1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Gemcitabine
Phân loại: Thuốc chống ung thư, nhóm chống chuyển hóa, nucleosid pyrimidin tống hợp.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01BC05.
Biệt dược gốc: Gemzar
Biệt dược: Gemcitabine PCH , Gemcitabine Teva
Hãng sản xuất : Pharmachemie B.V. – The Netherlands
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Bột đông khô pha tiêm truyền 200mg, 1000mg, 2000mg
Thuốc tham khảo:
| GEMCITABINE TEVÀ 1000MG | ||
| Mỗi lọ bột pha tiêm có chứa: | ||
| Gemcitabine | …………………………. | 1000 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
| GEMCITABINE PCH 1000MG | ||
| Mỗi lọ bột pha tiêm có chứa: | ||
| Gemcitabine | …………………………. | 1000 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
| GEMCITABINE TEVÀ 2000MG | ||
| Mỗi lọ bột pha tiêm có chứa: | ||
| Gemcitabine | …………………………. | 2000 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
| GEMCITABINE PCH 200MG | ||
| Mỗi lọ bột pha tiêm có chứa: | ||
| Gemcitabine | …………………………. | 200 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Gemcitabin được chỉ định phối hợp với cisplatin trong điều trị ung thư bàng quang tiến triển tại chỗ hoặc di căn
Gemcitabin được chỉ định điều trị ung thư tuyến tụy tiến triển tại chỗ hoặc di căn.
Gemcitabine được chỉ định phối hợp với cisplatin như liệu pháp điều trị ban đầu cho những bệnh nhân ung thư phôi không phải tế bào nhỏ tiễn triển tại chỗ hoặc đi căn. Có thể cân nhắc sử dụng gemcitabine đơn trị liệu cho bệnh nhân cao tuổi hoặc bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn 2.
Gemcitabin được chỉ định phối hợp với carboplatin đề điều trị cho những bệnh nhân ung thư. Biểu mô buông trứng tiến triển tại chỗ hoặc di căn, bệnh nhân ung thư tái phát sau khoảng thời gian tối thiểu là 6 tháng sau khi điều trị bằng liệu pháp ban đầu là một dẫn chất của platin.
Gemcitabin được chỉ định phối hợp với paclitaxel đề điều trị cho những bệnh nhân mắc ung thư vú tái phát tại chỗ hoặc di căn không thể phẫu thuật sau khi được điều trị bằng một thuốc chống ung thư thuộc nhóm dẫn chất anthracyclin.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Chỉ những bác sĩ đã có kinh nghiệm dùng thuốc chống ung thư mới được phép sử dụng gemcitabin.
Gemcitabin được dung nạp tốt khi truyền tĩnh mạch và có thể sử dụng trong khi di chuyển.
Nếu xảy ra tình trạng thoát mạch, cần ngừng truyền ngay lập tức và chuyên sang truyền vào một tĩnh mạch khác. Cần theo dõi chặt chẽ tình trạng bệnh nhân saukhi truyền.
Về hướng dẫn cách pha chế, xem mục Nhữnglưu ý đặc biệt về việc pha chế và xử lý loại bỏ
Thận trọng đặc biệt khi sử dụng và thao tác
Lưu ý khi sử dụng: Cần tuân thủ những lưu ý về an toàn đối với các thuốc gây độc tế bào khi chuẩn bị pha chế và loại bỏ dịch truyền. Việc xử lý dịch truyền phải được tiến hành trong hộp an toàn với quần áo và găng tay bảo hộ. Nếu không có hộp an toàn, cần sử dụng thêm mặt nạ và kính bảo hộ. Nếu để chế phẩm TIẾP XÚC VỚI MẮT, thuốc có thể gây kích ứng mạnh. Phải rửa kỹ mắt ngay lập tức bằng nước sạch. Nếu mắt vẫn còn bị kích ứng, cần tham vẫn ý kiến bác sĩ. Nếu dung dịch bị rây vào da, phải rửa kỹ với nước sạch.
Hướng dẫn pha chế (và tiếp tuc pha loãng): Dung môi duy nhất được phép sử dụng để hòa tan bột vô khuẩn gemcitabine là dung dịch natri clorid 9 mg/ml (0,9%) dung để pha tiêm (không có chất bảo quản). Do giới hạn về độ tan, nồng độ dung dịch gemcitabine tối đa có thể đạt được sau khi pha là 40 mg/ml. Cần tránh pha dung dịch có nồng độ cao hơn 40 mg/ml vì có thể thuốc không tan hoàn toàn.
(1). Sử dụng kỹ thuật vô trùng trong quá trình pha và pha loãng dung dịch gemcitabine truyền tĩnh mạch.
(2). Để pha dung dịch, thêm 5 ml dung dịch natri clorid 9 mg/ml (0,9%) vô khuẩn dùng để pha tiêm, không có chất bảo quản vào lọ 200 mg hoặc thêm 25 ml dung dịch natri clorid 9 mg/ml (0,9%) vô khuẩn vào lọ 1 g hoặc thêm 50 ml dung dịch natri clorid 9 mg/ml (0,9%) vào lọ 2 g. Tổng thể tích dung dịch sau khi pha lần lượt la 5,26 ml (lọ 200 mg), 26,3 ml (lọ 1 g) và 52,6 ml (lọ 2 g). Dung dịch gemcitabine sau khi pha có nồng độ 38 mg/ml. Lắc để bột tan hoàn toàn. Tiếp tục pha loãng bằng dung dịch natri clorid 9 mg/ml (0.9%) không chứa chất bảo quản. Dung dịch sau khi pha phải trong, không màu hoặc có màu vàng nhạt.
(3). Phải kiểm tra các chế phẩm tiêm truyền bằng mắt thường để phát hiện bất kỳ tiểu phân nào không tan hoặc hiện tượng biến màu trước khi sử dụng. Nếu quan sát thấy tiểu phân không tan thì không được sử dụng.
Bất kỳ phần thuốc nào không sử dụng cần phải loại bỏ theo đúng quy trình chuẩn tại cơ sở điều trị.
Liều dùng:
Ung thư bàng quang
Phối hợp thuốc
Liều gemcitabine đề nghị là 1000 mg/m2 bề mặt cơ thể, truyền tĩnh mạch trong 30 phút. Nên sử dụng thuốc vào ngày thứ 1, 8 và 15 của đợt điều trị 28 ngày, phối hợp với cisplatin. Liều cisplatin đề nghị là 70 mg/m2 vao ngày thứ 1 sau khi sử dụng gemcitabin hoặc vào ngày thứ 2 của đợt điều trị 28 ngày. Sau đó lặp lại chu kì điều trị 4 tuần. Có thể giảm liều sau mỗi đợt điều trị hoặc trong một đợt điều trị tủy theo mức độ độc tính của thuốc đối với bệnh nhân.
