Posaconazole – Noxafil

Thuốc NOXAFIL là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc NOXAFIL (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Posaconazole

Phân loại: Thuốc kháng nấm.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): J02AC04.

Brand name: NOXAFIL.

Hãng sản xuất : Patheon Inc.,

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Hỗn dịch uống: hộp 1 chai 105mL.

Mỗi mL: Posaconazole 40mg.

Thuốc tham khảo:

*NOXAFIL 40mg/ml*
Mỗi ml hỗn dịch có chứa:
Posaconazole	………………………….	40 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Hỗn dịch uống NOXAFIL được chỉ định để điều trị các trường hợp nhiễm nấm sau ở bệnh nhân từ 13 tuổi trở lên:

Nhiễm Candida vùng hầu họng, bao gồm cả những bệnh nhân kháng trị với itraconazole và fluconazole. Kháng trị được định nghĩa là sự tiến triển của tình trạng nhiễm trùng hay tình trạng không cải thiện sau tối thiểu 7 ngày điều trị với liều điều trị kháng nấm hiệu quả.

Nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn ở những bệnh nhân mắc bệnh kháng trị với amphotericin B, itraconazole hoặc voriconazole hoặc ở bệnh nhân không dung nạp những thuốc này. Kháng trị được định nghĩa là nhiễm nấm tiến triển hoặc không cải thiện sau tối thiểu 7 ngày điều trị trước đó với các liều điều trị của liệu pháp kháng nấm có hiệu quả.

Bệnh nấm Candida thực quản hoặc nhiễm nấm Candida huyết ở những bệnh nhân mắc bệnh kháng trị với amphotericin B, fluconazole hoặc itraconazole hoặc ở bệnh nhân không dung nạp những thuốc này. Kháng trị được định nghĩa là nhiễm nấm tiến triển hoặc không cải thiện sau một thời gian điều trị tối thiểu (nhiễm nấm huyết dai dẳng: 3 ngày; nhiễm nấm không vào máu: 7 ngày; bệnh nấm Candida thực quản: 14 ngày) với các liều điều trị của liệu pháp kháng nấm có hiệu quả.

Nhiễm nấm Fusarium, nhiễm nấm Zygomycetes, bệnh nấm Cryptococcus, bệnh nấm màu và u nấm ở những bệnh nhân mắc bệnh kháng trị với các thuốc khác hoặc những bệnh nhân không dung nạp với các thuốc khác.

Bệnh nấm Coccidioides immitis. Bệnh nấm Coccidioides immitis đã thất bại hoặc không dung nạp với các thuốc chống nấm khác.

NOXAFIL dạng hỗn dịch uống cũng được chỉ định điều trị dự phòng các trường hợp nhiễm nấm xâm lấn bao gồm cả nấm men và nấm mốc ở bệnh nhân từ 13 tuổi trở lên, bệnh nhân có nguy cơ cao phát triển các nhiễm nấm này như bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính kéo dài, bệnh nhân nhận ghép tế bào gốc hệ tạo máu (HSCT).

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Dùng đường uống.

Hỗn dịch uống NOXAFIL nên dùng với bữa ăn hoặc với 240 mL chất bổ sung dinh dưỡng. Phải lắc kỹ hỗn dịch uống trước khi dùng.

Liều dùng:

– xem Bảng 1.

Bảng 1: Liều khuyến cáo đối với Hỗn dịch uống NOXAFIL theo chỉ định
Chỉ định	Liều dùng và thời gian điều trị
Dự phòng nhiễm nấm xâm lấn	200 mg (5 ml), 3 lần/ngày. Thòi gian điều trị dựa trẽn sự phục hồi sau khi bị giảm bạch cầu trung tính hoặc ức chế miễn dịch.
Nhiễm nấm xâm lấn (IFI) kháng trị/Bệnh nhân nhiễm nấm xâm lấn không dung nạp	400 mg (10 ml), 2 lần/ngày. ở những bệnh nhân không thể dung nạp bữa ăn hoặc chất bổ sung dinh dưỡng, nên dùng Noxatil với liều 200 mg (5 ml), 4 lần/ngày.
	Thòi gian điều trị nên dựa trên mức độ nặng của bệnh lý sẵn có, sự phục hồi sau ức chế miễn dịch và đáp ứng lâm sàng.
Bệnh nấm Coccidioides immitis	400 mg (10 ml), 2 lần/ngày. ở những bệnh nhân không thể dung nạp bữa ăn hoặc chất bổ sung dinh dưỡng, nên dùng Noxatil với liều 200 mg (5 ml), 4 lần/ngày.
Bệnh nấm Coccidioides immitis	Thòi gian điều trị nên dựa trên mức độ nặng của bệnh lý sẵn có, sự phục hồi sau ức chế miễn dịch và đáp ứng lâm sàng.
Bệnh nấm Candida miệng-họng	Liều nạp 200 mg (5 ml), 1 lần/ngày vào ngày đầu tiên, sau đó 100 mg (2,5 ml), 1 lần/ngày trong 13 ngày.
Bệnh nấm Candida miệng-họng hoặc bệnh nấm Candida thực quản kháng trị	400 mg (10 ml), 2 lần/ngày. Thời gian điều trị nên dựa trẽn mức độ nặng của bệnh lý sẵn có của bệnh nhân và đáp ứng lâm sàng.

