Dolutegravir + Lamivudine + Tenofovir

Mục lục

Thông tin chung của thuốc kết hợp Dolutegravir + Lamivudine + Tenofovir

Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc kết hợp Dolutegravir + Lamivudine + Tenofovir (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Dolutegravir + Lamivudine + Tenofovir

Phân loại: Thuốc kháng virus. Dạng kết hợp.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): J05AR27.

Biệt dược gốc:

Thuốc Generic: Acriptega

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim, mỗi viên có chứa: Dolutegravir (dưới dạng Dolutegravir natri) 50mg; Lamivudine 300mg; tenofovir disoproxil fumarat (tương đương Tenofovir 245mg) 300mg.

Thuốc tham khảo:

*VIROPIL*
Mỗi viên nén bao phim có chứa:
Tenofovir	………………………….	300 mg
Lamivudine	………………………….	300 mg
Dolutegravir	………………………….	50 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

Hình ảnh mang tính chất tham khảo, thuốc chưa lưu hành tại Việt Nam.

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Đây là viên kết hợp liều cố định của lamivudine, tenofovir disoproxil fumarate và dolutegravir được chỉ định cho điều trị nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người HIV-1 ở người lớn và thanh thiếu niên (từ 12 tuổi và cân nặng ≥ 40 kg) có khả năng ức chế virus tới nồng độ HIV-1 RNA < 50 bản sao/ml dựa trên phác đồ kết hợp kháng retrovirus hiện nay trong thời gian hơn 3 tháng. Bệnh nhân phải không bị thất bại về virus học trên phác đồ kháng retrovirus trước đó.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Dùng đường uống.

Liều dùng:

Người lớn và thanh thiếu niên (từ 12 tuổi và cân nặng ≥ 40 kg):

Khuyến cáo liều của Dolutegravir + Lamivudine + Tenofovir ở người lớn và thanh thiếu niên là một Dolutegravir + Lamivudine + Tenofovir một lần mỗi ngày.

Dolutegravir + Lamivudine + Tenofovir không nên sử dụng ở người lớn hoặc thanh thiếu niên với cân nặng ít hơn 40kg bởi vì đây là viên kết hợp liều cố định không thể giảm liều.

Trẻ em

Không được khuyến cáo sử dụng ở trẻ em dưới 12 tuổi do thiếu dữ liệu an toàn và hiệu quả.

Điều chỉnh liều

Trong trường hợp ngưng điều trị với một trong các thành phần của Dolutegravir + Lamivudine + Tenofovir hoặc điều chỉnh liều, nên sử dụng các chế phẩm riêng biệt của tenofovir disoproxil fumarate, lamivudine và dolutegravir.

Suy thận

Dolutegravir + Lamivudine + Tenofovir không khuyến cáo cho bệnh nhân suy thận trung bình hoặc nặng (độ thanh thải creatinine (CrCl) < 50 ml/phút). Bệnh nhân suy thận trung bình hoặc nặng cần điều chỉnh khoảng liều của lamivudine và tenofovir disoproxil fumarate không thể đạt được bằng thuốc kết hợp.

Suy gan

Dược động học của Dolutegravir + Lamivudine + Tenofovir không được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan. Bệnh nhân nên được theo dõi cẩn thận các phản ứng bất lợi.

Nếu Dolutegravir + Lamivudine + Tenofovir bị ngưng sử dụng ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV, những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ bằng chứng của bùng phát viêm gan.

4.3. Chống chỉ định:

Chống chỉ định ở bệnh nhân quá mẫn với tenofovir, lamivudine, dolutegravir hoặc bất kỳ tá dược nào trong công thức.

Sử dụng kết hợp với dofetilide.

4.4 Thận trọng:

Cảnh báo chung

Dolutegravir + Lamivudine + Tenofovir không nên được sử dụng đồng thời với các thuốc khác chứa bất kỳ thành phần cùng hoạt tính nào như dolutegravir, lamivudine hoặc tenofovir disoproxil fumarate, các chất tương tự cytidine như emtricitabine và adefovir dipivoxil.

Truyền nhiễm HIV

Điều trị với Dolutegravir + Lamivudine + Tenofovir không cho thấy loại trừ được nguy cơ truyền nhiễm HIV qua đường tình dục hoặc đường máu, mặc dù nguy cơ có thể giảm. Bệnh nhân nên tiếp tục sử dụng các biện pháp phòng ngừa thích hợp để ngăn ngừa lây truyền HIV.

Bệnh gan

Tính an toàn và dược động học của dolutegravir đã không được điều tra ở bệnh nhân bị bệnh gan nặng. Vì thế Dolutegravir + Lamivudine + Tenofovir chỉ nên được sử dụng ở bệnh nhân nếu lợi ích lớn hơn nguy cơ và theo dõi an toàn chặt chẽ.

Bệnh nhân HIV và đồng nhiễm viêm gan B (HBV) hoặc viêm gan C (HCV)

Bệnh nhân viêm gan B hoặc C mạn tính và được điều trị với phác đồ kết hợp kháng retrovirus có nguy cơ tăng các tác dụng bất lợi nghiêm trọng lên gan hoặc có thể gây tử vong.

Bác sĩ nên tham khảo hướng dẫn điều trị HIV hiện tại cho việc quản lý tối ưu nhiễm HIV ở những bệnh nhân đồng nhiễm HBV.