Ung thư tụy
Liều gemcitabin đề nghị là 1000 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 30 phút. Sử dụng lặp lại một lần mỗi tuần trong thời gian tới 7 tuần, sau đó nghỉ 1 tuần. Trong các đợt điều trị tiếp theo, sử dụng thuốc một lần mỗi tuần trong 3 tuần liên tiếp của đợt điều trị 4 tuần. Có thể giảm liều sau mỗi đợt điều trị hoặc trong một đợt điều trị tùy theo mức độ độc tính của thuốc đối với bệnh nhân.
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ
Đơn trị liệu:
Liều gemcitabin đề nghị là 1000 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 30 phút. Sử dụng lặp lại một lần mỗi tuần trong thời gian 3 tuần, sau đó nghỉ 1 tuần. Sau đó lặp lại chu kì điều trị 4 tuần. Có thể giảm liều sau mỗi đợt điều trị hoặc trong một đợt điều trị tùy theo mức độ độc tính của thuốc đối với bệnh nhân.
Phối hợp thuốc:
Liều gemcitabin đề nghị là 1250 mg/m2 diện tích cơ thể, truyền tĩnh mạch trong 30 phút vào ngày 1 và ngày 8 của chu kỳ điều trị (21 ngày). Có thể giảm liều cho mỗi chu kỳ hoặc trong chu kỳ dựa vào mức độ độc của thuốc đối với bệnh nhân. Cisplatin được dùng với các liều 75 – 100 mg/m2, một lần trong mỗi 3 tuần
Ung thư vú
Phối hợp thuốc:
Gemcitabin được khuyến cáo sử dụng phối hợp với paclitaxel liều 175 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 3 giờ vào ngày thứ 1 của đợt điều trị, sau đó sử dụng gemcitabine liều 1250 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 30 phút vào ngày 1 và ngày 8 của đợt điều trị 21 ngày. Có thể giảm liều sau mỗi đợt điều trị hoặc trong một đợt điều trị tùy theo mức độ độc tính của thuốc đối với bệnh nhân. Số lượng bạch cầu hạt của bệnh nhân tối thiểu phải là 1500 x 10^6 tế bào/L trước khi bắt đầu điều trị bằng gemcitabin phối hợp với paclitaxel.
Ung thư buồng trứng
Phối hợp thuốc:
Gemcitabin được khuyến cáo sử dụng phối hợp với carboplatin trong điều trị ung thư buồng trứng. Liều gemcitabin là 1000 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 30 phút, sử dụng vào ngày thứ 1 và 8 của đợt điều trị 21 ngày. Sau khi sử dụng gemcitabin, tiếp tục dùng carboplatin vào ngày thứ 1 để đạt trị số diện tích dưới đường cong (AUC) mục tiêu của carboplatin là 4,0 mg/ml x phút. Có thể giảm liều sau mỗi đợt điều trị hoặc trong một đợt điều trị tùy theo mức độ độc tính của thuốc đối với bệnh nhân.
Theo dõi độc tính và thay đồi liều lương do độc tính
Hiệu chỉnh liều do độc tính ngoài hệ tạo máu:
Cần tiến hành kiểm tra định kỳ và đánh giá chức năng gan thận để phát hiện độc tính không phải huyết học. Sự giảm liều cho mỗi chu kỳ hoặc trong chu kỳ có thể thực hiện dựa vào mức độ độc của thuốc với bệnh nhân. Nói chung, với độc tính không huyết học nghiêm trọng (mức 3 hoặc 4), ngoại trừ buồn nôn/nôn, cần ngừng dùng gemcitabin hoặc giảm liều tùy theo sự đánh giá của bác sỹ điều trị. Nên ngừng dùng thuốc cho đến khi độc tính của thuốc đã được khắc phục..
Đề hiệu chỉnh liều cisplatin, carboplatin và paclitaxel khi sử dụng phối,hợp với gemcitabin, cần tham khảo tóm tắt đặc tính sản phẩm của mỗi thuốc.
Hiệu chỉnh liều do độc tính trên hệ tạo máu:
Bắt đầu đợt điều trị: Với tất cả các chỉ định, cần kiểm tra số lượng tiểu cầu và bạch cầu hạt của bệnh nhân trước mỗi lần sử dụng thuốc. Bệnh nhân phải có số lượng bạch cầu hạt tối thiểu là 1.500 x 10^6 tế bào/L và ít nhất 100.000 x 10^6 tiểu cầu/L trước mỗi đợt điều trị.
Trong đợt điều trị: Nên hiệu chỉnh liều gemcitabine trong một đợt điều trị theo bảng dưới đây:
| Hiệu chỉnh liều gemcitabin trong mỗi đợt điều trị cho bệnh nhân ung thư bàng quang, ung thư phổi không phải tê bào nhỏ (NSCLC )và ung thư tuyến tụy, điều trị đơn độc hoặc phối hợp với cisplatin | |||
| Số lượng bạch cầu hạt (x10^6/L) | Số lượng Tiểu cầu (x10^6/L) | % liều đầy đủ gemcitabine (%) | |
| > 1.000
500 ~ 1.000 < 500 |
Và
Hoặc Hoặc |
> 100.000
50.000 ~ 100.000 < 50.000 |
100%
75% ngừng thuốc |
Không nên sử dụng thuốc trở lại trong cùng một đợt điều trị cho đến khi số lượng bạch cầu hạt đạt tối thiểu 500 x 10^6L và số lượng tiểu cầu ít nhất là 50.000 x 10^6/L.
Không nên sử dụng thuốc trở lại trong cùng một đợt điều trị. Bắt đầu dùng thuốc vào ngày thứ l của đợt điều trị tiếp theo nếu số lượng bạch cầu hạt đạt 1.500 x 10^6 tế bào/L và số lượng tiểu cầu là 100.00 x 10^6L.
| Hiệu chỉnh liều gemcitabin trong mỗi đợt điều trị cho bệnh nhân ung thư vú, điều trị phối hợp với paclitaxel | |||
| Số lượng bạch cầu hạt (x10^6/L) | Số lượng Tiểu cầu (x10^6/L) | % liều đầy đủ gemcitabine (%) | |
| >= 1.200
1000 -< 1.200 700 -< 1.000 < 700 |
Và
Hoặc Hoặc Hoặc |
> 75.000
50.000 ~ 75.000 >=50.000 < 50.000 |
100%
75% 50% ngừng thuốc |
| Hiệu chỉnh liều gemcitabin trong mỗi đợt điều trị cho bệnh nhân ung thư buồng trứng, điều trị phối hợp với carboplatin | |||
| Số lượng bạch cầu hạt (x10^6/L) | Số lượng Tiểu cầu (x10^6/L) | % liều đầy đủ gemcitabine (%) | |
| > 1.500
1000 ~ 1.500 < 1.000 |
Và
Hoặc Hoặc |
> 100.000
75.000 ~ 100.000 < 75.000 |
100%
50% ngừng thuốc |
Hiệu chỉnh liều gemcitabin do độc tính trên huyệt học trong các đợt điều trị tiếp theo cho tất cả các chỉ định.
Nên giảm liều gemcitabine xuông còn 75% so với liều khởi đâu trong các trường hợp nhiễm độc huyết học sau:
Số lượng bạch cầu hat < 500 x 10^6/L kéo đài quá 5 ngày.
Số lượng bạch cầu hạt < 100 x 10^6/L kéo dài quá 3 ngày.
Giảm bạch cầu trung tính có sốt.
Số lượng tiểu cầu < 25.000 x 10^6L.
Trì hoãn đợt điều trị trên1 tuần do độc tính
Các đối tượng đặc biệt:
Bệnh nhân suy thận hoặc suy gan:
Cần thận trọng khi dùng gemcitabin cho bệnh nhân suy gan hoặc suy thận vì chưa đủ thông tin từ các nghiên cứu lâm sàng để cùng cấp các khuyến cáo rõ rệt về liều lượng cho các đối tượng bệnh nhân này (xem “Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng” và “Tính chất dược động học”)
Người cao tuổi (>65 tuổi)
Gemcitabin dung nạp tốt ở bệnh nhân trên 65 tuổi. Không có bằng chứng để cho thấy cần điều chỉnh liều cho người cao tuổi khác với liều đã khuyến cáo cho mọi bệnh nhân (xem “Tính chất dược động học”).
Với trẻ em (<18 tuổi):
Gemcitabin không được khuyến cáo dùng cho trẻ đưới 18 tuổi do không đủ đữ liệu về an toàn và hiệu quả.
4.3. Chống chỉ định:
Quá mẫn với gemcitabin hoặc bất kì thành phần nào của thuốc.
Phụ nữ cho con bú (xem mục Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú).
4.4 Thận trọng:
Sử dụng thuốc theo đường truyền tĩnh mạch trong thời gian dài và tăng số liều dùng có thể làm tăng độc tính.
Độc tính trên hệ tạo máu
Gemcitabin có thể ức chế chức năng tuỷ xương biểu hiện bằng giảm bạch cầu, tiểu cầu và thiếu máu. Bệnh nhân dùng gemcitabin cần được theo dõi trước mỗi liều dùng về số lượng, tiểu cầu, bạch cầu và bạch cầu hạt. Mỗi khi phát hiện có suy tủy xương do thuốc, nên cân nhắc ngừng thuốc hoặc thay đổi điều trị (xem “Liều lưọng và cách dùng” ). Tuy nhiên, suy tuỷ chỉ trong thời gian ngắn và thường không cần giảm liều thuốc và hiếm khi phải ngừng thuốc. Số lượng máu ngoại biên có thể tiếp tục bị giảm Sau khi ngừng dùng gemcitabin, Ở bệnh nhân bị giảm chức năng tủy xương, cân thận trọng khi bắt đầu điều trị bằng gemcitabin. Giống như các thuốc gây độc tế bào khác, cần lưu ý nguy cơ ức chế tủy xương tích lũy khi Gemcitabin được sử dụng cùng với các thuốc hóa trị liệu khác.
Suy gan và suy thận:
Cần thận trọng khi dùng gemcitabin cho bệnh nhân suy chức năng gan hoặc thận vì chưa đủ thông tin về nghiên cứu lâm sàng để khuyến cáo về liều lượng rõ ràng cho các đối tượng này (xem “Liều lượng và cách dùng”).
Sử dụng gemcitabin cho bệnh nhân có di căn gan hoặc đã có tiền sử viêm gan cùng với nghiện rượu hoặc xơ gan có thể kéo theo đợt kịch phát của suy gan sẵn có.
Cần tiến hành đánh giá thường kỳ về chức năng gan và thận (bao gồm cả các xét nghiệm vi sinh vật).
Xa trị đồng thời: Xạ trị (sử dụng đồng thời hoặc cách xa < 7 ngày): Độc tính đã được ghi nhận (xem mục Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác đề biết thông tin chỉ tiết và khuyến cáo sử dụng).
Các vacin chứa vi sinh vật sống: Không khuyến cáo sử dụng vacin sốt vàng hoặc các chế phẩm vacin có chứa vi sinh vật sống đã được làm yếu cho bệnh nhân đang điều trị bằng gemcitabin (xem mục Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác).
Tim mạch:
Do có nguy cơ các rối loạn tim và/hoặc mạch máu khi dùng gemcitabin, nên phải đặc biệt thận trọng khi dùng cho bệnh nhân có tiền sử các biến cố tim mạch.
Hội chứng rò rỉ mao mạch:
Hội chứng rò rỉ mao mạch đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng gemcitabin đơn trị liệu hoặc dùng phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác. Có thể điều trị được hội chứng này nếu phát hiện sớm và kiểm soát thích hợp, tuy nhiên cũng có báo cáo về các ca tử vong. Điều này liên quan đến tình trạng tăng tính thấm của thành mao mạch trong quá trình chất lỏng và các protein từ nội mạc bị rò rỉ vào các kẽ. Các triệu chứng lâm sàng bao gồm phù toàn thân, tăng cân, hạ albumin huyết, hạ huyết áp nghiêm trọng, suy thận cấp và phù phổi. Nên dừng việc sử dụng gemcitabin và thực hiện các biện pháp hỗ trợ nếu hội chứng rò rỉ mao mạch tiến triển trong quá trình điều trị. Hội chứng rò rỉ mao mạch có thể xuất hiện ở các chu kì điều trị sau và và đã được ghi nhận trong y văn là có liên quan đến hội chứng suy kịch hô hấp cấp.
Phổi:
Tác dụng bất lợi của thuốc trên phổi, đôi khi ở mức độ nghiêm trọng (như phù phổi, viêm phổi kẽ hoặc hội chứng suy hô hap) đã được ghi nhận khi sử dụng gemcitabine. Chưa rõ nguyên nhân chính xác của các tình trạng này. Nêu phát hiện các tình trạng như vậy, cần cân nhắc ngừng sử dụng gemcitabine. Áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ sớm có thể giúp cải thiện các tình trạng này.
Thận
Kết quả nghiên cứu lâm sàng ghi nhận hội chứng tan huyết tăng urê máu với tần suất hiếm gặp ở bệnh nhân điều trị bằng gemcitabine (xem mục Tác dụng không mong muốn). Nên ngừng sử dụng gemcitabine khi phát hiện bất kì dấu hiệu thiếu máu tan máu vi mạch nào như giảm hemoglobin nhanh kèm theo giảm tiểu cầu, tăng bilirubin huyết thanh, creatinin huyết thanh, nitơ urê huyết hoặc lactat dehydrogenase (LDH). Tình trạng suy thận không thể phục hồi khi ngừng thuốc và bệnh nhân có thể cần phải lọc máu nhân tạo
Chức năng sinh sản: Trong các nghiên cứu về sinh sản, gemcitabine gây giảm sinh tỉnh ở chuột đực. Vì vậy, nam giới đang được điều trị băng gemcitabine không nên có con trong khi dùng thuốc và tới 6 tháng sau khi ngừng điều trị và nên bảo quản lạnh tinh trùng trước khi điều trị bằng gemcitabine do nguy cơ vô sinh sau khi dùng thuốc (xem mục Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú).
Natri: Gemcitabine 200 mg có chứa 3,5 mg (< 1 mmol) natri trong mỗi lọ. Cần lưu ý khi sử dụng cho bệnh nhân đang áp dụng chế độ ăn giảm natri.Gemcitabine 1000 mg có chứa 17,5 mg (< 1 mmol) natri trong mỗi lọ. Cần lưu ý khi sử dụng cho bệnh nhân đang áp dụng chế độ ăn giảm natri.
Gemcitabin 2000 mg có chứa 35 mg (1,5 mmol) natri trong mỗi lọ. Cần lưu ý khi sử dụng cho bệnh nhân đang áp dụng chế độ ăn giảm natri.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Chưa tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của thuốc này tới khả năng lái xe và vận hành máy. Tuy nhiên, gemcitabin có gây buồn ngủ mức độ nhẹ tới trung bình, đặc biệt khi uống cùng rượu Bệnh nhân cần thận trọng khi lái xe và vận hành máy cho tới khi xác định rõ ràng là không bị buồn ngủ
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: D
US FDA pregnancy category: D
Thời kỳ mang thai:
Chưa có dữ liệu đầy đủ về sử dụng gemcitabin ở người mang thai. Những nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có độc tính trên sự sinh sản. Dựa trên các kết quả trên súc vật và vào cơ chế tác dụng của gemcitabin, thấy không nên dùng thuốc này trong thai kỳ, trừ khi thật sự cần thiết. Phụ nữ không nên có thai trong khi đang điều trị bằng gemcitabin và phải thông báo ngay cho bác sĩ nếu có thai trong quá trình dùng thuốc.
Sinh sản
Trong các nghiên cứu về sinh sản, gemcitabine gây giảm sinh tình ở chuột đực. Vì vậy, nam giới đang được điều trị bằng gemcitabine không nên có con trong khi dùng thuốc và tới 6 tháng sau khi ngừng điều trị và nên bảo quản lạnh tỉnh trùng trước khi điều trị bằng gemcitabine do nguy cơ vô sinh sau khi dùng thuốc.
Thời kỳ cho con bú:
Chưa rõ gemcitabine có được tiết vào sữa mẹ hay không và không thẻ loại trừ tác dụng bất lợi của thuốc trên trẻ bú mẹ. Người mẹ phải ngừng cho con bú trong khi đang dùng thuốc.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Các tác dụng bất lợi hay gặp nhất khi sử dụng gemcitabine bao gồm: buồn nôn có/không có kèm nôn, tăng transam inase gan (AST/ALT) và phosphatase kiềm, gặp ở khoảng 60% số bệnh nhân, protein niệu và huyết niệu gặp ở khoảng 50% số bệnh nhân; khó thở ở 10-40% số bệnh nhân (tỷ lệ cao nhất là ở bệnh nhân ung thư phổi); phát ban da dị ứng ở khoảng 25% số bệnh nhân và kèm ngứa ở 10% số bệnh nhân. Tần suất và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại chịu ảnh hưởng của liều dùng, tốc độ truyền và khoảng cách giữa các liều (xem “Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng”). Các phản ứng có hại hạn chế ở liều dùng là giảm tiểu cầu, giảm lượng bạch cầu và bạch cầu hạt (xem “Liều lượng và cách dùng”).
Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng.
Các tần số được định nghĩa như sau:
Rất hay gặp (>1/10); Hay gặp (> 1/100 tới < 1/10; ít gặp (>1/1000 tới < 1/100); hiếm (> 1/10000 tới < 1/1000); rất hiếm (<1/10000). Bảng dưới đây về tác dụng không mong muốn và các tần số là dựa vào các dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng. Trong mỗi nhóm tần số, lại chia các tác dụng không mong muốn theo thứ tự độ nghiêm trọng giảm dần.
| Hệ cơ quan | Tần suất |
| Rối loạn máu và hệ bạch huyết
|
Rất hay gặp |
| – Giảm bạch cầu (giảm bạch cầu trung tính độ 3 = 19,3%; độ 4 = 6%). | |
| – ức chế tủy xương thường nhẹ đến trung bình và phần lớn ảnh hưởng đến số lượng bạch cầu. | |
| – Giảm tiểu cầu | |
| – Thiếu máu | |
| Hay gặp | |
| – Sốt giảm bạch cầu | |
| Rất hiếm gặp | |
| – Giảm tiểu cầu | |
| Rối loạn hệ thống miễn dịch
|
Rất hiếm gặp |
| – Phản ứng phản vệ | |
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | Hay gặp
– Biếng ăn |
| Rối loạn hệ thần kinh
|
Hay gặp |
| – Đau đầu, mất ngủ | |
| – Tình trạng hôn mê ít gặp | |
| -Tai biến mạch máu não | |
| Rất hiếm gặp | |
| – Hội chứng bệnh kinh niên có thể xảy ra sau phẫu thuật | |
| Rối loạn tim mạch | ít gặp |
| – Loạn nhịp tim, chủ yếu là tâm thất | |
| – Suy tim | |
| Hiếm gặp | |
| – Nhồi máu cơ tim | |
| Rối loạn mạch máu | Hiếm gặp |
| – Dấu hiệu lâm sàng của viêm mạch máu ngoại vi và hoại tử | |
| – Huyết áp thấp | |
| Rất hiếm gặp | |
| – Hội chứng rò rỉ mao mạch | |
| Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất
|
Rất hay gặp |
| – Khó thở, thường nhẹ và thoáng qua mà không cần điều trị | |
| Hay gặp | |
| – Ho, viêm mũi | |
| ít gặp | |
| – Viêm phổi kẽ | |
| – Co thắt phế quản, thuồng nhẹ và thoáng qua nhưng có thể yêu cầu điều trị đường tiêm | |
| Hiếm gặp | |
| – Phù phổi | |
| – Hội chứng suy hô hấp ở nguời lớn | |
| Rối loạn tiêu hóa
|
Rất hay gặp |
| – Nôn mửa, buồn nôn | |
| Hay gặp | |
| – Bệnh tiêu chảy | |
| – Viêm miệng và loét miệng | |
| – Táo bón | |
| Rất hiếm gặp | |
| – Viêm đại tràng do thiếu máu cục bộ | |
| Rối loạn gan mật
|
Rất hay gặp |
| – Tăng transaminase gan (AST và ALT) và phosphatase kiềm | |
| Hay gặp | |
| – Tăng bilirubin | |
| ít gặp | |
| – Nhiễm độc gan nghiêm trọng, bao gồm suy gan và tử vong | |
| Hiếm gặp | |
| – Tăng gama-glutamyl transferase (GGT) | |
| Rối loạn da và mô dưới da
|
Rất hay gặp |
| – Phát ban da dị ứng thường liên quan đến ngứa | |
| – Rụng tóc | |
| Hay gặp | |
| – Ngứa | |
| – Ra mồ hôi | |
| Hiếm gặp | |
| – Phản ứng da nghiêm trọng, trong đó có bong tróc da và da bóng nước | |
| – Bệnh loét, chuyển mụn nước và hình thành đau, có vảy | |
| Rất hiếm gặp | |
| – Hoại tử biểu bì nhiễm độc | |
| – Hội chứng Stevens-Johnson | |
| Rối loạn cơ xương và mô liên kết
|
Hay gặp |
| – Đau lưng, đau cơ | |
| Rối loạn thận và tiết niệu
|
Rất hay gặp |
| – Tiểu ra máu | |
| – Protein niệu nhẹ | |
| ít gặp | |
| – Suy thận | |
| – Hội chứng tan huyết tăng urê máu | |
| Rối loạn chung và phản ứng tại vị trí tiêm truyền
|
Rất hay gặp |
| – Các triệu chứng giống cúm, phổ biến nhất là sốt, nhức đầu, ớn lạnh, đau cơ, suy nhược và chán ăn. Ho, viêm mũi, khó chịu, đổ mồ hôi và khó ngủ cũng đã được báo cáo. | |
| – Phù, phù ngoại vi, bao gồm cả phù mặt. Phù là thường hồi phục sau khi ngừng điều trị. | |
| Hay gặp | |
| – Sốt, suy nhược, ón lạnh | |
| Hiếm gặp | |
| – Các phản ứng tại chỗ tiêm truyền, chủ yếu ở dạng nhẹ | |
| Chấn thương, độc tính khác
|
Hiếm gặp |
| – Độc tính do xạ trị | |
| – Phản ứng trên da nghiêm trọng khi sử dụng hóa trị liệu sau khi xạ trị |
Phối hợp trong điều trị ung thư vú:
Tần suất nhiễm độc huyết học mức độ 3 và 4, đặc biệt là giảm bạch cầu trung tính tăng lên khi sử dụng phối hợp gemcitabin cùng với paclitaxel. Tuy nhiên, tình trạng tăng tần suất các phản ứng bắt lợi này không liên quan đến tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn hoặc các biến cố xuất huyết. Tình trạng mệt mỏi và giảm bạch cầu trung tính có sốt xuất hiện thường xuyên hơn khi sử dụng đồng thời gemcitabin với paclitaxel. Tình trạng mệt mỏi không liên quan đến thiếu máu, thường tự biến mất sau đợt điều trị đầu tiên.
Các biến cố bất lợi độ 3 và 4 khí sử dụng paclitaxel đơn độc so với phối hợp gemcitabin và paclitaxel
|
|
Số lượng (%) bệnh nhân | |||
| Paclitaxel đơn trị liệu (N = 259) | Gemcitabin phối hợp với paclitaxel (N = 262) | |||
| Độ 3 | Độ 4 | Độ 3 | Độ 4 | |
| Trong phòng thí nghiệm | ||||
| Thiếu máu | 5(1,9) | 1 (0,4) | 15(5,7) | 3(1,1) |
| Giảm tiểu cầu | 0 | 0 | 14(5,3) | 1 (0,4) |
| Giảm bạch cầu trung tính | 11 (4,2) | 17 (6,6)* | 82 (31,3) | 45 (17,2)* |
| Ngoài phòng thí nghiệm | ||||
| Sốt giảm bạch cầu | 3(1,2) | 0 | 12(4,6) | 1(0,4) |
| Mệt mỏi | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15(5,7) | 2 (0,8) |
| Tiêu chảy | 5(1,9) | 0 | 8(3,1) | 0 |
| Bệnh thần kinh cơ | 2 (0,8) | 0 | 6 (2,3) | 1 (0,4) |
| Bệnh thần kinh cảm giác | 9(3,5) | 0 | 14(5,3) | 1 (0,4) |
* Tình trạng giảm bạch cầu trung tính độ 4 kéo dài trên 7 ngày được ghi nhận & 12,6% số bệnh nhân dùng phối hợp gemcitabin với paclitaxel và ở 5,0% bệnh nhân chỉ sử dụng paclitaxel..
Phối hợp trong điều trị ung thư bàng quang:
Các biến cố bất lợi độ 3 và 4 khi sử dụng MVAC so với phối hợp gemcitabine và cisplatin
| Số lượng (%) bệnh nhân
r’^ SỐ lượng (%) bệnh nhân
|
||||
| MVAC (methotrexat, vinblastin, doxorubicin và cisplatin) (N = 196) | Gemcitabin phối hợp với cisplatin (N = 200) | |||
| Độ 3 | Độ 4 | Độ 3 | Độ 4 | |
| Trong phòng thí nghiệm | ||||
| Thiếu máu | 30 (16) | 4(2) | 47 (24) | 7(4) |
| Giảm tiểu cầu | 15(8) | 25 (13) | 57 (29) | 57 (29) |
| Ngoài phòng thí nghiệm | ||||
| Buồn nôn và nôn mửa | 37(19) | 3(2) | 44 (22) | 0(0) |
| Tiêu chảy | 15(8) | 1 (1) | 6(3) | 0(0) |
| Nhiễm khuẩn | 19(10) | 10(5) | 4(2) | 1 (1) |
| Viêm miệng | 34(18) | 8(4) | 2(1) | 0(0) |
Sử dụng phối hợp trong ung thư buồng trứng
Các biến cố bất lợi độ 3 và 4 khi sử dụng carboplatin so với phối hợp gemcitabine và carboplatin
| Số lượng (%) bệnh nhân | |||||
| Carboplatin đơn trị liệu (N = 174) | Gemcitabin phối hợp carboplatin (N = 175) | ||||
| Độ 3 | Độ 4 | Độ 3 | Độ 4 | ||
| Trong phòng thí nghiệm | |||||
| Thiếu máu | 10(5,7) | 4 (2,3) | 39 (22,3) | 9(5,1) | 9(5,1) |
| Giảm bạch cầu trung tính | 19(10,9) | 2(1,1) | 73 (41,7) | 50 (28,6) | 50 (28,6) |
| Giảm tiểu cầu | 18 (10,3) | 2(1,1) | 53 (30,3) | 8 (4,6) | 8 (4,6) |
| Chứng giảm bạch cầu | 11 (6,3) | 1 (0,6) | 84 (48,0) | 9(5,1) | 9(5,1) |
| Ngoài phòng thí nghiệm | |||||
| Xuất huyết | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 3(1,8) | (0,0) | (0,0) |
| Sốt giảm bạch cầu | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 2(1,1) | (0,0) | (0,0) |
| Nhiễm khuẩn không giảm bạch cầu | 0(0) | 0 (0,0) | (0,0) | 1(0,6) | 1 (0,6) |
Bệnh thần kinh cảm giác cũng hay gặp hơn khi sử dụng phối hợp gemcitabine cùng với carboplatin so với khi sử dụng carboplatin đơn độc.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Phần lớn các tác dụng phụ hay gặp của gemcitabin là có thể phục hồi và không đòi hỏi phải ngừng hẳn trị liệu dù có thể phải giảm liều hoặc tạm ngừng dùng thuốc.
Cần theo dõi bệnh nhân định kỳ về huyết học (công thức máu, số lượng tiểu cầu), đánh giá chức năng gan, thận, phối, nhất là những bệnh nhân đã hoặc đang có bệnh ở các cơ quan này.
Nếu bệnh nhân bị tác dụng phụ thì phải điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ thích hợp; có thể phải xem xét việc điều chỉnh liều trong chu kỳ hoặc điều chỉnh liều ở chu kỳ kế tiếp.
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Chưa tiến hành các nghiên cứu tương tác chuyên biệt (xem mục “Tính chất dược động học”)
* Xạ trị
Sử dụng đồng thời (sử dụng cùng lúc hoặc cách xa < 7 ngày): Độc tính đã được ghi nhận khi sử dụng phối hợp hóa trị và xạ trị phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau bao gồm liều gemcitabin, tần suất sử dụng, liều xạ trị, kỹ thuật xạ trị, mô đích và thể tích xạ trị. Các thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy gemcitabin có hoạt tính nhạy cảm xạ trị. Trong một thử nghiệm lâm sàng, khi sử dụng gemcitabin liều 1 .000 mg/m2 trong 6 tuần liên tiếp cùng với xạ trị vùng ngực cho bệnh nhân mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, tình trạng độc tính ở mức độ nghiêm trọng và viêm niêm mạc có thể đe dọa tính mạng, đặc biệt là viêm thực quản và viêm phối,đã được ghi nhận,nhất là ở bệnh nhân sử dụng thể tích xạ trị lớn [thể tích xạ trị trung bình là 4.795 cm2]. Các nghiên cứu tiếp sau cho thấy có thể sử dụng gemcitabin liều thấp hơn cùng với xạ trị do có thể kiểm soát được độc tính, chăng hạn như trong một nghiên cứu pha II trên bệnh nhân ung thư phối không phải tế bào nhỏ sử dụng liều xạ trị là 66 Gy cùng với gemcitabin (600 mg/m2, 4 lần) và cisplatin (80 mg/m2, 2 lần) trong 6 tuần. Chế độ trị liệu tối ưu an toàn khi sử dụng gemcitabin cùng với xạ trị chưa được xác định trong điều trị tất cả các loại khối u.
Không sử dụng đồng thời (cách > 7 ngày): Phân tích dữ liệu nghiên cứu không phát hiện thấy bất kỳ nguy cơ tăng độc tính nào khi sử dụng gemcitabin tại thời điểm cách hơn 7 ngày trước hoặc sau xạ trị so với khi tiến hành xạ trị nhắc lại. Dữ liệu nghiên cứu cho thấy có thể bắt đầu sử dụng gemcitabin sau khi các tác dụng bất lợi cấp tính của xạ trị đã được khắc phục hoặc ít nhất 1 tuần sau xạ trị.
Tổn thương do xạ trị đã được ghi nhận tại các mô đích (như viêm thực quản, viêm kết tràng và viêm phổi) cả khi sử dụng đồng thời và không sử dụng đồng thời cùng với gemcitabin.
Các chế phẩm khác: Không khuyến cáo sử dụng vacin sốt vàng da cũng như các chế phẩm vacin có chứa vi sinh vật sống giảm độc lực do nguy cơ gây ra tác dụng bất lợi toàn thân, thậm chí là các tình trạng hết sức nghiêm trọng có thể dẫn đến tử vong, đặc biệt là ở bệnh nhân bị ức chế miễn dịch.
4.9 Quá liều và xử trí:
Chưa rõ thuốc giải độc đặc hiệu trong trường hợp quá liều gemcitabin. Liều cao tới 5700 mg/m2 đã được sử dụng theo đường truyền tĩnh mạch trong 30phút mỗi 2 tuần mà bệnh nhân vẫn không gặp độc tính quá nghiêm trọng. Trường hợp nghi ngờ quá liều, cần kiểm tra tỉnh trạng bệnh nhân bằng cách xét nghiệm công thức máu và tiến hành điều trị hỗ trợ nếu cần.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Nhóm điều trị: các dẫn chất của pyrimidine.
Mã ATC: L01BC05
Hoạt tính gây độc tế bào trên các tế bào nuôi cấy:
Gemcitabin có tác dụng độc tế bào đáng kể chống lại nhiều loại tế bào u nuôi cấy ở chuột và người. Thuốc có tác dụng trên pha đặc hiệu, như gemcitabin chủ yếu diệt tế bào đang ở pha tổng hợp ADN (pha S) và, trong một số điều kiện, phong bế được sự tiến triển của tế bào ở ranh giới hai pha Gl/S. In vitro, tác dụng độc tế bào của gemcitabin tùy thuộc vào cả nồng độ và thời gian.
Hoạt tính kháng khối u trên các mô hình tiền lâm sàng:
Trong các mô hình gây u trên động vật, tác dụng chống u của gemcitabin phụ thuộc vào cách dùng. Dùng gemcitabin hằng ngày cho thấy tỷ lệ chết cao ở động vật, nhưng có hoạt tính chống u tối thiểu. Tuy nhiên, nếu dùng gemcitabin mỗi 3 hay 4 ngày thì có thể dùng thuốc với liều không gây chết động vật mà lại có hoạt tính chống u trên diện rộng đối với các khối u ở chuột.
Cơ chế tác dụng:
Chuyển hóa trong tế bào và cơ chế tác dụng: Gemcitabin (dFdC) là chất kháng chuyển hoá nhóm pyrimidin, được chuyển hoá trong tế bào qua xúc tác của nucleosid kinase để cho các chất chuyển hoá có hoạt tính là diphosphat (dFdCDP) và triphosphat (dFdCTP) nucleosid. Tác dụng độc tế bào của gemcitabin là do dFdCDP và dFdCTP ức chế tổng hợp ADN. Trước hết, dFdCDP ức chế men ribonucleosid reductase, là men duy nhất chịu trách nhiệm xúc tác cho các phản ứng tạo các desoxynucleosid triphosphat (dCTP) cần cho tổng hợp ADN. dFdCDP ức chế được enzym này sẽ làm giảm nồng độ các desoxynucleosid nói chung và đặc biệt là ức chế được dCTP. Sau đó, dFdCTP tranh chấp được với dCTP để gắn vào ADN .
Tương tự, một lượng nhỏ gemcitabin cũng cỏ thể gắn vào RNA. Vì vậy sự giảm nồng độ trong tế bào của dCTP làm tăng sự gắn kết của dFdCTP vào ADN. AND – polymerase – epsilon không thể loại bỏ gemcitabin và sửa chữa các chuỗi ADN đang tổng hợp. Sau khi gemcitabin gắn vào ADN, một nucleotid phụ sẽ gắn vào chuỗi ADN. Sau khi gắn thêm nucleotid này, sẽ có ức chế hoàn toàn sự tổng hợp ADN tiếp theo (che lấp sự kết thúc chuỗi). Sau khi sáp nhập vào ADN, gemcitabin sẽ thúc đẩy nhanh quá trình diệt tế bào theo chương trình.
* Dữ liệu lâm sàng:
Ung thư bàng quang:
Nghiên cứu pha III chọn ngẫu nhiên 405 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào chuyển tiếp đường tiết niệu tiến triển hoặc di căn, đã cho thấy không có khác biệt giữa 2 nhóm điều trị, tức là gemcitabin/cisplatin so với nhóm methotrexat/vinblastin/adriamycin/cisplatin (MVAC), qua các thông số thời gian sống trung bình (tương ứng là 12,8 so với 14,8 tháng, p=0,547), thời gian tiến triển bệnh (tương ứng 7,4 so với 7,6 tháng; p=0,842) và tỷ lệ đáp ứng (tương ứng 49,4% so với 45,7%; p=0,512). Tuy nhiên, phác đồ phối hợp gemcitabin với cisplatin ít độc tính hơn so với MVAC.
Ung thư tụy tạng:
Trong nghiên cứu pha III chọn ngẫu nhiên 126 bệnh nhân ung thư tuy tạng tiến triển hoặc di căn, cho thấy gemcitabin có tỷ lệ đáp ứng trên lâm sàng cao hơn rõ rệt so với 5 – fluorouracil (tương ứng 23,8% so với 4,8%; p =0,0022). Tương tự, kết quả cho thấy thời gian tiến triển của bệnh kéo dài rõ rệt từ 0,9 tới 2,3 tháng (log-rank p <0,002) và thời gian sống trung bình kéo dài từ 4,4 tới 5,7 tháng (log-rank p<0,004) ở nhóm bệnh nhân dùng gemcitabin so với nhóm bệnh nhân dùng 5-fluorouracil.
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ:
Trong một nghiên cứu pha III chọn ngẫu nhiên 522 bệnh nhân có ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) không phẫu thuật, tiến triển tại chỗ hoặc di căn, đã dùng gemcitabin phối hợp với cisplatin đã cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn rõ rệt so với nhóm chỉ dùng riêng cisplatin (31,0% so với 12,0% tưong ứng; p<0,0001). Thời gian tiến triển của bệnh cũng kéo dài từ 3,7 lên 5,6 tháng (log-rank p<0,0012) và thời gian sống trung bình kéo dài từ 7,6 tới 9,1 tháng (log-rank p<0,004) ở bệnh nhân dùng gemcitabỉn/cisplatin so với nhóm chỉ dùng riêng cisplatin. Trong một nghiên cứu pha III khác, cũng chọn ngẫu nhiên 135 bệnh nhân ở giai đoạn IIIB hoặc IV của NSCLC, thấy phối hợp gemcitabin/cisplatin đã cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn rõ rệt so với nhóm dùng phối hợp cisplatin/etoposid (40,6% so với 21,2%; p=0,025). Cũng thấy kéo dài rõ rệt thời gian tiến triển từ 4,3 lên 6,9 tháng (p= 0,014) ở bệnh nhân dùng gemcitabin/cisplatin so với nhóm bệnh nhân dùng etoposid/cisplatin. Trong cả 2 nghiên cứu trên, độ dung nạp là tương đương ở cả 2 nhóm điều trị.
Ung thư buồng trứng
Trong một nghiên cứu pha III có chọn ngẫu nhiên 356 bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển và có tái phát ít nhất sau 6 tháng sau khi đã hoàn thành liệu pháp điều trị platinum cơ bản, bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng gemcitabin/carboplatin (GCb), hoặc với carboplatin riêng rẽ (Cb). Thời gian tiến triển của bệnh nhân kéo dài rõ rệt, từ 5,8 lên 8,6 tháng (log-rank p = 0,0038) ở bệnh nhân dùng GCb so với nhóm bệnh nhân chỉ dùng đơn độc Cb.
Sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng là 47,2% ở nhóm dùng gemcitabine cùng với carboplatin so với 30,93% ở nhóm điều trị bằng carboplatin (p= 0,0016) và thời gian sống trung binh là 18 tháng (gemcitabine và carboplatin) so với 17,3 tháng (carboplatin) (p= 0,73) cho thấy hiệu quả tốt hơn được ghi nhận ở nhóm sử dụng gemcitabine cùng với carboplatin.
Ung thư vú:
Trong một nghiên cứu pha III chọn ngẫu nhiên 529 bệnh nhân bị ung thư vú không phẫu thuật, tái phát tại chỗ hoặc di căn và tái phát sau hoá trị liệu bổ trọ7mó’i bổ trợ, việc phối hợp gemcitabin/paclitaxel đã kéo dài rõ rệt thời gian tới sự tiến triển bệnh từ 3,98 tháng lên tới 6,14 tháng (log-rank p=0,0002) ở nhóm dùng phối hợp gemcitabin/paclitaxel so với nhóm bệnh nhân chỉ dùng có paclitaxel. Sau 377 trường hợp tử vong, nói chung thời gian sống sót trung bình là 18,6 tháng ở nhóm bệnh nhân dùng gemcitabin/paclitaxel so với 15,8 tháng ở nhóm chỉ dùng đon độc paclitaxel (log-rank p=0,0489, tỷ lệ tưong đối HR = 0,82); còn tỷ lệ đáp ứng chung là 41,4% (ở nhóm phối hợp thuốc) so với 26,2% (ở nhóm dùng đơn độc paclitaxel) với p=0,0002.
Cơ chế tác dụng:
Gemcitabine (dFdC) được biến dưỡng trong tế bào bởi men nucleoside kinase thành diphosphate (dFdCDP) và triphosphate (dFdCTP) nucleoside hoạt tính. Tác dụng độc tế bào của gemcitabine là do dFdCDP và dFdCTP ức chế quá trình tổng hợp ADN. Trước hết, dFdCDP ức chế men ribonucleotide reductase, là men duy nhất xúc tác các phản ứng tạo ra deoxynucleoside triphosphate để tổng hợp ADN. Ức chế men này sẽ làmgiảm nồng độ deoxynucleoside nói chung, đặc biệt là nồng độ dCTP. Thứ hai là, dFdCTP cạnh tranh với dCTP để gắn vào ADN (self-potentiation). Tương tự, một lượng nhỏ gemcitabine cũng có thể gắn vào ARN. Như vậy, giảm nồng độ nội bào của dCTP khiến cho việc gắn dFdCTP và ADN dễ dàng hơn. Thực chất ADN polymerase epsilon không thể loại bỏ gemcitabine và sửa lại chuỗi ADN đang phát triển. Sau khi gemcitabine gắn vào ADN, 1 nucleotide nữa gắn thêm vào chuỗi ADN đang phát triển. Sau khi gắn thêm nucleotide này, sự tổng hợp ADN thực sự bị ức chế hoàn toàn (masked chain termination). Sau khi gắn vào ADN, gemcitabine thúc đẩy quá trình hủy diệt tế bào theo chương trình định trước, được gọi là “apoptosis”.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Dược động học của gemcitabin được quan sát trên 353 bệnh nhân trong 7 công trình nghiên cứu, gồm 121 nữ và 232 nam, tuổi 29 – 79. Trong số những bệnh nhân này, có khoảng 45% bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và 35% được chẩn đoán ung thư tuỵ tạng. Những thông số dưới đây đã đạt được với các liều 500 – 2592 mg/m2 và truyền trong thời gian 0,4 – 1,2 giờ.
Nồng độ đỉnh trong huyết tương (đạt được khoảng 5 phút sau khi truyền xong) là 3,2 – 45,5 microgam/ml. Nồng độ trong huyết tương của chất mẹ sau khi dùng liều 1000mg/m2/30 phút là > 5 microgam/ml trong khoảng 30 phút còn khi kết thúc truyền, và > 0,4 microgam/ ml trong thêm một giờ.
Phân bố:
Thể tích phân bố của khoang chính là 12,4 lít/m2 cho nữ và 17,5 lít/m2 cho nam (sự thay đổi giữa các cá thể là 91,9%). Thể tích phân bố của khoang ngoại biên là 47,4 lít/m2. Thể tích phân bố của khoang ngoại biên không thay đổi theo giới tính. Độ gắn kết vào protein huyết tương coi như không đáng kể. Thời gian bán thải là 42 – 94 phút tuỳ thuộc vào tuổi và giói. Với thời biểu dùng thuốc đã đề nghị, sự đào thải của gemcitabin hầu như hoàn toàn trong vòng 5-11 giờ kể từ khi bắt đầu dẫn truyền. Gemcitabin không tích luỹ nếu dùng mỗi lần một tuần
Chuyển hoá
Gemcitabin chuyển hoá nhanh qua xúc tác của enzym cytidin – desaminase ở gan, thận, máu và ở các mô khác. Chuyển hoá nội bào của gemcitabin sẽ tạo ra các chất chuyển hóa gemcitabin mono – di và triphosphat (dFdCMP, dFdCDP và dFdCTP), trong số đó cdFdCDP và dFdCTP được xem là có hoạt tính. Các chất chuyển hoá nội bào không tìm thấy trong huyết tưong và nước tiểu. Chất chuyển hoá đầu tiên, 2 desoxy – 2’-2- difluorouridin (dFdU) không có hoạt tính và tìm thấy trong huyết tương và nước tiểu.
Thải trừ
Tốc độ thải trừ toàn thân của thuốc là từ 29,2 lít/giờ/m2 – 92,2 lít/m2 tuỳ thuộc vào giới và tuổi (tỷ lệ khác biệt giữa các cá thể là 52,5%). Độ thanh thải ở nữ thấp hơn khoảng 25% so với ở nam giới. Mặc dù được thải nhanh, nhưng độ thanh thải cho cả nam và nữ có thể giảm theo tuổi. Khi sử dụng liều gemcitabine để nghị là 1000 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 30 phút, không cần giảm liều gemcitabine nếu độ thanh thải ở nam giới hoặc nữ giới giảm. Ty lệ thuốc đào thải qua nước tiểu ít hơn 10⁄2, dưới dạng không chuyển hóa. Tốc độ thanh thải qua thận là 2 đến 7 L/giờ/m2.
Trong tuần sử dụng thuốc, 92 đến 98% liều gemcitabine được đào thải, 99% qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng dFdU và 1⁄2 được thải trừ qua phân.
Dược Động học của dFdCTP
Chất chuyển hoá này được tìm thấy trong các tế bào đơn nhân của máu ngoại biên và thông tin dưới đây là tham khảo từ các tế bào này. Các nồng độ trong tế bào tăng tỷ lệ thuận với các liều gemcitabin là 35-350 mg/m2/30 phút, sẽ cho các nồng độ trong trạng thái ổn định là 0,4-5 microgam/ml. Khi nồng độ gemcitabin trong huyết tương trên 5 microgam/ml thì hàm lượng dFdCTP không tăng nữa, cho thấy sự tạo chất chuyển hoá đã bão hoà trong các tế bào này. Thời gian bán thải cuối cùng là 0 ,7 -12 giờ.
Dược Động học của dFdU
Nồng độ đỉnh của dFdU trong huyết tương (3-15 phút sau khi kết thúc truyền tĩnh mạch liều 1000 mg/m2 trong 30 phút) là 2852 g/ml. Nồng độ đáy sau khi sử dụng thuốc một lần mỗi tuần là 0,07 — 1,12 g/mI và thuốc không bị tích lũy. Đường cong nồng độ dFdU theo thời gian chia làm 3 pha, thời gian bán thải trung bình ở pha cuối là 65 giờ (trong khoảng 33 — 84 giờ). Tỷ lệ dFdU hình thành từ gemcitabine là 91 — 98%. Thể tích phân bố trung bình ở ngăn trung tâm là 18 L/m2 (trong khoảng 11 — 22 L/m2).
Thể tích phân bố trung bình của dFdU ở trạng thái ổn định là 150 L/m2 (trong khoảng 96-228 L/m2). Loại mô phân bố: rộng rãi. Tốc độ thanh thải biểu kiến trung bình: 2,5 L/giờ/m2 (trong khoảng 1 — 4 L/giờ/m2). Đào thải qua nước tiểu: 100%.
Phối hợp gemcitabin + paclitaxel
sử dụng phối hợp gemcitabine và paclitaxel không ảnh hưởng đến dược động học của mỗi thuốc.
Phối hợp gemcitabin + carboplatin
Khi sử dụng phối hợp với carboplatin, dược động học của gemcitabine không thay đối.
Suy thận
Suy thận nhẹ và vừa (tốc độ lọc cầu thận GFR là 30- 80ml/phút) không gây ảnh hưởng rõ rệt tới dược động học của gemcitabin.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Manitol, natri acetat trihydrat, natri hydroxid (IN), acid hydrocloric
6.2. Tương kỵ :
Không được trộn lẫn gemcitabin với bất kì thuốc nào khác, trừ các chế phẩm được đề cập ở mục Những lưu ý đặc biệt về việc pha chế và xử lý loại bỏ
6.3. Bảo quản:
Dưới 30°C. Không bảo quản lạnh hoặc đông lạnh
Dung dịch sau khi pha: Dung dịch sau khi pha có nồng độ 38 mg/ml ổn định về mặt hóa học và vật lý trong 35 ngày khi bảo quản ở 25oC. Không nên bảo quản dung dịch gemcitabine sau khi pha trong tủ lạnh do thuốc có thể bị kết tinh. Dung dịch gemcitabine pha loãng trong natri clorid 0,9% có nồng độ từ 0,1 mg/mL đến 30 mg/mL ổn định về mặt vật lý và hóa học khi bảo quản Ở điều kiện thường (nhiệt độ từ 15 — 25oC, ánh sáng thông thường) hoặc trong tủ lạnh (2— 8°C) trong gần 72 giờ (3 ngày).
Để đảm bảo chế phẩm không bị nhiễm vi sinh vật, dung dịch sau khi pha và pha loãng phải sử dụng ngay. Nếu chưa sử dụng ngay, phải bảo quản dung dịch ở điều kiện thích hợp và thông thường không nên bảo quản trong thời gian hơn 24 giờ ở nhiệt độ phòng, trừ khi việc pha chế dung dịch (và pha loãng thêm) được tiến hành trong điều kiện vô khuẩn và môi trường pha chế được kiểm soát chặt chẽ.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