Tăng tổng liều hỗn dịch uống mỗi ngày trên 800 mg không tăng thêm mức tiếp xúc với NOXAFIL.

Sử dụng ở bệnh nhân suy thận: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận và NOXAFIL không được bài tiết đáng kể qua thận, suy thận nặng được cho là không ảnh hưởng đến dược động học của NOXAFIL nên không khuyến cáo điều chỉnh liều.

Sử dụng ở bệnh nhân suy gan: Dữ liệu dược động học ở bệnh nhân suy gan còn hạn chế, vì vậy không có khuyến cáo điều chỉnh liều nào có thể được đề xuất. Ở một số lượng nhỏ đối tượng nghiên cứu bị suy gan, đã có sự tăng mức tiếp xúc và thời gian bán hủy cùng với giảm chức năng gan.

Sử dụng ở bệnh nhi: Độ an toàn và hiệu quả ở thanh thiếu niên và trẻ em dưới 13 tuổi chưa được xác định.

4.3. Chống chỉ định:

Ở những bệnh nhân đã biết quá mẫn với NOXAFIL hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Mặc dù chưa được nghiên cứu in vitro hoặc in vivo, chống chỉ định dùng đồng thời các cơ chất của CYP3A4 như terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide hoặc quinidine với NOXAFIL vì điều này có thể gây tăng nồng độ trong huyết tương của những thuốc này, dẫn đến kéo dài khoảng QT và trong trường hợp hiếm gây xoắn đỉnh (torsade de pointes).

Chống chỉ định dùng đồng thời với các thuốc ức chế HMG-CoA reductase chủ yếu chuyển hóa qua CYP3A4 vì sự tăng nồng độ trong huyết tương của những thuốc này có thể dẫn đến tiêu cơ vân.

Mặc dù chưa được nghiên cứu in vitro hoặc in vivo, NOXAFIL có thể làm tăng nồng độ alkaloid nấm cựa gà dẫn đến ngộ độc nấm cựa gà. Chống chỉ định dùng đồng thời NOXAFIL và alkaloid nấm cựa gà.

4.4 Thận trọng:

Quá mẫn: Không có thông tin về nhạy cảm chéo giữa NOXAFIL và các thuốc chống nấm nhóm azole khác. Nên thận trọng khi kê đơn NOXAFIL cho những bệnh nhân quá mẫn với các thuốc nhóm azole khác.

Độc tính với gan: Đã có một ít các trường hợp về các phản ứng ở gan trong các thử nghiệm lâm sàng (như tăng nhẹ đến trung bình về ALT, AST, phosphatase kiềm, bilirubin toàn phần và/hoặc viêm gan trên lâm sàng). Tăng các xét nghiệm chức năng gan thường có thể hồi phục khi ngừng điều trị và trong một vài trường hợp các xét nghiệm này trở về bình thường mà không cần ngừng điều trị. Trong trường hợp hiếm gặp, đã có báo cáo phản ứng ở gan nặng hơn (kể cả trường hợp tiến triển dẫn đến tử vong) ở những bệnh nhân có các tình trạng nội khoa nghiêm trọng từ trước (như bệnh máu ác tính) trong thời gian điều trị bằng NOXAFIL.

Kéo dài khoảng QT: Một số thuốc nhóm azole có liên quan với sự kéo dài khoảng QT. Kết quả từ nhiều phân tích điện tâm đồ theo thời gian ở những người tình nguyện khỏe mạnh không cho thấy bất kỳ sự gia tăng nào về giá trị trung bình của khoảng QTc. Tuy nhiên, không nên dùng NOXAFIL với những thuốc đã biết kéo dài khoảng QTc và được chuyển hóa qua CYP3A4.