Lamivudine và Tenofovir disoproxil fumarate cũng là hoạt chất chống lại HBV. Vì thế, ngưng sử dụng Dolutegravir + Lamivudine + Tenofovir ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV có thể liên quan đến bùng phát viêm gan cấp tính. Bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV ngừng dùng Dolutegravir + Lamivudine + Tenofovir phải được theo dõi chặt chẽ cả theo dõi lâm sàng và xét nghiệm trong ít nhất bốn tháng. Nếu thích hợp, có thể bảo đảm việc tiếp tục điều trị viêm gan B. Ở những bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển hoặc xơ gan, không nên ngừng điều trị vì sau khi ngừng có thể xuất hiện đợt bùng phát viêm gan nặng dẫn đến suy gan.

Các phản ứng quá mẫn

Các phản ứng quá mẫn đã được báo cáo với dolutegravir, đặc trưng bởi phát ban, triệu chứng thể trạng, và đôi khi, rối loạn chức năng cơ quan, bao gồm phản ứng gan nặng. Cần ngừng ngay dolutegravir và các thuốc nghi ngờ khác nếu có dấu hiệu hoặc triệu chứng của phản ứng quá mẫn (bao gồm, nhưng không giới hạn, phát ban nặng hoặc phát ban cùng với các enzym gan tăng, sốt, khó chịu, mệt mỏi, đau cơ hoặc khớp, phồng rộp, miệng tổn thương, viêm kết mạc, phù mặt, tăng bạch cầu ái toan, phù mạch). Cần theo dõi tình trạng lâm sàng bao gồm aminotransferases và bilirubin trong gan. Trì hoãn trong ngừng điều trị với dolutegravir hoặc các hoạt chất có thể nghi ngờ khác sau khi khởi phát quá mẫn có thể dẫn đến phản ứng dị ứng nguy hiểm đến tính mạng.

Chức năng thận

Tenofovir được đào thải chủ yếu bằng thận thông qua sự kết hợp giữa lọc cầu thận và hoạt động bài tiết ở ống thận. Do đó, độ thanh thải bị giảm ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Có rất ít dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của tenofovir disoproxil fumarate ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận (<80 ml/phút). Ở những bệnh nhân như vậy, chỉ nên sử dụng viên dolutegravir/lamivudine/tenofovir disoproxil fumarate 50mg/300mg/300mg nếu lợi ích của điều trị được coi là lớn hơn các nguy cơ tiềm ẩn.

Ở những bệnh nhân suy thận vừa và nặng, thời gian bán thải của lamivudine trong huyết tương tăng do giảm thanh thải. Giảm liều được khuyến cáo cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <50 ml/phút.

Việc sử dụng viên nén của dolutegravir/lamivudine/tenofovir disoproxil fumarate 50mg/300mg/300mg không khuyến cáo cho bệnh nhân với độ thanh thải creatinine <50 ml/phút, vì việc giảm liều một cách phù hợp không thể đạt được bằng thuốc kết hợp.

Suy thận, suy gan, tăng creatinine, giảm phosphate máu và bệnh ống thận gần (bao gồm hội chứng Fanconi) đã được báo cáo với việc sử dụng của tenofovir disoproxil fumarate trong thực hành lâm sàng. Khuyến cáo rằng độ thanh thải creatinine được tính toán ở tất cả các bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị và phù hợp về mặt lâm sàng trong quá trình điều trị với Dolutegravir + Lamivudine + Tenofovir. Thường xuyên theo dõi độ thanh thải creatinin và phosphate huyết thanh ở những bệnh nhân có nguy cơ suy thận.

Ở những bệnh nhân dùng tenofovir disoproxil fumarate, chức năng thận cần được đánh giá lại trong vòng một tuần, bao gồm đo đường huyết, kali huyết và nồng độ glucose trong nước tiểu, nếu phosphat huyết thanh <1,5 mg/dl (0,48 mmol/1) hoặc độ thanh thải creatinin giảm xuống dưới 50 ml/phút.

Cũng nên xem xét sử dụng ngắt quãng với Dolutegravir + Lamivudine + Tenofovir ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinine giảm xuống dưới 50 ml/phút hoặc phosphate huyết thanh giảm xuống dưới 1,0 mg/dl (0,32 mmol/1).

Dolutegravir + Lamivudine + Tenofovir nên tránh dùng đồng thời với các thuốc độc thận (ví dụ aminoglycosid, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir hoặc interleukin-2). Nếu sử dụng đồng thời tenofovir disoproxil fumarate và các thuốc độc thận không thề tránh được, nên theo dõi chức năng thận hàng tuần.

Ảnh hưởng lên xương

Trong một nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát, giảm mật độ khoáng xương của xương cột sống và thay đổi các chỉ số sinh học xương so với ban đầu đã được quan sát ở cả hai nhóm điều trị, nhưng nhóm điều trị tenofovir disoproxil fumarate lớn hơn đáng kể so với nhóm được điều trị bằng stavudin (mỗi nhóm kết hợp với lamivudine và efavirenz) vào tuần thứ 144. Giảm mật độ khoáng xương của xương hông lớn hơn đáng kể trong nhóm này đến 96 tuần. Tuy nhiên, không có tăng nguy cơ gãy xương hoặc bằng chứng cho các bất thường xương có liên quan đến lâm sàng trong 144 tuần.

Tenofovir đã được nghiên cứu ở trẻ em bị nhiễm HIV-1 từ 12 tuổi trở lên. Trong điều kiện bình thường, mật độ xương tăng nhanh ở nhóm tuổi này. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ trung bình của mật độ xương thấp hơn ở nhóm điều trị Tenofovir so với nhóm dùng giả dược. Tăng chiều cao dường như không bị ảnh hưởng. Các dấu hiệu về tăng chiều cao ở những trẻ em được điều trị bằng Tenofovir từ 12 tuổi trở lên phù hợp với những tác động được quan sát thấy ở người lớn. Do những tác dụng có thể có của Tenofovir đối với sự trao đổi chất của xương, nên dùng cho trẻ vị thành niên dưới 18 tuổi nếu các lợi ích vượt quá nguy cơ.

Các bất thường về xương (thường xuyên gây gãy xương) có thể liên quan đến bệnh ống thận gần. Nếu có nghi ngờ bất thường về xương thì nên tham khảo ý kiến thích hợp.

Nhiễm toan lactic

Nhiễm toan lactic là một biến chứng hiếm nhung rất nguy hiểm đến tính mạng liên quan đến việc sử dụng thuốc ức chế enzym sao chép ngược nucleoside (NRTI). Một vài thuốc khác nhóm này được biết là gây ra nhiễm toan lactic. Các dữ liệu tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy nguy cơ xảy ra nhiễm toan lactic, được xem là tác dụng mang tính giả định của các chất tương tự nucleoside, rất thấp đối với Tenofovir disoproxil fumarate và lamivudine. Tuy nhiên, rủi ro này không thể bị loại trừ. Nhiễm toan lactic có thể xảy ra sau 1 tháng đến vài tháng điều trị NRTI. Bệnh nhân bị tăng lactat huyết có thể không có triệu chứng, bệnh nặng hoặc có các triệu chứng không đặc hiệu như khó thở, mệt mỏi, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy và đau bụng. Các yếu tố nguy cơ về nhiễm toan lactic liên quan đến NRTI bao gồm giới tính nữ và béo phì. Bệnh nhân có nguy cơ gia tăng nên được giám sát chặt chẽ về lâm sàng. Tuy nhiên, không khuyến cáo sàng lọc tăng lactat máu ở những bệnh nhân không triệu chứng điều trị với NRTI. Các bệnh nhân có triệu chứng thường có nồng độ> 5 mmol/1 và cần ngưng tất cả các NRTI. Mức acid lactic > 10 mmol/1 thường là trường hợp y tế khẩn cấp.

Rối loạn phân bố mỡ và chuyển hóa

Phác đồ điều trị ARV phối hợp có liên quan với việc phân bố lại mỡ cơ thể (rối loạn phân bố mỡ) ở những bệnh nhân nhiễm HIV. Trong khi đối với một số thuốc kháng retrovirus khác có bằng chứng đáng kể cho phản ứng bất lợi này, bằng chứng cho thấy tenofovir và lamivudine là các tác nhân yếu; thực tế, chuyển từ một chất tương tự thymidine (ví dụ như stavudine) sang tenofovir đã được chứng minh là làm tăng chất béo chân tay ở những bệnh nhân bị teo mỡ. Một nguy cơ cao về rối loạn phân bố mỡ có liên quan ví dụ như với tuổi già của bệnh nhân, kéo dài thời gian điều trị kháng retrovirus và các rối loạn chuyển hóa liên quan. Xét nghiệm lâm sàng bao gồm đánh giá các dấu hiệu phân bố lại chất béo. Cần xem xét việc đo nồng độ lipid huyết thanh và mức glucose trong máu cũng như việc quản lý thích hợp các rối loạn lipid.

Hội chứng phục hồi miễn dịch

Ở những bệnh nhân HIV bị suy giảm miễn dịch trầm trọng ở thời điểm bắt đầu điều trị thuốc ARV kết hợp (CART), phản ứng viêm với các mầm bệnh cơ hội không có triệu chứng hoặc các mầm bệnh cơ hội tồn tại có thể phát sinh và gây ra các tình trạng lâm sàng nghiêm trọng hoặc làm trầm trọng thêm các triệu chứng. Thông thường, các phản ứng như vậy đã được quan sát thấy trong vài tuần đầu hoặc vài tháng bắt đầu CART. Các ví dụ có liên quan là viêm võng mạc do cytomegalovirus, nhiễm trùng do mycobacterial toàn thân và/hoặc tại chỗ, và viêm phổi do Pneumocystis jirovecii gây ra. Bất kỳ triệu chứng viêm nào cần được đánh giá và điều trị khi cần thiết.

Các rối loạn tự miễn (như bệnh Graves) cũng đã được báo cáo là xảy ra trong quá trình tái tạo miễn dịch, tuy nhiên, thời điểm báo cáo khởi phát là biến đổi hơn và những sự kiện này có thể xảy ra nhiều tháng sau khi bắt đầu điều trị.

Mức độ sinh hóa gan cao phù hợp với hội chứng phục hồi miễn dịch đã được quan sát thấy ở một số bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan loại B và/hoặc C khi bắt đầu điều trị bằng thuốc dolutegravir. Theo dõi sinh hóa gan được khuyến cáo ở những bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan B và/hoặc C. Cần phải đặc biệt chú ý đến việc bắt đầu hoặc duy trì liệu pháp viêm gan B hiệu quả (tham khảo đến các hướng dẫn điều trị) khi bắt đầu phác đồ điều trị dựa trên dolutegravir trên bệnh nhân đồng nhiễm HBV.

Rối loạn chức năng ty thể

Các chất tương tự nucleoside và nucleotide đã được chứng minh, trong in vitro và in vivo, gây ra một mức độ khác nhau của sự suy giảm ty thể. Đã có báo cáo về rối loạn chức năng ty lạp thể ở trẻ sơ sinh âm tính HIV phơi nhiễm trong tử cung và/hoặc sau sinh với các chất tương tự nucleoside. Các tác dụng bất lợi chính được báo cáo là rối loạn huyết học (thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính) và rối loạn chuyển hóa (tăng lactate huyết, tăng mỡ máu). Những sự kiện này thường mang tính tạm thời. Một số rối loạn thần kinh muộn đã được báo cáo (tăng trương lực cơ, co giật, hành vi bất thường). Các rối loạn thần kinh là thoáng qua hoặc vĩnh viễn hiện nay không rõ. Bất cứ trẻ em nào bị phơi nhiễm trong tử cung với các chất tương tự như nucleoside và nucleotide, ngay cả trẻ có HIV âm tính, cần được theo dõi lâm sàng và xét nghiệm và cần được điều tra đầy đủ về rối loạn chức năng ty lạp thể có thể xảy ra trong trường hợp có các dấu hiệu hoặc triệu chứng có liên quan. Những phát hiện này không ảnh hưởng đến các khuyến cáo hiện nay của quốc gia về sử dụng liệu pháp kháng retrovirus ở phụ nữ có thai để ngăn ngừa lây lan HIV theo chiều dọc.

Viêm tụy

Điều trị với Acriptega cần được ngưng ngay nếu có dấu hiệu lâm sàng, triệu chứng hoặc các bất thường trong phòng thí nghiệm gợi ý viêm tụy xảy ra.

Nhiễm trùng cơ hội

Bệnh nhân được điều trị kháng retrovirus có thể tiếp tục phát triển các nhiễm trùng cơ hội và các biến chứng khác của nhiễm HIV. Do đó bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ bởi các bác sĩ hoặc các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khoẻ có kinh nghiệm trong điều trị nhiễm HIV.

Hoại tử xương

Mặc dù nguyên nhân được coi là đa tác nhân (bao gồm sử dụng corticosteroid, biphosphơnat, uống rượu, ức chế miễn dịch nặng, chỉ số khối cơ thể cao hơn), trường hợp hoại tử xương đã được báo cáo ở những bệnh nhân có bệnh HIV tiến triển và/hoặc tiếp xúc lâu dài với CART. Bệnh nhân nên được tư vấn để tìm lời khuyên y tế nếu họ gặp đau nhức khớp, cứng khớp hoặc khó vận động.

Bệnh nhân người cao tuổi

Bệnh nhân người cao tuổi có nhiều khả năng bị suy giảm chức năng thận; do đó cần thận trọng khi điều trị bệnh nhân cao tuổi với tenofovir disoproxil fumarate.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Không có nghiên cứu nào để điều tra tác động của dolutegravir đối với khả năng năng lái xe hoặc khả năng vận hành máy móc.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: NA

US FDA pregnancy category: NA

Thời kỳ mang thai:

Không có tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh đã được báo cáo cho lamivudine. Tuy nhiên, không thể loại trừ nguy cơ cho thai nhi.

Dolutegravir nên được sử dụng trong thời gian mang thai chỉ khi lợi ích cao hơn nguy cơ tiềm ẩn đối với bào thai.

Thời kỳ cho con bú:

Trong các nghiên cứu trên động vật, người ta đã chỉ ra rằng tenofovir được bài tiết ra sữa. Không biết liệu tenofovir có bài tiết trong sữa người hay không. Lamivudine được bài tiết vào sữa mẹ. Không biết liệu dolutegravir có bài tiết trong sữa mẹ hay không.

Khuyến cáo rằng phụ nữ nhiễm HIV không cho trẻ bú mẹ trong bất kỳ trường hợp nào để tránh lây truyền HIV.

Khả năng sinh sản

Không có dữ liệu về tác động của dolutegravir đối với khả năng sinh sản của nam hay nữ. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy dolutegravir không có ảnh hưởng đối với khả năng sinh sản của nam hay nữ.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

*TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE:

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Mỏi cơ, nhức đầu.

Tiêu hóa: Ỉa chảy, chướng hơi, mất cảm giác thèm ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng, khó tiêu.

Huyết học: Giảm bạch cầu trung tính, giảm phosphat huyết.

Hóa sinh: Làm tăng kết quả xét nghiệm ALT, AST, glucose niệu.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Đau bụng, gan bị nhiễm độc, thận bị nhiễm độc (nhất là khi dùng liều cao).

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Gan bị nhiễm độc, nhiễm toan lactic (đau bụng, chán ăn, ỉa chảy, thở nhanh yếu, khó chịu toàn thân, đau cơ hoặc chuột rút, buồn nôn, buồn ngủ).

Suy thận cấp, protein niệu, hội chứng Fanconi, hoại tử ống thận.

Viêm tụy.

*LAMIVUDINE:

Thường gặp, ADR > 1/100

Thần kinh trung ương: Nhức đầu, mất ngủ, khó chịu, mệt mỏi, đau, chóng mặt, trầm cảm, sốt, rét run.

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, chán ăn, đau bụng, khó tiêu, tăng amylase.

Thần kinh – cơ và xương: Bệnh dây thần kinh ngoại biên, dị cảm, đau cơ, đau khớp.

Hô hấp: Dấu hiệu và triệu chứng ở mũi, ho.

Da: Ban.

Huyết học: Giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu.

Gan: Tăng AST, ALT.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tiêu hóa: Viêm tụy.

Huyết học: Giảm tiểu cầu.

Gan: Tăng bilirubin huyết.

*DOLUTEGRAVIR

Các phản ứng có hại ít nhất có thể liên quan đến dolutegravir được liệt kê theo hệ cơ quan và tần suất. Các tần suất được xác định là rất phổ biến (>1/10), phổ biến (>1/100 đến <1/10), không phổ biến (>1/1.000 đến <1/100), hiếm (>1/10.000 đến <1/1.000), rất hiếm (<1/10.000).

Nhóm	Tần suất	Tác dụng không mong muốn
Rối loạn hệ thống miễn dịch	Không phổ biến	Quá mẫn
Rối loạn hệ thống miễn dịch	Không phổ biến	Hội chứng phục hồi miễn dịch **
Rối loạn tâm thần	Phổ biến	Mất ngủ, những giấc mơ bất thường, phiền muộn
Rối loạn tâm thần	Không phổ biến	Ý tưởng tự tử hay cố gắng tự sát (đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử trầm cảm hoặc bệnh tâm thần trước đây)
Rối loạn hệ thống thần kinh	Rất phổ biến	Đau đầu
Rối loạn hệ thống thần kinh	Phổ biến	Chóng mặt
Rối loạn tiêu hóa	Rất phổ biến	Buồn nôn, tiêu chảy
Rối loạn tiêu hóa	Rất phổ biến	Nôn, đầy hơi, đau bụng trên, đau bụng, khó chịu ở bụng
Rối loạn gan mật	Không phổ biến	Viêm gan
Rối loạn da và mô dưới da	Phổ biến	Phát ban, ngứa
Rối loạn toàn thân và tại chỗ dùng thuốc	Phổ biến	Mệt mỏi
Điều tra	Phổ biến	Tăng ALT và/hoặc AST, creatine phosphokinase (CPK)

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

*Tương tác liên quan đến lamivudine

Nồng độ zidovudin trong huyết tương tăng lên đáng kể (khoảng 39%) khi dùng kết hợp với lamivudin.

Trimethoprim/sulfamethoxazol làm tăng sinh khả dụng của lamivudin (44%) thể hiện qua trị số đo diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian (AUC), và làm giảm độ thanh thải qua thận (30%).

Mặc dù AUC không bị ảnh hưởng nhiều, sự hấp thu lamivudin bị chậm lại và nồng độ đỉnh huyết tương thấp hơn 40% khi cho người bệnh uống thuốc lúc no so với khi uống thuốc lúc đói.

*Tương tác liên quan đến tenofovir

Tenofovir không được dùng cùng với adefovir dipivoxil.

Tenofovir làm giảm nồng độ atazanavir sulfat trong huyết tương.

Tenofovir làm tăng nồng độ didanosin trong huyết tương. Nếu dùng đồng thời với didanosin thì phải uống tenofovir trước khi uống didanosin 2 giờ hoặc sau khi uống didanosin 1 giờ.

Tenofovir làm giảm nồng độ lamivudin trong huyết tương.

Indinavir dùng đồng thời với tenofovir: Làm tăng nồng độ tenofovir và làm giảm nồng độ indinavir trong huyết tương.

Tenofovir dùng đồng thời với lopinavir và ritonavir: Tăng nồng độ tenofovir trong huyết tương, giảm nồng độ lopinavir và nồng độ đỉnh ritonavir trong huyết tương.

Tenofovir dùng đồng thời với thuốc được thải chủ yếu qua thận (aciclovir, cidofovir, ganciclovir, valacyclovir, valganciclovir): Có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của tenofovir hoặc của thuốc kia do tranh chấp đường đào thải.

Các thuốc làm giảm chức năng thận có thể làm tăng nồng độ tenofovir trong huyết thanh.

*Các tương tác liên quan đến dolutegravir

DTG có thể tương tác với một số loại thuốc kháng retrovirus và các loại thuốc khác. Cần điều chỉnh liều dùng hoặc theo dõi thường xuyên.

Etravirine: Làm giảm nồng độ của dolutegravir. Không nên dùng Dolutegravir với etravirine mà không dùng đồng thời atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, hoặc lopinavir/ritonavir.

Efavirenz: Làm giảm nồng độ của dolutegravir. Khuyến cáo dùng dolutegravir 50 mg hai lần mỗi ngày cho những bệnh nhân chưa từng điều trị hoặc đã từng được điều trị, chưa từng điều trị với thuốc có chất ức chế men tích hợp.

Nevirapine: Làm giảm nồng độ của dolutegravir. Nên tránh dùng đồng thời với nevirapine.

Fosamprenavir/ritonavir, tipranavir/ ritonavir: Làm giảm nồng độ của dolutegravir. Khuyến cáo dùng Dolutegravir 50 mg hai lần mỗi ngày cho những bệnh nhân chưa từng điều trị hoặc đã từng điều trị, chưa từng điều trị với thuốc có chất ức chế men tích hợp.

Oxcarbazepine, phenytoin phenobarbital, carbamazepine, St. John’s wort: Làm giảm nồng độ của dolutegravir Tránh sử dụng đồng thời với các thuốc chứa chất gây chuyển hoá này.

Các thuốc có chứa cation đa hoá trị: cation chứa chất kháng acit, hoặc nhuận trường, sucralfate, thuốc đêm: Làm giảm nồng độ của dolutegravir Dolutegravir nên được uống 2 giờ trước hoặc 6 giờ sau khi uống các loại thuốc chứa cation đa hoá trị.

Canxi uống hoặc các loại thuốc bổ sung sắt, bao gồm đa sinh tố chứa canxi hoặc sắt: Làm giảm nồng độ của dolutegravir Dolutegravir nên được uống 2 giờ trước hoặc 6 giờ sau khi uống các loại thuốc bổ sung canxi hoặc sắt. Cách khác, dolutegravir và các loại thuốc bổ sung chứa sắt hoặc canxi có thể uống cùng khi ăn.

Metformin: Làm tăng nồng độ của metformin Với việc sử dụng đồng thời, giới hạn tổng liều dùng metformin ở mức 1000 mg khi bắt đầu metformin hoặc dolutegravir. Khi dừng sử dụng dolutegravir, liều dùng metformin có thể cần được điều chỉnh. Khuyến cáo giám sát lượng đường huyết trong máu khi bắt đầu đồng sử dụng metformin và dolutegravir và sau khi ngừng sử dụng dolutegravir.

Rifampin Làm giảm nồng độ của dolutegravir Khuyến cáo dùng dolutegravir 50 mg hai lần mỗi ngày ở những bệnh nhân chưa từng điều trị hoặc đã từng được điều trị, chưa từng điều trị với thuốc các chất ức chế men tích hợp..

4.9 Quá liều và xử trí:

Lamivudine/tenofovir disoproxil fumarate

Nếu quá liều xảy ra, bệnh nhân phải được theo dõi bằng chứng về độc tính và điều trị hỗ trợ tiêu chuẩn áp dụng khi cần thiết.

Tenofovir có thể được loại bỏ bằng thẩm tách máu; độ thanh thải huyết thanh trung bình của tenofovir là 134 ml/phút. Việc loại bỏ tenofovir bằng thẩm phân phúc mạc chưa được nghiên cứu.

Vì một lượng lamivudine không đáng kể đã được loại bỏ bằng cách thẩm tách máu (4 giờ), chạy thận nhân tạo liên tục và chạy thận nhân tạo tự động, thì không biết liệu thẩm tách máu liên tục có mang lại lợi ích lâm sàng trong một sự kiện quá liều lamivudine hay không.

Dolutegravir

Hiện tại, có rất ít kinh nghiệm với quá liều dolutegravir.

Kinh nghiệm còn hạn chế với liều cao hơn (lên đến 250 mg ở người khỏe mạnh) cho thấy không có triệu chứng cụ thể hoặc dấu hiệu, ngoài danh sách phản ứng bất lợi được liệt kê ở trên.

Xử trí phải được chỉ định lâm sàng hoặc theo khuyến cáo của trung tâm chống độc quốc gia, nếu có. Không có điều trị cụ thể cho quá liều của dolutegravir. Nếu quá liều xảy ra, bệnh nhân cần được điều trị hỗ trợ với sự theo dõi thích hợp. Vì dolutegravir liên kết mạnh với các protein huyết tương, nên không chắc rằng nó sẽ được loại bỏ đáng kể bằng cách lọc máu.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

(1)Lamivudine:

Lamivudin là 1 thuốc tổng hợp kháng retrovirus, thuộc nhóm dideoxynucleosid ức chế enzym phiên mã ngược của virus. Ðể có tác dụng lamivudin phải được enzym tế bào phosphoryl hóa và biến đổi thành một chất chuyển hóa có hoạt tính, chất chuyển hóa 5 – triphosphat. Chất chuyển hóa này có cấu trúc tương tự deoxycytidin triphosphat là cơ chất tự nhiên cho enzym phiên mã ngược. Thuốc có hoạt tính cạnh tranh với deoxycytidin triphosphat tự nhiên để hợp nhất vào DNA của virus bởi enzym phiên mã ngược, gây kết thúc sớm tổng hợp DNA của virus. Lamivudin có độc tính rất thấp đối với tế bào.

Lamivudin có hoạt tính kìm virus HIV typ 1 và 2 (HIV – 1, HIV – 2), và cũng có tác dụng ức chế virus viêm gan B ở người bệnh mạn tính. Tuy được dung nạp tốt, nhưng không được dùng lamivudin đơn độc, vì dễ sinh kháng thuốc. Sự kháng này do đột biến về enzym phiên mã ngược, làm giảm tính nhạy cảm hơn 100 lần và làm mất tác dụng kháng virus trên người bệnh. Liệu pháp phối hợp lamivudin và zidovudin ở người bệnh chưa được điều trị trước đây, làm giảm khoảng 10 lần mật độ virus trong huyết tương, tác dụng kéo dài hơn 1 năm, mặc dù có sự đột biến của enzym phiên mã ngược.

Cách dùng thuốc kháng retrovirus: Trong liệu pháp kháng retrovirus, thuốc chọn lọc là những thuốc tương tự nucleosid. Hiện nay chưa biết rõ lúc nào là thời điểm tốt nhất để bắt đầu điều trị với thuốc kháng retrovirus. Liệu pháp kháng retrovirus cũng làm tăng thời gian sống sót ở người bệnh có số lượng tế bào CD4 dưới 500 trong 1 mm3. Liệu pháp này cũng có thể dùng cho những người bệnh có mật độ HIV trên 30.000/ml huyết tương, không phụ thuộc vào số lượng tế bào CD4, vì mật độ HIV là một yếu tố tiên lượng sự tiến triển của bệnh. Mật độ virus cao hơn dẫn đến giảm tế bào CD4 nhanh hơn. Mục tiêu điều trị là đạt mật độ HIV ở mức không thể phát hiện được. Liệu pháp chuẩn hiện nay gồm 2 thuốc tương tự nucleosid kháng retrovirus, cùng với một thuốc ức chế protease. Sự tuân thủ điều trị có tính quyết định cho hiệu lực duy trì của thuốc.

Người bệnh điều trị không có kết quả (tăng gấp 3 lần mật độ virus, hoặc giảm số lượng tế bào CD4, hoặc tiến triển thành bệnh AIDS) phải chuyển sang dùng một kết hợp thuốc kháng retrovirus khác. Phải lựa chọn kết hợp thuốc mới sao cho nguy cơ kháng chéo với những thuốc đã dùng là tối thiểu. Khi liệu pháp cũ không có tác dụng cần cho thêm thuốc mới, nguyên tắc là cho thêm không chỉ một thuốc, mà kết hợp 2 thuốc mới.

Xem xét nguy cơ của tương tác thuốc khi điều trị với các thuốc kháng retrovirus.

(2)Tenofovir:

Tenofovir là một nucleotid ức chế enzym phiên mã ngược, được dùng phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác (ít nhất là 1 thuốc khác) trong điều trị nhiễm HIV typ I ở người trưởng thành. Thuốc được dùng theo đường uống dưới dạng disoproxil fumarat ester. 300 mg tenofovir disoproxil fumarat tương đương với khoảng 245 mg tenofovir disoproxil hay khoảng 136 mg tenofovir.

Tenofovir disoproxil fumarat là một muối của tiền dược tenofovir disoproxil được hấp thu nhanh và chuyển thành tenofovir rồi thành tenofovir diphosphat do được phosphoryl hóa trong tế bào. Chất này ức chế enzym phiên mã ngược của virus HIV-1 và ức chế enzym polymerase của ADN virus viêm gan B, do tranh chấp với cơ chất tự nhiên là deoxyadenosin 5’-triphosphat và sau khi gắn vào AND sẽ chấm dứt kéo dài thêm chuỗi ADN.

Đối với HIV in vitro, nồng độ tenofovir cần thiết để ức chế 50% (CE50) các chủng hoang dã trong phòng thí nghiệm HIV-1 là từ 1 – 6 micromol/lít trong dòng tế bào lympho. Tenofovir cũng có tác dụng đối với HIV-2 in vitro, với nồng độ ức chế 50% là 4,9 micromol/lít trong các tế bào MT4. Các chủng HIV-1 nhạy cảm giảm đối với tenofovir disoproxil fumarat có thể tạo ra in vitro, và cũng đã tìm thấy trong lâm sàng khi điều trị bằng thuốc này. Các chủng này đều có một đột biến K65R. Có thể có kháng chéo tenofovir với các thuốc ức chế enzym phiên mã ngược khác.

Đối với virus viêm gan B, hoạt tính kháng virus in vitro của tenofovir đã được đánh giá trong dòng tế bào HepG 222.15. Nồng độ tenofovir cần thiết để ức chế 50% là 0,14 – 1,5 micromol/lít, nồng độ gây độc tế bào 50% là > 100 microgam/lít.

Chưa thấy có virus viêm gan B nào kháng thuốc tenofovir disoproxil fumarat.

Ở động vật tenofovir diphosphat là chất ức chế yếu ADN polymerase alpha, beta và ADN gamma của ty thể.

(3)Dolutegravir

Dolutegravir ức chế integrase HIV bằng cách liên kết với vị trí hoạt động integrase và ngăn chặn bước chuyển của việc tích hợp Deoxyribonucleic acid retrovirus (DNA). Đây là điều cần thiết cho chu kỳ sao chép HIV.

Cơ chế tác dụng:

Tenofovir disoproxil fumarate: Chất ức chế men sao chép ngược Nucleotide; tương tự adenosine 5′-monophosphate gây cản trở DNA polymerase phụ thuộc RNA virus HIV dẫn đến ức chế sự nhân lên của virus. Đầu tiên TDF được chuyển đổi nội bào bằng cách thủy phân thành tenofovir và sau đó được phosphoryl hóa thành tenofovir diphosphate hoạt động. Tenofovir ức chế sự sao chép của HBV bằng cách ức chế HBV polymerase.

Tenofovir disoproxil fumarat là một nucleosid phosphơnat diester có cấu trúc vòng xoắn tương tự adenosin monophosphat và có cấu trúc phân tử gần với adefovir dipivoxil. Tenofovir disoproxil fumarat cần phải trải qua sự thuỷ phân diester ban đầu để chuyển thành tenofovir và tiếp theo là sự phosphoryl hoá nhờ các enzym trong tế bào tạo thành tenofovir diphosphat. Tenofovir diphosphat ức chế hoạt tính của enzym sao chép ngược HIV-1 bằng cách cạnh tranh với chất nền tự nhiên deoxyadenosin-5-triphosphat và sau khi sát nhập vào DNA, kết thúc chuỗi DNA. Bên cạnh đó, tenofovir disoproxil fumarat cũng ức chế DNA polymerase của virus viêm gan B (HBV), một enzym cần thiết cho virus sao chép trong tế bào gan.

Tenofovir diphosphat là chất ức chế yếu enzym α và β DNA polymerase của động vật có vú và enzym γ DNApolymerase ở ty thể.

Dolutegravir ức chế integrase HIV bằng cách liên kết với vị trí hoạt động integrase và ngăn chặn bước chuyển của việc tích hợp Deoxyribonucleic acid retrovirus (DNA). Đây là điều cần thiết cho chu kỳ sao chép HIV.

Lamivudin được chuyển hóa nội bào tạo thành dạng triphosphat. Triphosphat này ức chế sự tổng hợp DNA của retrovirus, bao gồm virus HIV, thông qua sự ức chế cạnh tranh với enzym sao chép ngược và sự gắn kết vào DNA của virus. Lamivudin cũng có hoạt tính kháng virus gây viêm gan B.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

*LAMIVUDINE

Sau khi uống, lamivudin hấp thu nhanh với sinh khả dụng khoảng 80%. Sau khi tiêm tĩnh mạch, thể tích phân bố là 1,3 ± 0,4 lít/kg. Tỷ lệ gắn với protein huyết tương thấp (< 36%). 5 – 6% thuốc được chuyển hóa thành chất trans – sulfoxyd. Nửa đời thải trừ trong huyết tương trung bình là 2,5 giờ và khoảng 70% của liều được thải trừ không thay đổi trong nước tiểu. Nửa đời của lamivudin triphosphat trong tế bào kéo dài, trung bình trên 10 giờ trong tế bào lympho ở máu ngoại biên. Ðộ thanh thải toàn bộ là 0,37 ± 0,05 lít/giờ/kg.

*TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE

Sau khi uống, tenofovir disoproxil fumarat được hấp thu nhanh và chuyển thành tenofovir, với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau 1 đến 2 giờ. Sinh khả dụng thuốc ở những bệnh nhân lúc đói khoảng 25% nhưng tăng khi dùng tenofovir disoproxil fumarat với bữa ăn giàu chất béo.

Tenofovir phân bố rộng rãi trong các mô, đặc biệt ở thận và gan. Sự gắn kết với protein huyết tương ít hơn 1% và với protein huyết thanh khoảng 7%.

Tenofovir disoproxil fumarat là một tiền chất dạng ester tan trong nước được biến đổi nhanh chóng in vivo thành tenofovir và formaldehyd.

Tenofovir được biến đổi trong nội bào thành tenofovir monophosphat và chất có hoạt tính tenofovir diphosphat.

Thời gian bán thải cuối cùng của tenofovir từ 12 đến 18 giờ. Tenofovir bài tiết chủ yếu qua nước tiểu bằng cả hai cách: Bài tiết chủ động qua ống thận và lọc qua cầu thận. Tenofovir được loại trừ bằng thẩm phân.

*DOLUTEGRAVIR

Hấp thu

Dolutegravir được hấp thu nhanh sau khi uống, với Tmax trung bình sau 2-3 giờ sau khi dùng thuốc cho dạng viên.

Thực phẩm làm tăng mức độ và làm chậm lại tốc độ hấp thu của dolutegravir. Sinh khả dụng của dolutegravir phụ thuộc vào thành phần bữa ăn: bữa ăn có chất béo thấp, vừa và chất béo cao tương ứng làm tăng AUC0-∞ của dolutegravir là 33%, 41% và 66%, tăng Cmax 46%, 52% và 67%, kéo dài Tmax đến 3, 4, và 5 giờ từ 2 giờ trong điều kiện đói. Sự gia tăng này có thể có liên quan đến lâm sàng với sự có mặt của một số thuốc kháng integrase. Do đó, dolutegravir được khuyến cáo dùng cùng với thức ăn của bệnh nhân nhiễm HIV với kháng integrase.

Sinh khả dụng tuyệt đối của dolutegravir chưa được thiết lập.

Phân bố

Dolutegravir có tỷ lệ liên kết cao (> 99%) đối với protein huyết tương dựa trên dữ liệu in vitro. Thể tích phân bố là 17 L đến 20 L ở bệnh nhân nhiễm HIV, dựa trên phân tích dược động học dân số. Liên kết dolutegravir với protein huyết tương không phụ thuộc vào nồng độ của dolutegravir. Tổng tỷ lệ nồng độ có đánh dấu phóng xạ trong máu và huyết tương liên quan đến thuốc trung bình từ 0,441 đến 0,535, cho thấy mối liên quan tối thiểu của hoạt tính phóng xạ với các thành phần tế bào máu. Phần không liên kết của dolutegravir trong huyết tương tăng lên ở mức albumin huyết thanh thấp (<35 g/L) trong những bệnh nhân suy gan trung bình.

Dolutegravir có trong dịch não tủy (CSF). Trong 13 đối tượng chưa từng điều trị trên phác đồ ổn định dolotegravir cộng abacavir/lamivudine, nồng độ dolutegravir trong CSF trung bình là 18 ng/mL (tương đương với nồng độ không liên kết trong huyết tương và trên IC50).

Dolutegravir có mặt trong hệ thống sinh dục nữ và nam. AUC trong dịch cổ tử cung, mô cổ tử cung và mô âm đạo là 6-10% so với ở huyết tương ở trạng thái ổn định. AUC trong tinh dịch là 7% và 17% ở mô trực tràng so với ở huyết tương ở trạng thái ổn định.

Chuyển hóa

Dolutegravir chủ yếu được chuyển hóa thông qua glucuronid hóa thông qua UGT1A1 với một phần nhỏ CYP3A. Dolutegravir là hợp chất tuần hoàn chủ yếu trong huyết tương; Thải trừ dạng không thay đổi ở thận là thấp (<1% liều). 53% của tổng liều uống được thải trừ dạng không thay đổi trong phân. Không được biết liệu tất cả hoặc một phần là do không hấp thụ hoặc bài tiết mật của glucuronid liên hợp, có thể bị phân hủy hợp chất dạng không đổi trong lòng ruột. 32% tổng liều uống được bài tiết qua nước tiểu, đại diện bởi ether glucuronide của dolutegravir (18,9% tổng liều), chất chuyển hóa N-dealkyl hóa (3,6% tổng liều) và một chất chuyển hóa được hình thành bởi quá trình oxy hóa ở benzylic carbón (3.0% tổng liều).

Thải trừ

Dolutegravir có thời gian bán hủy cuối cùng là 14 giờ. Độ thanh thải đường uống (CL/F) xấp xỉ 1 L/h ở bệnh nhân nhiễm HIV dựa trên phân tích dược động học dân số.

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

…

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

6.4. Thông tin khác :

Không có thông tin.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Dược Thư Quốc Gia Việt Nam

HDSD Thuốc.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM