isoform có chọn lọc và các UDPglucuronosyltransferase biểu hiện trên cCDNA (UGT) cho thấy UGT1AI là enzym chính có vai trò trong việc hình thành raltegravir -glucoronid. Do vậy dữ liệu chỉ ra rằng cơ chế chính giúp thanh thải raltegravir ở người là quá trình glucuronyl hóa qua trung gian UGTIA1.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Cellulose vi tinh thể, Lactose monohydrat, Canxi monohydrogen phosphat, Hypromellose 2208, Poloxamer 407 (chứa 0,01% Hydroxytoluen butyl hóa làm chất chống oxy hóa), Natri stearyl fumarat, magié stearate.
Màng bao film OPADRY® II Gray 85F97553 (polyvinyl! alcohol, titan dioxide, polyethylene glycol 3350, talc, sắt oxide).
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