Các rối loạn điện giải, đặc biệt là liên quan đến nồng độ kali, magiê hoặc calci cần được theo dõi và điều chỉnh khi cần thiết trước khi bắt đầu và trong thời gian điều trị bằng NOXAFIL.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Tác động trên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Chưa tiến hành nghiên cứu về tác động của NOXAFIL trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Do một số phản ứng phụ (như chóng mặt, buồn ngủ, v.v…) đã được báo cáo khi dùng NOXAFIL, có khả năng ảnh hưởng đến khả năng lái xe/vận hành máy móc, cần thận trọng khi sử dụng.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: B3

US FDA pregnancy category: C

Thời kỳ mang thai:

Chưa có đầy đủ thông tin về việc sử dụng NOXAFIL cho phụ nữ mang thai. Những nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính đối với sinh sản. NOXAFIL đã cho thấy gây ra dị dạng bộ xương trên chuột cống ở mức tiếp xúc thấp hơn mức tiếp xúc đạt được khi dùng liều điều trị ở người. Trên thỏ, NOXAFIL gây độc cho phôi ở các mức tiếp xúc cao hơn mức đạt được khi dùng liều điều trị. Chưa rõ nguy cơ có thể có đối với người. Không được dùng NOXAFIL trong thời kỳ mang thai trừ khi lợi ích cho người mẹ vượt trội nguy cơ có thể có đối với thai.

Thời kỳ cho con bú:

NOXAFIL được bài tiết vào sữa của chuột cống cho con bú. Chưa có nghiên cứu về sự bài tiết của NOXAFIL vào sữa mẹ. Không nên dùng NOXAFIL ở phụ nữ cho con bú trừ khi lợi ích cho người mẹ vượt trội nguy cơ có thể có đối với trẻ.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng:

Độ an toàn của hỗn dịch uống NOXAFIL: Độ an toàn của hỗn dịch uống NOXAFIL đã được đánh giá ở 2.400 bệnh nhân và người tình nguyện khỏe mạnh được đưa vào nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng và từ kinh nghiệm hậu mãi. 172 bệnh nhân được điều trị bằng NOXAFIL trong thời gian ≥ 6 tháng; 58 bệnh nhân trong số này được điều trị bằng NOXAFIL trong thời gian ≥ 12 tháng.

Các phản ứng phụ nghiêm trọng liên quan đến điều trị đã được báo cáo ở 428 bệnh nhân được điều trị bằng hỗn dịch uống NOXAFIL bị nhiễm nấm xâm lấn (1% mỗi trường hợp) bao gồm thay đổi nồng độ của các thuốc khác, tăng các enzyme gan, buồn nôn, nổi ban và nôn. Các phản ứng phụ nghiêm trọng liên quan đến điều trị đã được báo cáo ở 605 bệnh nhân được điều trị dự phòng bằng hỗn dịch uống NOXAFIL (1% mỗi trường hợp) bao gồm tăng bilirubin huyết, tăng các enzyme gan, tổn thương tế bào gan, buồn nôn và nôn.

Các phản ứng phụ có ý nghĩa về y khoa liên quan đến điều trị ít gặp và hiếm gặp đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng với hỗn dịch uống NOXAFIL bao gồm suy thượng thận, phản ứng dị ứng và/hoặc phản ứng quá mẫn.

Ngoài ra, các trường hợp xoắn đỉnh hiếm gặp đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng hỗn dịch uống NOXAFIL.

Hơn nữa, đã có báo cáo các trường hợp hiếm gặp về hội chứng urê huyết tan huyết và ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối, chủ yếu ở những bệnh nhân đã dùng đồng thời cyclosporine hoặc tacrolimus với hỗn dịch uống NOXAFIL để kiểm soát hiện tượng thải ghép hoặc mảnh ghép chống lại vật chủ.

Các phản ứng phụ liên quan đến điều trị (TRAE) đã được báo cáo trong các nghiên cứu với hỗn dịch uống NOXAFIL.

Các phản ứng phụ liên quan đến điều trị thường gặp nhất đã được báo cáo trong các nghiên cứu với hỗn dịch uống NOXAFIL ở toàn bộ các nhóm người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân được trình bày ở Bảng 2.

– xem Bảng 2.

Bảng 2: Các phản ứng phụ liên quan đến điều trị (TRAEs) đã được báo cáo ở các đối tượng dùng hỗn dịch uống posaconazol theo hệ cơ quan của cơ thể
Bao gồm tất cả các phản ứng phụ tiên quan đến điều trị với tỷ lệ 1% hoặc cao hơn Thường gặp (>1/100, <1/10)
Rối loạn máu và hệ bạch huyết	Giảm bạch cầu trung tính
Thường gặp:
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng	Chán ăn
Thường gặp:
Rối loạn hệ thần kinh	Chóng mặt, nhức đầu, dị cảm, buồn ngủ
Thường gặp:
Rối loạn tiêu hóa	Nôn, buồn nõn, đau bụng, tiêu chảy, khó tiêu, khô miệng, đầy hơi
Thường gặp:
Rối loạn gan mật	Tăng trị số các xét nghiệm chức năng gan (bao gồm AST, ALT, phosphatase kiềm, GGT, bilirubin)
Thường gặp:
Rối loạn da và mõ dưới da	Nổi ban
Thường gặp:
Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc	Suy nhược, mệt mỏi, sốt
Thường gặp:

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Ảnh hưởng của các thuốc khác đến hỗn dịch uống NOXAFIL:

NOXAFIL được chuyển hóa qua quá trình UDP glucuronid hóa (các enzyme giai đoạn 2) và là một chất nền cho dòng đẩy p-glycoprotein (P-gp). Vì vậy, những thuốc ức chế hoặc cảm ứng các con đường thanh thải này có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ NOXAFIL trong huyết tương.

Rifabutin (300mg, 1 lần/ngày) làm giảm Cmax (nồng độ tối đa trong huyết tương) của NOXAFIL 43% và giảm AUC (diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian) của NOXAFIL 49%. Nên tránh dùng đồng thời NOXAFIL và rifabutin trừ khi lợi ích đối với bệnh nhân vượt trội nguy cơ.

Phenytoin (200mg, 1 lần/ngày) làm giảm Cmax của NOXAFIL 41% và giảm AUC của NOXAFIL 50%. Nên tránh dùng đồng thời NOXAFIL và phenytoin trừ khi lợi ích đối với bệnh nhân vượt trội nguy cơ.

Cimetidine (400mg 2 lần một ngày) làm giảm Cmax và AUC của NOXAFIL (200mg QD) khoảng 39%. Việc dùng đồng thời NOXAFIL và cimetidine nên tránh trừ khi lợi ích điều trị vượt trên nguy cơ do việc dùng đồng thời gây nên.

Thuốc đối kháng thụ thể H2, thuốc ức chế bơm proton (PPI) và thuốc kháng acid: Không ghi nhận ảnh hưởng tương quan lâm sàng trên khả dụng sinh học của NOXAFIL khi dùng đồng thời cùng với một thuốc kháng acid, thuốc đối kháng thụ thể H2 khác ngoài cimetidine, hoặc thuốc ức chế bơm proton. Vì vậy không cần chỉnh liều của NOXAFIL khi sử dụng đồng thời với các thuốc kể trên.

Glipizide (liều đơn 10mg) không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến Cmax và AUC của NOXAFIL.

Efavirenz (400mg, 1 lần/ngày) làm giảm Cmax của NOXAFIL là 45% và giảm AUC của NOXAFIL là 50%. Nên tránh sử dụng đồng thời NOXAFIL và efavirenz trừ khi lợi ích đối với bệnh nhân vượt trội nguy cơ.

Fosamprenavir: Dùng kết hợp fosamprenavir với NOXAFIL có thể dẫn đến giảm nồng độ NOXAFIL trong huyết tương. Nếu cần sử dụng đồng thời, khuyến cáo nên theo dõi chặt chẽ tình trạng nhiễm nấm bùng phát. Sử dụng liều fosamprenavir lặp lại (700mg, 2 lần/ngày x 10 ngày) làm giảm Cmax và AUC của NOXAFIL (hỗn dịch uống 200 mg, 1 lần/ngày vào ngày đầu tiên, hỗn dịch uống 200mg, 2 lần/ngày vào ngày thứ 2, sau đó là hỗn dịch uống 400mg, 2 lần/ngày x 8 ngày) tương ứng là 21% và 23%.

Ảnh hưởng của hỗn dịch uống NOXAFIL đến các thuốc khác: NOXAFIL không được chuyển hóa đến mức có ý ‎nghĩa lâm sàng qua hệ thống cytochrome P450. Tuy nhiên, NOXAFIL là một thuốc ức chế CYP3A4, vì vậy nồng độ trong huyết tương của các thuốc được chuyển hóa qua con đường enzyme này có thể tăng lên khi được dùng với NOXAFIL.

Alkaloid nấm Cựa gà: Mặc dù chưa được nghiên cứu in vitro hoặc in vivo, NOXAFIL có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các alkaloid nấm Cựa gà (ergotamine và dihydroergotamine), có thể dẫn đến ngộ độc nấm cựa gà. Chống chỉ định dùng đồng thời NOXAFIL và alkaloid nấm cựa gà.

Vinca alkaloids: Mặc dù chưa được nghiên cứu in vitro hoặc in vivo, NOXAFIL có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các vinca alkaloid (như vincristine và vinblastine), có thể dẫn đến độc tính đối với thần kinh. Vì vậy khuyến cáo nên xem xét điều chỉnh liều vinca alkaloids.

Cyclosporine: Ở những bệnh nhân ghép tim dùng liều cyclosporine ổn định, việc sử dụng hỗn dịch uống NOXAFIL 200mg, 1 lần/ngày làm tăng nồng độ cyclosporine nên cần phải giảm liều. Khi bắt đầu điều trị bằng NOXAFIL ở những bệnh nhân đã dùng cyclosporine thì nên giảm liều cyclosporine (ví dụ giảm còn khoảng 3/4 liều hiện dùng). Sau đó nên theo dõi cẩn thận nồng độ cyclosporine trong máu trong thời gian dùng kết hợp và khi ngừng điều trị bằng NOXAFIL và nên điều chỉnh liều cyclosporine khi cần thiết.

Tacrolimus: NOXAFIL làm tăng Cmax và AUC của tacrolimus (liều đơn 0,05mg/kg thể trọng) tương ứng là 121% và 358%. Khi bắt đầu điều trị bằng NOXAFIL ở những bệnh nhân đã dùng tacrolimus thì nên giảm liều tacrolimus (ví dụ giảm còn khoảng 1/3 liều hiện dùng). Sau đó nên theo dõi cẩn thận nồng độ tacrolimus trong máu trong thời gian dùng kết hợp và khi ngừng NOXAFIL và nên điều chỉnh liều tacrolimus khi cần thiết.

Sirolimus: Dùng liều uống NOXAFIL lặp lại (hỗn dịch uống 400mg, 2 lần/ngày trong 16 ngày) làm tăng Cmax và AUC của sirolimus (liều đơn 2mg) trung bình tương ứng gấp 6,7 lần và 8,9 lần ở các đối tượng khỏe mạnh. Khi bắt đầu điều trị ở bệnh nhân đã dùng sirolimus, nên giảm liều sirolimus (ví dụ giảm còn khoảng 1/10 liều hiện dùng) và theo dõi thường xuyên nồng độ đáy của sirolimus trong máu toàn phần. Nên theo dõi nồng độ sirolimus lúc bắt đầu sử dụng, trong thời gian dùng kết hợp và khi ngừng điều trị bằng NOXAFIL và điều chỉnh liều sirolimus cho phù hợp.

Rifabutin: NOXAFIL làm tăng Cmax của rifabutin là 31% và tăng AUC của rifabutin là 72%. Nên tránh sử dụng đồng thời NOXAFIL và rifabutin trừ khi lợi ích đối với bệnh nhân vượt trội nguy cơ. Nếu dùng kết hợp hai thuốc này, khuyến cáo nên theo dõi cẩn thận về tổng số huyết cầu toàn phần và các tác dụng phụ liên quan đến tăng nồng độ rifabutin (như viêm màng mạch nho).

Midazolam: Dùng liều uống NOXAFIL lặp lại (hỗn dịch uống 200mg, 2 lần/ngày trong 7 ngày) làm tăng Cmax và AUC của midazolam tiêm tĩnh mạch (liều đơn 0,4mg) trung bình gấp 1,3 lần và 4,6 lần tương ứng. Dùng hỗn dịch uống NOXAFIL 400mg, 2 lần/ngày trong 7 ngày làm tăng Cmax và AUC của midazolam tiêm tĩnh mạch gấp 1,6 lần và 6,2 lần tương ứng. Cả hai liều trên của NOXAFIL làm tăng Cmax và AUC của midazolam dạng uống (liều đơn đường uống 2mg) gấp 2,2 lần và 4,5 lần tương ứng. Ngoài ra, NOXAFIL dạng uống (hỗn dịch uống 200mg hoặc 400mg) làm kéo dài thời gian bán hủy cuối cùng của midazolam từ khoảng 3-4 giờ đến 8-10 giờ trong thời gian dùng kết hợp.

Khuyến cáo nên xem xét điều chỉnh liều các benzodiazepine được chuyển hóa bởi CYP3A4 trong thời gian dùng kết hợp với NOXAFIL.

Zidovudine (AZT), lamivudine (3TC), indinavir: Nghiên cứu lâm sàng cho thấy không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng trên zidovudine, lamivudine, indinavir khi dùng chung với NOXAFIL, do đó, không cần điều chỉnh liều các thuốc dùng kết hợp.

Thuốc ức chế protease của virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV): Do các thuốc ức chế protease của HIV là các cơ chất của CYP3A4 nên NOXAFIL được cho là làm tăng nồng độ huyết tương của các thuốc kháng retrovirus này. Dùng liều uống NOXAFIL lặp lại (hỗn dịch uống 400mg, 2 lần/ngày trong 7 ngày) làm tăng Cmax và AUC của atazanavir (300mg, 1 lần/ngày trong 7 ngày) trung bình gấp 2,6 lần và 3,7 lần tương ứng ở các đối tượng khỏe mạnh. Dùng liều uống NOXAFIL lặp lại (hỗn dịch uống 400mg, 2 lần/ngày trong 7 ngày) làm tăng Cmax và AUC của atazanavir ở mức độ ít hơn khi được dùng dưới dạng chế độ điều trị gia tăng với ritonavir (300mg atazanavir cộng ritonavir 100mg, 1 lần/ngày trong 7 ngày) trung bình gấp 1,5 lần và 2,5 lần tương ứng ở các đối tượng khỏe mạnh. Khuyến cáo theo dõi thường xuyên các tác dụng phụ và độc tính liên quan với các thuốc kháng retrovirus là cơ chất của CYP3A4 trong thời gian dùng kết hợp với NOXAFIL.

Thuốc ức chế HMG-CoA reductase chủ yếu được chuyển hóa qua CYP3A4: Dùng liều uống NOXAFIL lặp lại (hỗn dịch uống 50mg, 100mg và 200mg, 1 lần/ngày trong 13 ngày) làm tăng Cmax và AUC của simvastatin (liều đơn 40mg) trung bình gấp 7,4 đến 11,4 lần và 5,7 đến 10,6 lần tương ứng. Sự tăng nồng độ thuốc ức chế HMG-CoA reductase trong huyết tương có thể liên quan với tiêu cơ vân. Chống chỉ định dùng đồng thời NOXAFIL với các thuốc ức chế HMG-CoA reductase chủ yếu chuyển hóa qua CYP3A4.

Thuốc chẹn kênh calci chuyển hóa qua CYP3A4: Mặc dù chưa được nghiên cứu in vitro hoặc in vivo, nên theo dõi thường xuyên các tác dụng phụ và độc tính liên quan đến các thuốc chẹn kênh calci trong thời gian dùng kết hợp với NOXAFIL. Có thể cần phải điều chỉnh liều thuốc chẹn kênh calci.

4.9 Quá liều và xử trí:

Chưa có báo cáo về quá liều. NOXAFIL không được loại bỏ bằng thẩm tách máu. Nếu xảy ra quá liều cần theo dõi và điều trị triệu chứng.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Vi sinh học

Trên in vitro và trong các trường hợp nhiễm nấm trên lâm sàng, posaconazole đã cho thấy có hoạt tính chống lại các vi sinh vật sau:

Các loài Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus, A. ochraceus), các loài Candida (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii và các loài Alternaria, Exophiala, Fusarium, Ramichloridium, Rhizomucor, Mucor và Rhizopus.

Trên in vitro, posaconazole còn cho thấy có hoạt tính chống lại các nấm men và nấm mốc sau: Candida dubliniensis, C. famata, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. kefyr, C. rugosa, C. tropicalis, C. zeylanoides, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis, Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, các loài Pichia, Trichosporon, Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, các loài Absidia, Apophysomyces, Bipolaris, Curvularia, Microsporum, Paecilomyces, Penicillium và Trichophyton. Tuy nhiên, độ an toàn và hiệu quả của posaconazole trong điều trị các trường hợp nhiễm nấm trên lâm sàng do các vi sinh vật này chưa được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng.

Posaconazole thể hiện hoạt tính kháng nấm phổ rộng chống lại một số nấm men và nấm mốc thường không đáp ứng với các azole hoặc đề kháng các azole khác:

Các loài Candida (bao gồm cả các chủng phân lập của C. albicans đề kháng fluconazole, voriconazole và itraconazole,

C. krusei và C. glabrata vốn ít nhạy cảm với fluconazole,

C. lusitaniae vốn ít nhạy cảm với amphotericin B,

Aspergillus (bao gồm cả các chủng phân lập đề kháng fluconazole, voriconazole, itraconazole và amphotericin B)

Các sinh vật trước đây không được xem là nhạy cảm với các azole như zygomycetes (ví dụ các loài Absidia, Mucor, Rhizopus và Rhizomucor).

Trên in vitro, posaconazole thể hiện hoạt tính diệt nấm chống lại các loài sau:

Aspergillus,

Nấm lưỡng hình (Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Penicillium marneffei, Coccidioides immitis)

Một số loài Candida.

Trong các mô hình nhiễm nấm ở động vật, posaconazole có hoạt tính chống lại nhiều loại nhiễm nấm gây ra bởi nấm mốc hoặc nấm men. Tuy nhiên, không có sự tương quan nhất quán giữa nồng độ ức chế tối thiểu và hiệu quả.

Nên tiến hành những mẫu nuôi cấy nấm và các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm liên quan khác (bao gồm cả mô bệnh học) trước khi điều trị để phân lập và xác định sinh vật gây bệnh. Có thể bắt đầu điều trị trước khi biết kết quả nuôi cấy và các nghiên cứu khác trong phòng thí nghiệm. Tuy nhiên, một khi đã có những kết quả này thì phải điều chỉnh liệu pháp chống nấm cho phù hợp.

Kháng thuốc: Không thể tạo ra các chủng C. albicans kháng posaconazole trong phòng thí nghiệm; các chủng đột biến Aspergillus fumigatus tự phát trong phòng thí nghiệm cho thấy giảm tính nhạy cảm với posaconazole xảy ra ở tần số 1×10-8 đến 1×10-9. Các chủng phân lập của Candida albicans và Aspergillus fumigatus trên lâm sàng cho thấy mức giảm đáng kể về tính nhạy cảm với posaconazole là hiếm gặp. Trong những trường hợp hiếm đã ghi nhận sự giảm tính nhạy cảm, không có mối tương quan rõ rệt giữa giảm tính nhạy cảm và thất bại điều trị trên lâm sàng. Đã quan sát thấy sự thành công trên lâm sàng ở những bệnh nhân nhiễm các sinh vật kháng các azole khác; phù hợp với những quan sát này, posaconazole có hoạt tính in vitro chống lại nhiều chủng Aspergillus và Candida kháng các azole khác và/hoặc amphotericin B. Điểm gãy (breakpoint) đối với posaconazole chưa được xác định cho bất kỳ loại nấm nào.

Kết hợp các thuốc chống nấm: Khi thử nghiệm kết hợp posaconazole với amphotericin B hoặc caspofungin in vitro và in vivo, ít có sự đối kháng hoặc không có sự đối kháng và trong một số trường hợp có hiệu ứng cộng. Chưa rõ ý nghĩa lâm sàng của những kết quả này.

Cơ chế tác dụng:

Posaconazole là thuốc ức chế mạnh enzyme lanosterol 14α-demethylase là enzyme xúc tác một bước quan trọng trong quá trình sinh tổng hợp ergosterol của vách TB nấm.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Giới thiệu chung: Các phát hiện về dược động học tổng quát qua chương trình lâm sàng trên cả người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đều nhất quán, cho thấy posaconazole được hấp thu chậm và thải trừ chậm với thể tích phân bố rộng rãi. Thêm vào đó, hiện tượng hấp thu bị giới hạn theo liều của posaconazole 800mg/ngày được quan sát ở cả người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân.

Mức độ phơi nhiễm với posaconazole sau khi dùng hỗn dịch uống 400mg, 2 lần/ngày cao hơn 3 lần ở những người tình nguyện khỏe mạnh so với ở bệnh nhân, không có các phát hiện thêm về an toàn ở các nồng độ cao hơn.

Hấp thu: Hỗn dịch uống posaconazole được hấp thu với trung vị thời gian đạt được nồng độ cao nhất trong huyết tương (tmax) là 3 giờ (ở bệnh nhân) và 5 giờ (ở người tình nguyện khỏe mạnh). Dược động học của hỗn dịch uống posaconazole là tuyến tính sau khi dùng đơn liều và đa liều lên đến 800mg. Không quan sát thấy tăng thêm mức tiếp xúc khi dùng các liều hỗn dịch uống cao hơn 800mg/ngày đối với bệnh nhân và người tình nguyện khỏe mạnh. Không có ảnh hưởng nào của độ pH thay đổi trên sự hấp thu của hỗn dịch uống posaconazole.

Khi chia tổng liều hỗn dịch uống posaconazole hàng ngày (800mg) thành 400mg, 2 lần/ngày. Kết quả dẫn đến mức tiếp xúc là 184% cao hơn so với khi sử dụng 1 lần/ngày ở bệnh nhân.

Ảnh hưởng của thức ăn đến sự hấp thu đường uống ở người tình nguyện khỏe mạnh: AUC của hỗn dịch uống posaconazole cao hơn khoảng 2,6 lần khi dùng với bữa ăn không chứa chất béo hoặc chất bổ sung dinh dưỡng (14g chất béo) và cao hơn khoảng 4 lần khi dùng với bữa ăn nhiều chất béo (khoảng 50g chất béo) so với ở tình trạng đói. Nên dùng hỗn dịch uống posaconazole cùng với thức ăn hoặc chất bổ sung dinh dưỡng.

Phân bố: Hỗn dịch uống posaconazole có thể tích phân bố biểu kiến lớn (1,774 lít) cho thấy sự thâm nhập mạnh vào các mô ngoại biên.

Posaconazole gắn kết cao với protein (> 98%), chủ yếu với albumin huyết thanh.

Chuyển hóa: Posaconazole không có bất kỳ chất chuyển hóa chính nào trong tuần hoàn và nồng độ của nó cũng ít bị thay đổi bởi các thuốc ức chế enzyme CYP450. Trong số các chất chuyển hóa trong tuần hoàn, đa số là các chất liên hợp glucuronide của posaconazole và chỉ quan sát thấy một lượng nhỏ chất chuyển hóa oxy hóa (qua trung gian CYP450). Các chất chuyển hóa được đào thải qua nước tiểu và phân chiếm khoảng 17% liều dùng được đánh dấu phóng xạ.

Thải trừ: Hỗn dịch uống posaconazole được đào thải chậm với thời gian bán thải trung bình (t1/2) là 35 giờ (từ 20-66 giờ) và độ thanh thải toàn thân biểu kiến (CI/F) là 32 lít/giờ. Posaconazole bài tiết phần lớn qua phân (77% của liều đánh dấu phóng xạ) với thành phần chính thải trừ như thuốc gốc (66% của liều đánh dấu phóng xạ). Phần nhỏ thuốc được thanh thải qua thận với 14% của iều đánh dấu phóng xạ (< 0,2% liều đánh dấu phóng xạ là thuốc gốc). Trạng thái ổn định đạt được sau 7 đến 10 ngày dùng đa liều.

Các nhóm đối tượng đặc biệt:

Trẻ em: Sau khi dùng hỗn dịch uống posaconazole 800mg/ngày chia nhiều lần để điều trị nhiễm nấm xâm lấn, nồng độ đáy trung bình trong huyết tương ở 12 bệnh nhân từ 8-17 tuổi (776ng/ml) là tương tự như nồng độ ở 194 bệnh nhân từ 18-64 tuổi (817ng/ml). Chưa có dữ liệu dược động học cho bệnh nhi dưới 8 tuổi. Tương tự như vậy, trong các nghiên cứu về điều trị dự phòng, nồng độ trung bình của posaconazole ở trạng thái ổn định (Cav) ở 10 thiếu niên (13-17 tuổi) tương đương với Cav đạt được ở người lớn (≥ 18 tuổi).

Giới tính: Dược động học của posaconazole tương đương ở nam và nữ. Không cần điều chỉnh liều Noxafil theo giới tính.

Người cao tuổi: Đã quan sát thấy tăng Cmax (26%) và AUC (29%) ở các đối tượng cao tuổi (24 đối tượng ≥ 65 tuổi) được điều trị bằng hỗn dịch uống posaconazole so với các đối tượng trẻ hơn (24 đối tượng từ 18-45 tuổi). Tuy nhiên, trong một phân tích về dược động học theo nhóm đối tượng (Nghiên cứu 1899), tuổi tác không ảnh hưởng đến dược động học của hỗn dịch uống posaconazole. Hơn nữa, trong các thử nghiệm về hiệu quả lâm sàng, hồ sơ an toàn của hỗn dịch uống posaconazole ở bệnh nhân cao tuổi tương tự như ở người trẻ tuổi. Vì vậy không cần điều chỉnh liều theo tuổi.

Chủng tộc: Kết quả từ một nghiên cứu đa liều trên những người tình nguyện khỏe mạnh (n=56) cho thấy chỉ có sự giảm nhẹ (16%) về AUC và Cmax của hỗn dịch uống posaconazole ở người da đen so với người da trắng, không cần điều chỉnh liều theo chủng tộc.

Suy thận: Sau khi dùng liều đơn ở bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình (n=18, độ thanh thải creatinine (Clcr) ≥ 20ml/phút/1,73m2), không ảnh hưởng đến dược động học của posaconazole, vì vậy không cần điều chỉnh liều. Ở các đối tượng bị suy thận nặng (n=6, độ thanh thải creatinine (Clcr) < 2 ml/phút/1,73m2), mức tiếp xúc posaconazole biến thiên cao [hệ số biến thiên (CV) 96%] so với mức tiếp xúc ở các nhóm bệnh nhân thận khác [hệ số biến thiên (CV) 40%]. Tuy nhiên, vì posaconazole không đào thải đáng kể qua thận nên dược động học của posaconazole không được dự kiến bị ảnh hưởng bởi suy thận nặng và không khuyến cáo điều chỉnh liều. Posaconazole không bị loại bỏ bằng thẩm phân máu.

Suy gan: Ở một nhóm nhỏ đối tượng nghiên cứu bị suy gan (n=12) (Child-Pugh loại A, B hoặc C), các trị số Cmax thường giảm cùng với mức độ nặng của rối loạn chức năng gan (545ng/ml đối với nhóm suy gan nhẹ, 414ng/ml đối với nhóm suy gan trung bình và 347ng/ml đối với nhóm suy gan nặng) mặc dù các trị số Cmax (trung bình 508ng/ml) đối với các đối tượng bình thường phù hợp với các thử nghiệm trước đây trên những người tình nguyện khỏe mạnh. Ngoài ra, sự tăng thời gian bán hủy cũng liên quan với giảm chức năng gan (26,6 giờ đối với nhóm suy gan nhẹ, 35,3 giờ đối với nhóm suy gan trung bình và 46,1 giờ đối với nhóm suy gan nặng), vì tất cả các nhóm đều có các trị số thời gian bán hủy dài hơn so với các đối tượng có chức năng gan bình thường (22,1 giờ). Do dữ liệu dược động học hạn chế ở những bệnh nhân suy gan, không có khuyến cáo điều chỉnh liều nào có thể được đề xuất.

5.3 Giải thích:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4 Thay thế thuốc :

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Polysorbate 80, Simeticone, Sodium benzoate (E211), Sodium citrate dihydrate, Citric acid monohydrate, Glycerol, Xanthan gum, Liquid glucose, Titanium dioxide (E171), Artificial cherry flavour containing benzyl alcohol and propylene glycol, Purified water

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

6.4. Thông tin khác :

Không có.

6.5 Tài liệu tham khảo:

MIMS Việt Nam

HDSD Thuốc Noxafil.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM