Thuốc Herticad là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc Herticad (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Trastuzumab
Phân loại: Thuốc chống ung thư.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XC03.
Biệt dược gốc: Herceptin
Biệt dược: Herticad
Hãng sản xuất : JSC “BIOCAD”
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Bột đông khô pha truyền tĩnh mạch: 150 mg; 440 mg.
Hộp 1 lọ bột đông khô pha dung dịch truyền tĩnh mạch. Lọ trastuzumab chứa bột pha dung dịch tiêm truyền màu trắng đến vàng nhạt.
Thuốc tham khảo:
| HERTICAD 150mg | ||
| Mỗi lọ bột pha dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch có chứa: | ||
| Trastuzumab | …………………………. | 150 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
| HERTICAD 440mg | ||
| Mỗi lọ bột pha dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch có chứa: | ||
| Trastuzumab | …………………………. | 440 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Ung thư vú di căn (MBC)
Trastuzumab được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư vú di căn có khối u bộc lộ quá mức HER2:
a) dưới dạng đơn trị cho những bệnh nhân đã được điều trị bằng một hay nhiều phác đồ hóa trị cho bệnh ung thư di căn của họ.
b) kết hợp với paclitaxel hoặc docetaxel để điều trị những bệnh nhân chưa được dùng hóa trị cho bệnh ung thư di căn của họ.
c) kết hợp với thuốc ức chế aromatase để điều trị những bệnh nhân ung thư vú di căn có thụ thể hormone dương tính.
Ung thư vú giai đoạn sớm (EBC)
Trastuzumab được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính sau phẫu thuật, hóa trị (hỗ trợ trước phẫu thuật hoặc sau phẫu thuật) và xạ trị (nếu có).
Ung thư dạ dày di căn
Trastuzumab kết hợp với capecitabine hoặc 5-fluorouracil truyền tĩnh mạch và cisplatin được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư dạ dày hoặc ung thư miệng nối dạ dày-thực quản di căn có HER2 dương tính mà trước đó chưa được điều trị chống ung thư cho bệnh ung thư di căn của họ.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Nên dùng liều tấn công của trastuzumab truyền tĩnh mạch trong 90 phút. Không tiêm bolus tĩnh mạch hay tiêm nhanh. Truyền tĩnh mạch chỉ được thực hiện bởi nhân viên y tế và phải có sẵn bộ kit khẩn cấp trong trường hợp sốc phản vệ. Nên theo dõi bệnh nhân ít nhất 6 giờ sau khi bắt đầu tiêm truyền lần đầu tiên và hai giờ sau khi tiêm truyền lần tiếp theo cho các triệu chứng như sốt, ớn lạnh hay các triệu chứng khác liên quan đến tiêm truyền, truyền gián đoạn hay truyền chậm có thể giúp kiểm soát những triệu chứng này. Có thể tiếp tục truyền nếu triệu chứng giảm. Nếu liều tấn công được dung nạp tốt, có thể chỉ định truyền liều tiếp theo trong 30 phút.
Các hướng dẫn đặc biệt về sử dụng, thao tác và thải bỏ
Nên sử dụng kỹ thuật vô trùng thích hợp.
Lọ trastuzumab 150 mg được pha với 7,2 ml nước vô trùng để tiêm.
Nên thao tác cẩn thận trong khi pha Trastuzumab. Tạo nhiều bọt trong khi pha hoặc lắc dung dịch Trastuzumab sau khi pha có thể gây khó khăn cho việc rút đúng lượng Trastuzumab ra khỏi lọ.
Hướng dẫn pha loãng
Xác định thể tích dung dịch cần truyền dựa trên
– liều tải 4mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể, hay liều duy trì 2mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể:
Thể tích (ml) = [Trọng lượng cơ thể (kg) x liều (4mg/kg với liều tải hoặc 2mg/kg với liều duy trì)]/21(mg/ml, nồng độ dung dịch sau khi pha)
– liều tải 8mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể, hay liều duy trì 6mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể mỗi ba tuần:
Thể tích (ml) = [Trọng lượng cơ thể (kg) x liều (8mg/ kg với liều tải hoặc 6mg/kg với liều duy trì)]/21 (mg/ml, nồng độ dung dịch sau khi pha)
Lượng thuốc pha thích hợp nên được rút ra khỏi lọ thuốc và cho vào túi dịch truyền có chứa 250ml chloride natri 0,9%. Không nên sử dụng dung dịch Dextrose (5%). Nhẹ nhàng dốc ngược túi dịch truyền để hòa tan dung dịch mà không tạo bọt. Phải quan sát bằng mắt các sản phẩm thuốc tiêm truyền để phát hiện các mảnh cặn và hiện tượng đổi màu trước khi sử dụng. Nên sử dụng ngay sau khi đã chuẩn bị xong dịch truyền (xem phần Bảo quản).
Liều dùng:
Lịch truyền hàng tuần:
Liều tải: Liều tải khởi đầu được khuyến cáo là 4 mg/kg trọng lượng cơ thể truyền tĩnh mạch trong 90 phút. Bệnh nhân nên được theo dõi những triệu chứng như sốt và ớn lạnh hay những triệu chứng do tiêm truyền khác. Ngừng truyền có thể kiểm soát được những triệu chứng này. Việc truyền có thể được tiếp tục lại khi các triệu chứng đã giảm bớt.
Liều kế tiếp: Liều khuyến cáo mỗi tuần của Trastuzumab là 2mg/kg trọng lượng cơ thể. Nếu liều dùng trước đó được dung nạp tốt, có thể truyền trong 30 phút. Bệnh nhân nên được theo dõi các triệu chứng như sốt và rét run hoặc các triệu chứng khác liên quan đến việc tiêm truyền.
Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân được điều trị với Trastuzumab cho đến khi bệnh tiến triển.
Lịch truyền mỗi 3 tuần
Liều tải khởi đầu là 8mg/kg trọng lượng cơ thể, 3 tuần sau là 6mg/kg trọng lượng cơ thể và sau đó lặp lại liều 6mg/kg trọng lượng cơ thể mỗi 3 tuần, truyền tĩnh mạch trong khoảng 90 phút. Nếu liều trước đó được dung nạp tốt, có thể truyền tĩnh mạch một liều trong khoảng 30 phút.
Nếu bệnh nhân quên liều của trastuzumab khoảng 1 tuần hoặc ít hơn, nên dùng liều thường lệ của trastuzumab (6mg/kg) càng sớm càng tốt (không nên chờ cho đến liều kế tiếp như đã định). Liều trastuzumab duy trì kế tiếp là 6mg/kg nên được dùng sau mỗi 3 tuần, theo như lịch truyền trước đây.
Nếu bệnh nhân quên liều của trastuzumab nhiều hơn một tuần, nên lặp lại liều tải (8mg/kg trong khoảng 90 phút). Liều trastuzumab duy trì kế tiếp là 6mg/kg nên được dùng sau đó mỗi 3 tuần tính từ thời điểm đó.
Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân ung thư vú di căn hoặc ung thư dạ dày di căn được điều trị bằng Trastuzumab cho đến khi bệnh tiến triển. Bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm cần điều trị trong 1 năm hoặc cho đến khi bệnh tái phát.
Giảm liều
Liều Trastuzumab không được giảm trong các nghiên cứu lâm sàng. Bệnh nhân có thể tiếp tục điều trị trong thời kỳ ức chế tủy xương do hóa trị liệu có thể phục hồi, nhưng cần phải được theo dõi cẩn thận biến chứng giảm bạch cầu trung tính trong thời gian này. Tham khảo tóm tắt đặc tính sản phẩm của paclitaxel, docetaxel hoặc thuốc ức chế atomatase để biết thêm thông tin giảm liều hoặc giữ nguyên liều.
Quên liều
Nếu bệnh nhân quên 1 liều khoảng 1 tuần hoặc ít hơn, nên dùng liều duy trì thông thường (phác đồ điều trị hàng tuần: 2 mg/kg, phác đồ mỗi 3 tuần: 6 mg/kg) ngay khi có thể. Không chờ đến chu kỳ kế tiếp theo. Liều duy trì sau đó phác đồ hàng tuần: 2 mg/kg; phác đồ mỗi 3 tuần: 6 mg/kg) nên được dùng trong 7 ngày hoặc 21 ngày sau đó theo lịch trình hàng tuần hoặc mỗi ba tuần tương ứng.
Nếu bệnh nhân quên 1 liều trastuzumab hơn 1 tuần, nên truyền lại liều tấn công của trastuzumab trong khoảng 90 phút (phác đồ hàng tuần: 4 mg/kg, phác đồ mỗi 3 tuần: 8 mg/kg). Liều duy trì sau đó (phác đồ hàng tuần: 2 mg/kg; phác đồ mỗi 3 tuần: 6 mg/kg) sau đó thực hiện theo liệu trình (phác đồ hàng tuần: mỗi tuần; phác đồ mỗi 3 tuần: mỗi 3 tuần)
Các hướng dẫn sử dụng liều với đối tượng bệnh nhân đặc biệt
Người già
Các dữ liệu cho thấy đặc tính dược động của Trastuzumab không bị biến đổi theo tuổi. Trong những nghiên cứu lâm sàng, liều Trastuzumab không được giảm ở những bệnh nhân cao tuổi.
Trẻ em
Hiệu quả và độ an toàn của Trastuzumab ở các bệnh nhi chưa được xác định.
4.3. Chống chỉ định:
Quá mẫn với trastuzumab, protein từ chuột, hoặc bất kỳ thành phần nào có trong công thức.
Khó thở nặng kể cả khi ở trạng thái nghỉ ngơi (không vận động) do biến chứng của bệnh ung thư tiến triển hay đang cần phải điều trị oxy bổ sung.
4.4 Thận trọng:
Chỉ nên điều trị bằng Herticad dưới sự giám sát của các bác sĩ có kinh nghiệm trong việc điều trị các bệnh nhân ung thư.
Những phản ứng bất lợi nghiêm trọng của việc truyền Herticad bao gồm khó thở, hạ huyết áp, khò khè, co thắt phế quản, nhịp tim nhanh, giảm độ bão hòa oxy và suy hô hấp đã được báo cáo tuy hiếm gặp. Nên ngừng truyền Herticad và theo dõi bệnh nhân cho đến khi lui những triệu chứng này. Những phản ứng nghiêm trọng được điều trị thành công với những liệu pháp hỗ trợ như oxy, thuốc chủ vận beta và corticosteroids . Trong một số trường hợp hiếm gặp, những phản ứng này có thể gây tử vong. Những bệnh nhân có khó thở khi nghỉ ngơi do biến chứng của bệnh ác tính tiến triển hay bệnh đi kèm có thể bị tăng nguy cơ phản ứng gây tử vong do tiêm truyền. Do đó, phải theo dõi những bệnh nhân này rất cẩn thận và phải cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích của việc dùng thuốc đối với từng bệnh nhân.
Các biến cố về đường hô hấp nghiêm trọng cũng đã được báo cáo, tuy hiếm gặp, khi sử dụng Herticad sau khi thuốc lưu hành trên thị trường. Các biến cố hiếm gặp này đôi khi gây tử vong. Ngoài ra, các trường hợp hiếm gặp như thâm nhiễm phổi, hội chứng suy hô hấp cấp, viêm phổi nhiễm trùng, viêm phổi, tràn dịch màng phổi, suy hô hấp, phù phổi cấp và giảm chức năng hô hấp cũng đã được báo cáo. Các biến cố này có thể xảy ra trong lúc truyền hoặc xuất hiện muộn hơn. Bệnh nhân có bệnh phổi nội tại có triệu chứng hoặc u lan tỏa ở phổi, gây khó thở khi nghỉ ngơi, có thể có nguy cơ cao bị các phản ứng nghiêm trọng trên.
Suy tim (theo phân loại của Hội Tim mạch New York [NYHA] từ độ II đến độ IV) được ghi nhận trên những bệnh nhân điều trị với Herticad đơn thuần hay kết hợp với paclitaxel sau khi sử dụng hóa trị liệu bao gồm anthracycline (doxorubicin hoặc epirubicin). Suy tim có thể từ trung bình đến nặng và có thể dẫn đến tử vong.
Nên thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân suy tim triệu chứng, có tiền sử tăng huyết áp, bệnh mạch vành; và với ung thư vú giai đoạn sớm, nên thận trọng ở những bệnh nhân có phân suất tống máu là 55% hoặc ít hơn. Những người có chỉ định điều trị Herticad, đặc biệt là những người được điều trị trước đó với anthracycline và cyclophosphamide (AC), nên được kiểm tra tim mạch bao gồm hỏi bệnh sử và khám lâm sàng, điện tâm đồ (ECG), siêu âm tim, và/hoặc MUGA scan. Nên cân nhắc cẩn thận giữa nguy cơ và lợi ích trước khi quyết định điều trị bằng Herticad.
Trong ung thư vú giai đoạn sớm, thử nghiệm HERA không bao gồm những bệnh nhân dưới đây, vì vậy không có đủ dữ liệu để cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích và do đó không nên điều trị Herticad cho những bệnh nhân này:
Có tiền sử bị suy tim sung huyết
Loạn nhịp tim nguy cơ cao không kiểm soát được
Chứng đau thắt ngực cần phải được điều trị bằng thuốc
Bệnh lý van tim có ý nghĩa về mặt lâm sàng
Có bằng chứng của nhồi máu xuyên vách trên điện tâm đồ
Cao huyết áp kém đáp ứng với điều trị
Nên theo dõi thêm về chức năng tim khi điều trị (ví dụ như mỗi ba tháng). Việc theo dõi có thể giúp phát hiện những bệnh nhân có rối loạn chức năng tim.
Bệnh nhân có rối loạn chức năng tim nhưng không có triệu chứng có thể cần được theo dõi thường xuyên hơn (ví dụ mỗi 6-8 tuần). Nếu chức năng thất trái tiếp tục giảm, nhưng vẫn không có triệu chứng, thầy thuốc nên cân nhắc khả năng ngừng thuốc nếu không thấy lợi ích lâm sàng của Herticad. Nếu LVEF giảm10 điểm phân suất tống máu so với lúc ban đầu và dưới 50%, nên tạm dừng Herticad và đánh giá lại LVEF trong khoảng 3 tuần. Nếu LVEF không được cải thiện, hoặc giảm nhiều hơn, nên ngừng sử dụng Herticad, trừ khi lợi ích điều trị cho cụ thể từng bệnh nhân cao hơn hẳn nguy cơ.
Nếu suy tim có triệu chứng xảy ra khi điều trị bằng Herticad, nên áp dụng những phương pháp điều trị chuẩn cho suy tim. Nên ngừng điều trị Herticad ở những bệnh nhân có suy tim biểu hiện lâm sàng trừ khi lợi ích điều trị cho bệnh nhân cao hơn hẳn nguy cơ.
Tính an toàn của việc tiếp tục hoặc tái điều trị Herticad cho những bệnh nhân bị độc tính tim mạch chưa được khảo sát một cách tiền cứu. Tuy nhiên, hầu hết những bệnh nhân bị suy tim trong những nghiên cứu lâm sàng then chốt đều cải thiện với việc điều trị nội khoa chuẩn. Chế độ điều trị này bao gồm thuốc lợi tiểu, glycoside trợ tim, và/hoặc các thuốc ức chế men chuyển angiotensin. Đa số bệnh nhân có triệu chứng về tim và có bằng chứng về lợi ích lâm sàng của Herticad tiếp tục điều trị Herticad mỗi tuần mà không bị thêm một biến cố lâm sàng nào về tim mạch.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Theo các tài liệu được công bố, trastuzumab không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe hay vận hành máy móc.
Tuy nhiên, bệnh nhân đã từng bị các triệu chứng liên quan đến truyền (xem THẬN TRỌNG VÀ CẢNH BÁO) thì được khuyên không nên lái xe và vận hành máy móc cho đến khi các triệu chứng này giảm đi.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: D
US FDA pregnancy category: NA
Thời kỳ mang thai:
Nên tránh sử dụng trastuzumab khi có thai trừ khi lợi ích cho người mẹ cao hơn hẳn các nguy cơ tiềm tàng cho thai. Đã có báo cáo sau khi thuốc được lưu hành về tình trạng thiểu ối ở phụ nữ có thai khi dùng trastuzumab. Người ta không biết trastuzumab có gây nguy hại cho thai hay không khi sử dụng trên phụ nữ có thai, hoặc thuốc có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản hay không. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy không có bằng chứng về giảm khả năng sinh sản hoặc gây hại cho thai nhi.
Khả năng sinh sản
Hiện vẫn chưa có sẵn dữ liệu về khả năng sinh sản trong các tài liệu được công bố
Thời kỳ cho con bú:
Người ta cũng không biết liệu trastuzumab có tiết qua sữa mẹ hay không. Do IgG người được tiết qua sữa mẹ và những khả năng gây hại với nhũ nhi chưa được biết tới, nên tránh cho con bú trong khi điều trị với trastuzumab.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Từ các thử nghiệm lâm sàng
Ung thư vú
Ung thư vú di căn
Bệnh nhân được điều trị bằng Herticad đơn trị hoặc kết hợp với paclitaxel trong hai thử nghiệm lâm sàng then chốt, Khoảng 50% bệnh nhân có thể bị phản ứng không mong muốn thường gặp nhất là những triệu chứng liên quan đến tiêm truyền như sốt và lạnh run, thường xảy ra sau lần truyền Herticad đầu tiên.
Các phản ứng không mong muốn được qui cho Herticad xảy ra trong số > 10% số bệnh nhân trong hai nghiên cứu lâm sàng then chốt gồm:
Toàn thân: đau bụng, suy nhược, đau ngực, ớn lạnh, sốt, nhức đầu, đau
Tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn, nôn
Cơ xương: đau khớp, đau cơ
Da và phần phụ: nổi ban
Các phản ứng không mong muốn được qui cho Herticad xảy ra trong số > 1% và < 10% bệnh nhân trong hai nghiên cứu lâm sàng then chốt gồm:
Toàn thân: đau lưng, bệnh giống cúm, nhiễm trùng, đau cổ, mệt, phản ứng quá mẫn.
Tim mạch: giãn mạch, nhịp tim nhanh trên thất, hạ huyết áp, suy tim, bệnh cơ tim, hồi hộp.
Tiêu hóa: biếng ăn, táo bón, khó tiêu
Máu và hạch bạch huyết: giảm bạch cầu
Chuyển hóa: phù ngoại biên, phù
Cơ xương: đau xương
Thần kinh: lo âu, trầm cảm, xây xẩm, mất ngủ, dị cảm, ngủ gà, tăng trương lực cơ, bệnh thần kinh ngoại biên.
Hô hấp: hen, ho nhiều, khó thở, chảy máu cam, bệnh phổi, tràn dịch màng phổi, viêm họng, viêm mũi, viêm xoang
Niệu sinh dục: Nhiễm trùng đường tiểu
Da và phân phụ: Ngứa, đổ mồ hôi, bệnh móng tay, da khô, rụng tóc, mụn trứng cá, ban dát sẩn
Trong một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên khác, bệnh nhân bị ung thư vú di căn được điều trị docetaxel đơn trị hoặc kết hợp Herticad. Bảng dưới đây cho thấy các biến cố bất lợi không thuộc về huyết học thường gặp, được báo cáo trong số > 10% số bệnh nhân, theo nhóm điều trị:
Bảng 3: Các biến cố bất lợi không thuộc về huyết học thường gặp, được ghi nhận > 10% số bệnh nhân, theo nhóm điều trị:
| Hệ thống cơ thể | Biến cố bất lợi • | Herticad phối hợp với docetaxel N = 92 (%) | Docetaxel N = 94 (%) |
| Các rối loạn toàn thân và tình trạng nơi tiêm | Suy nhược Phù ngoại biên Mệt mỏi Viêm niêm mạc sốt Đau Ngủ lịm Đau ngực Bệnh giống cúm Rét run | 45 40 24 23 29 12 7 11 12 11 | 41 35 21 22 15 9 1152 1 |
| Các rối loạn da và mô dưới da | Rụng tóc Rối loạn móng Phát ban Hồng ban | 67 17 24 23 | 54 21 12 11 |
| Các rối loạn đường tiêu hóa | Buồn nôn Tiêu chảy Nôn Táo bón Viêm miệng Đau bụng Khó tiêu | 43 43 29 27 20 12 14 | 41 36 22 23 14 125 |
| Các rối loạn hệ thần kinh | Dị cảm Đau đầu Loạn vị giác Giảm cảm giác | 3221 14 11 | 21 18 125 |
| Các rối loạn cơ xương và mô liên kết | Đau cơ Đau khớp Đau ở chi Đau lưng Đau xương | 27 27 16 10 14 | 26 20 16 14 6 |
| Các rối loạn hô hấp, ngực và trung thất | Ho Khó thở Đau hầu họng Chảy máu cam Chảy nước mũi | 13 14 16 18 12 | 16 15 9 5 1 |
| Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng | Viêm mũi họng | 15 | 6 |
| Các rối loạn về mắt | Tăng tiết nước mắt Viêm kết mạc | 21 12 | 107 |
| Các rối loạn mạch | Phù mạch bạch huyết | 11 | 6 |
| Các rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa | Chán ăn | 22 | 13 |
| Các chỉ số khảo sát | Tăng cân | 15 | 6 |
| Các rối loạn về tâm thần | Mất ngủ | 11 | 4 |
| Các biến chứng thương tật, nhiễm độc và thủ thuật | Nhiễm độc móng | 11 | 7 |
Thử nghiệm TAnDEM là một thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở, so sánh giữa liệu pháp anastrazole đơn trị và anastrazole kết hợp với Herticad ở những bệnh nhân ung thư vú di căn (xem phần Các nghiên cứu lâm sàng/Hiệu quả). Trong thử nghiệm TAnDEM này, không có sự thay đổi về mặt bản chất hoặc tần suất của những biến cố bất lợi, khi so sánh với những thử nghiệm lâm sàng trước đó ở những bệnh nhân bị di căn.
Ung thư vú giai đoạn sớm
Thử nghiệm HERA là một thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở ở những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính (xem phần Các nghiên cứu lâm sàng/Hiệu quả). Bảng 4 cho thấy các biến cố bất lợi được ghi nhận tại thời điểm một năm trên > 1% số bệnh nhân, theo nhóm điều trị
Bảng 4: Các biến cố bất lợi được ghi nhận sau một năm ở >1% số bệnh nhân, theo nhóm điều trị
| hệ thống cơ thể | Các biến cố bất lợi | Nhóm chứng N = 1708 No. (%) | Nhóm dùng Herticad trong 1 năm N = 1678 No. (%) |
| . | Tổng số bệnh nhân có ít nhất một biến cố bất lợi Tổng số các biến cố bất lợi | 792 (46) 2251 | 1179 (70)5248 |
| Các rối loạn cơ xương và mô liên kết | Đau khớp* Đau lưng* Đau ở chi Đau cơ* Đau xương Đau vai Đau thành ngực Co thắt cơ* Đau cơ xương | 98 (6) 59 (3) 45 (3) 17 (< 1) 26 (2) 29 (2) 24 (1)3 (<1)11 (<1) | 137 (8) 91 (5) 60 (4) 63 (4) 49 (3) 30 (2) 26(2) 45 (3) 17 (1) |
| Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng | Viêm mũi họng* Cúm* nhiễm trùng đường hô hấp trên* nhiễm trùng đường tiết niệu viêm mũi viêm xoang viêm bàng quang viêm họng viêm phế quản herpes zoster | 43 (3) 9 (< 1)20(1) 13 (< 1) 6 (< 1) 5 (<1) 11 (< 1) 9 (< 1)9(<1)9(<1) | 135 (8) 69 (4) 46 (3) 39 (2) 36 (2) 26 (2) 19 (1) 20 (1) 18 (1) 17(1) |
| Các rối loạn toàn thân và tình trạng nơi tiêm | Mệt mỏi* Phù ngoại vi sốt* Suy nhược* ớn lạnh* Đau ngực* Bệnh cúm Phù Khó chịu ở ngực | 44 (3) 38 (2) 6 (< 1) 30 (2) – 22 (1) 3 (< 1) 7 (< 1)2 (< 1) | 128 (8) 79 (5) 100 (6) 75 (4) 85 (5) 45 (3) 40 (2) 18 (1) 20 (1) |
| Các rối loạn đường tiêu hóa | Tiêu chảy* Buồn nôn* nôn* đau bụng táo bón đau bụng trên khó tiêu viêm dạ dày viêm miệng | 16 (< 1) 19 (1) 10 (< 1) 16 (< 1) 17 (<1) 15 (< 1) 9 (<1) 11 (< 1) 1 (< 1) | 123 (7) 108 (6) 58 (3) 40 (2) 33 (2) 29 (2) 30 (2) 20 (1) 26 (2) |
| Các rối loạn hệ thần kinh | Đau đầu* Xây xẩm* Dị cảm Chóng mặt | 49 (3) 29 (2) 11 (< 1)7(<1) | 161 (10) 60 (4) lề (2) 25(1) |
| Các rối loạn mạch máu | bốc hỏa tăng huyết áp* phù mạch bạch huyết | 84 (5) 35 (2) 40 (2) | 98 (6) 64(4)42 (3) |
| Các rối loạn da và mô dưới da | Phát ban* ngứa* rối loạn móng ròn nẻ móng ban đỏ | 10 (< 1) 10 (< 1)- 1(<1)7(<1) | 70 (4) 40 (2) 43 (3) 36 (2) 24(1) |
| Các rối loạn hô hấp, ngực và trung thất | ho* khó thở đau hầu họng khó thở khi gắng sức sổ mũi chảy máu cam | 34 (2) 26 (2) 8 (< 1) 15 (< 1) 5 (< 1) 1 (< 1) | 81 (5) 56 (3) 32 (2) 21 (1)24(1)24(1) |
| Các rối loạn hệ sinh sản và vú | Đau vú | 19(1) | 24(1) |
| Các rối loạn tâm thần | Mất ngủ Trầm cảm Lo lắng | 31 (2) 34 (2) 19(1) | 58 (3) 51 (3) 39 (2) |
| Các rối loạn tim mạch | Đánh trống ngực* Suy tim sung huyết Nhịp tim nhanh | 12 (< 1) 5 (< 1) 5 (<1) | 48 (3) 30 (2) 20(1) |
| Các chỉ số khảo sát | Phân suất tống máu giảm* Tăng cân | 11 (< 1) 17 (< 1) | 58 (3) 29 (2) |
| Các rối loạn thận và đường tiết niệu | Tiểu khó | 2(<1) | 17(1) |
* Các biến cố bất lợi được báo cáo ở tỉ lệ cao hơn (sự khác biệt > 2%) trong nhóm Herticad so với nhóm chứng và do vậy có thể quy cho Herticad.
Ung thư dạ dày di căn
Thử nghiệm ToGA (B018255E) là một thử nghiệm pha III, đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở so sánh giữa liệu pháp trastuzumab kết hợp với fluoropyrimidine và cisplatin với hoá trị liệu đơn độc để điều trị bước đầu cho những bệnh nhân ung thư dạ dày di căn có HER2 dương tính. Biến cố bất lợi thường gặp được thể hiện ở bảng 5.
Bảng 5: Biến cố bất lợi thường gặp (Tất cả các cấp độ, tỉ lệ ít nhất 10%)
| Hệ thống cơ thể/Tác dụng không mong muốn | Fluoropyrimidine/Cisplatin (N = 290) No. (%) | Trastuzumab/FIuoropyrimidine/CispIatin (N = 294) No. (%) |
| Các rối loạn đường tiêu hóa | ||
| Buồn nôn | 184 (63) | 197 (67) |
| Nôn | 134 (46) | 147 (50) |
| Tiêu chảy | 80 (28) | 109 (37) |
| Táo bón | 93 (32) | 75 (26) |
| Viêm miệng | 43 (15) | 72 (24) |
| Đau bụng | 42(14) | 46(16) |
| Rối loạn hệ máu và bạch huyết | ||
| Giảm bạch cầu trung tính | 165 (57) | 157 (53) |
| Thiếu máu | 61 (21) | 81 (28) |
| Giảm tiểu cầu | 33(11) | 47(16) |
| Các rối loạn chung và phản ứng tại nơi tiêm | ||
| Mệt mỏi | 82 (28) | 102 (35) |
| Suy nhược | 53(18) | 55(19) |
| Sốt | 36(12) | 54(18) |
| Viêm màng nhày | 18(6) | 37(13) |
| Rối loạn dinh dưõng và chuyển hóa | ||
| Chán ăn | 133 (46) | 135 (46) |
| Rối loạn da và mô dưới da | ||
| Hội chứng ban đỏ mất cảm giác ở lòng bàn tay và bàn chân | 64 (22) | 75 (26) |
| Rụng tóc | 27 (9) | 32(11) |
| Các chỉ số khảo sát | ||
| Giảm cân | 40(14) | 69 (23) |
| Rối loạn thận và đường tiết niệu | ||
| Suy thận | 39(13) | 47(16) |
| Các rối loạn hô hấp, ngực và trung thất | ||
| Nấc | 28(10) | 34(12) |
| Các rối loạn hệ thần kinh trung ương | ||
| Chóng mặt | 28(10) | 31(11) |
| Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng | ||
| Viêm mũi họng | 17(6) | 37(13) |
.
Thông tin dưới đây liên quan đến tất cả các chỉ định:
Các triệu chứng liên quan đến truyền
Khi truyền Herticad lần đầu tiên, bệnh nhân thường bị ớn lạnh và/hoặc sốt. Những triệu chứng và/hoặc dấu hiệu khác có thể gồm buồn nôn, nôn, đau, lạnh run, nhức đầu, ho, xây xẩm, nổi ban, suy nhược, và tăng huyết áp. Các triệu chứng này thường ở mức độ nhẹ đến trung bình, và ít xảy ra với những lần truyền Herticad sau đó. Những triệu chứng này có thể được điều trị bằng thuốc giảm đau/hạ sốt như meperidine hoặc paracetamol, hoặc một kháng histamine như diphenhydramine (xem phần Liều lượng và cách dùng). Một vài phản ứng bất lợi khi truyền Herticad bao gồm khó thở, giảm huyết áp, khò khè, co thắt phế quản, tim nhịp nhanh, giảm độ bão hòa oxy và suy hô hấp, có thể nghiêm trọng và có khả năng gây tử vong.
Các phản ứng quá mẫn
Các phản ứng kiểu phản vệ đã được quan sát thấy trong một số trường hợp riêng lẻ.
Độc tính trên tim
Những dấu hiệu và triệu chứng của rối loạn chức năng tim như khó thở, khó thở khi nằm, họ tăng lên, phù phổi, có tiếng ngựa phi T3 hoặc giảm phân suất tổng máu, đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị với Herticad.
Dựa vào các tiêu chí được sử dụng để xác định rối loạn chức năng tim, trong các thử nghiệm di căn then chốt tỉ lệ bị các rối loạn này thay đổi trong khoảng 9% đến 12% trong phân nhóm được điều trị bằng Herticad + paclitaxel, so với 1% – 4% cho phân nhóm điều trị với paclitaxel đơn thuần. Với đơn trị liệu bằng Herticad, tỉ lệ này là 6% – 9%. Tỉ lệ bị rối loạn chức năng tim cao nhất gặp ở bệnh nhân được điều trị Herticad + anthracycline/cyclophosphamide (27% – 28%), cao hơn đáng kể so với tỉ lệ được báo cáo ở bệnh nhân trong phân nhóm điều trị anthracycline/cyclophosphamide đơn thuần (7% – 10%). Trong một thử nghiệm sau đó có theo dõi tiên cứu về chức năng tim, tỉ lệ suy tim có triệu chứng là 2,2% ở những bệnh nhân dùng Herticad và docetaxel, so với 0% ở những bệnh nhân dùng docetaxel đơn thuần. Trong thử nghiệm HERA, 0,6% số bệnh nhân trong nhóm điều trị một năm được ghi nhận có suy tim độ III-IV theo phân loại của NYHA.
Do thời gian bán thải trung bình cuối cùng của Herticad là 28,5 ngày (khoảng tin cậy 95%: 25,5 – 32,8 ngày), trastuzumab có thể còn trong máu cho đến 20 tuần (khoảng tin cậy 95%: 18-24 tuần) sau khi ngừng điều trị. Vì sử dụng anthracycline trong giai đoạn này có thể dẫn đến nguy cơ gia tăng bị rối loạn chức năng tim, ngoài việc theo dõi chức năng tim cẩn thận còn cần phải đánh giá kỹ lưỡng về các nguy cơ so với lợi ích khi điều trị.
Ung thư dạ dày tiến triển
Trong thử nghiệm ToGA, ở thời điểm sàng lọc, giá trị LVEF trung vị là 64% (trong khoảng 48% – 90%) trong nhóm FP và 65% (trong khoảng 50% – 86%) trong nhóm FP+H.
Phần lớn các trường hợp giảm LVEF trong thử nghiệm ToGA là không có triệu chứng, ngoại trừ 1 bệnh nhân trong nhóm dùng Herticad giảm LVEF trùng với suy tim.
Tóm tắt sự thay đổi LVEF từ thời điểm sàng lọc
| Giảm LVEF: Giá trị thấp nhất sau sàng lọc |
Giảm LVEF: Giá trị thấp nhất sau sàng lọc | Trastuzumab/Fluoropyrimidine/Cisplatin (N = 294) (% bệnh nhân trong mỗi nhóm điều trị) |
| * Giảm LVEF > 10% tới giá trị < 50% | 1.10% | 4.60% |
| Giá trị tuyệt đối < 50% | 1.10% | 5.90% |
| *Giảm LVEF > 10% tới giá trị > 50% |
11.80% | 16.50% |
* Chỉ bao gồm những bệnh nhân mà phương pháp đánh giá ở thời điểm thăm khám giống các đánh giá ở thời điểm ban đầu (F + C, n = 187 và H+ FC, n = 237)
Các tác dụng không mong muốn trên tim
| . | Fluoropyrimidine/CispIatin (N = 290) (% bệnh nhân trong mỗi nhóm điều trị) | Trastuzumab/Fluoropyrimidine/CispIatin (N = 294) (% bệnh nhân trong mỗi nhóm điều trị) |
| Tổng số các biến cố trên tim | 6% | 6% |
| > Độ 3 NCICTCAE V3.0 | *3% | **1% |
* 9 bệnh nhân trải qua 9 biến cố
* * 4 bệnh nhân trải qua 4 biến cố
Tóm lại, không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa về độc tính trên tim giữa nhóm điều trị và nhóm so sánh.
Độc tính về huyết học
Ung thư vú
Độc tính về huyết học ít khi xảy ra khi sử dụng Herticad đơn trị trong trường hợp có di căn, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và thiếu máu độ III theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế Giới (TCYTTG), xảy ra trong số < 1% bệnh nhân. Không thấy độc tính độ IV theo phân loại của TCYTTG. Có sự gia tăng độc tính huyết học độ III hoặc độ IV theo phân loại của TCYTTG ở những bệnh nhân được điều trị kết hợp Herticad và paclitaxel so với những bệnh nhân chỉ điều trị paclitaxel đơn thuần (34% so với 21%). Độc tính về huyết học cũng tăng ở những bệnh nhân dùng Herticad và docetaxel, so với docetaxel đơn thuần (32% giảm bạch cầu độ 3/4 so với 22%, áp dụng tiêu chí NCI-CTC). Tỉ lệ sốt do giảm bạch cầu đa nhân trung tính/ nhiễm trùng huyết do giảm bạch cầu đa nhân trung tính cũng tăng những bệnh nhân được điều trị với Herticad cùng docetaxel (23% so với 17% cho những bệnh nhân được điều trị bằng docetaxel đơn thuần).
Áp dụng tiêu chí NCI-CTC, trong thử nghiệm HERA, 0,4% bệnh nhân được điều trị bằng Herticad có thay đổi độ III hoặc IV so với lúc ban đầu, So với 0,6% trong nhóm chứng.
Ung thư dạ dày tiến triển
Các biến cố bất lợi nằm trong mục Rối loạn hệ máu và bạch huyết mà được báo cáo thường xuyên nhất, Độ >3 và xảy ra với tỉ lệ ít nhất 1% do điều trị trong thử nghiệm được chỉ ra dưới đây:
| . | FIuoropyrimidine/Cisplatin (N = 290) (% bệnh nhân trong mỗi nhóm điều trị) | Trastuzumab/Fluoropyrimidine/Cisplatin (N = 294) (% bệnh nhân trong mỗi nhóm điều trị) |
| Giảm bạch cầu trung tính | 30% | 27% |
| Thiếu máu | 10% | 12% |
| Giảm bạch cầu trung tính có sốt | 3% | 5% |
| Giảm tiểu cầu | 3% | 5% |
Tổng số phần trăm bệnh nhân có 1 biến cố bất lợi > Độ 3 theo NCI CTCAE v3.0 mà được phân loại theo Phân loại cơ quan hệ thống (SOC) này là 38% trong nhóm FP và 40% trong nhóm FP+H. Nói chung, không có sự khác biệt có ý nghĩa về độc tính huyết học giữa nhóm điều trị và nhóm so sánh.
Độc tính trên gan và thận
Độc tính trên gan độ III hoặc độ IV theo phân loại của TCYTTG được ghi nhận trong 1% bệnh nhân sau khi dùng Herticad đơn trị, trong trường hợp có di căn. Độc tính này liên quan đến sự tiến triển bệnh tại gan trong số 60% bệnh nhân.
Độc tính trên gan độ III hoặc độ IV theo TCYTTG ít gặp hơn ở những bệnh nhân được điều trị phối hợp Herticad và paclitaxel so với những bệnh nhân được điều trị bằng paclitaxel đơn thuần (7% so với 15%). Chưa ghi nhận độc tính trên thận độ III hoặc độ IV theo phân loại của TCYTTG.
Ung thư dạ dày tiến triển
Trong thử nghiệm ToGA, không ghi nhận sự khác nhau có ý nghĩa về độc tính tại gan và thận giữa hai nhóm điều trị.
Độc tính tại thận > Độ 3 theo NCI CTCAE v3.0 không cao hơn một cách có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng Herticad so với nhóm bệnh nhân điều trị bằng F+P (tương ứng là 3% và 2%).
Biến cố bất lợi > Độ 3 theo NCI CTCAE v3.0 trong các rối loạn hệ gan mật: Tăng bilirubin huyết là biến cố bất lợi duy nhất được báo cáo và không cao hơn một cách có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng Herticad so với nhóm bệnh nhân điều trị bằng F4P (tương ứng là 1% và < 1%).
Tiêu chảy
Ung thư vú
Trong số các bệnh nhân dùng Herticad đơn trị trong bệnh cảnh di căn, 27% số bệnh nhân bị tiêu chảy. Người ta cũng ghi nhận tăng tỉ lệ tiêu chảy, thường ở mức độ từ nhẹ đến trung bình ở những bệnh nhân được điều trị Herticad kết hợp với paclitaxel so với những bệnh nhân được điều trị bằng paclitaxel đơn thuần.
Trong thử nghiệm HERA, 7% số bệnh nhân được điều trị bằng Herticad bị tiêu chảy.
Ung thư dạ dày tiến triển
Trong thử nghiệm ToGA, 100 bệnh nhân (37%) tham gia vào nhóm điều trị có dùng Herticad so với 80 bệnh nhân (28%) ở nhóm so sánh đều ghi nhận tiêu chảy ở bất cứ cấp độ nào. Áp dụng tiêu chuẩn mức độ theo NCI-CTCAE v3.0, phần trăm bệnh nhân bị tiêu chảy > Độ 3 là 4% ở nhóm FP và 9% ở nhóm FP+H.
Nhiễm trùng
Người ta cũng thấy có tăng tỉ lệ nhiễm trùng, chủ yếu là nhiễm trùng nhẹ đường hô hấp trên ít có ý nghĩa lâm sàng hoặc nhiễm trùng ống thông ở những bệnh nhân được điều trị với Herticad.
Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng
Có ít nhất một trường hợp trong số các phản ứng bất lợi nghiêm trọng sau đây đã xảy ra ở ít nhất một bệnh nhân được điều trị bằng Herticad đơn thuần hoặc phối hợp với hóa trị trong các thử nghiệm lâm sàng:
Toàn thân: phản ứng quá mẫn, phản vệ và choáng phản vệ, mất điều vận, nhiễm trùng huyết, ớn lạnh và sốt, suy nhược, sốt, rét run, đau đầu, liệt nhẹ, đau ngực, mệt mỏi
Tim mạch: bệnh cơ tim, suy tim sung huyết, suy tim sung huyết nặng lên, giảm phân suất tống máu, giảm huyết áp, tràn dịch màng tim, nhịp tim chậm, bệnh mạch máu não
Tiêu hóa: hủy hoại tế bào gan, tiêu chảy, buồn nôn và nôn
Máu và hạch bạch huyết: bệnh bạch cầu, sốt do giảm bạch cầu đa nhân trung tính, giảm bạch cầu đa nhân trung tính, giảm tiểu cầu
Nhiễm trùng: viêm mô tế bào, viêm quầng
Hô hấp: co thắt phế quản, suy hô hấp, phù phổi cấp, giảm chức năng hô hấp
Da và phần phụ dưới da: nổi ban
Các bất thường về xét nghiệm
Tham khảo phần từ các thử nghiệm lâm sàng
Sau khi lưu hành
Đã có thêm các phản ứng bất lợi nghiêm trọng dưới đây được báo cáo ở ít nhất một bệnh nhân sau khi thuốc lưu hành trên thị trường:
Toàn thân: các triệu chứng liên quan đến tiêm truyền, phù ngoại vi, đau xương, hôn mê, viêm màng não, phù não, tư duy bất thường.
Tim mạch: suy tim, choáng tim, viêm màng ngoài tim, tăng huyết áp
Tiêu hóa: viêm tụy cấp, suy gan, vàng da.
Máu và hạch bạch huyết: thiếu máu, giảm prothrombin huyết.
Cơ xương khớp: đau cơ.
Hô hấp: khó thở, giảm oxy máu, phù thanh quản, suy hô hấp cấp, hội chứng suy hô hấp ở người trưởng thành, tràn dịch màng phổi, thâm nhiễm phổi, viêm phổi nhiễm trùng, viêm phổi, xơ hóa phổi.
Thận: bệnh thận – tiểu cầu thận, suy thận
Da và phân phụ: viêm da, nổi mề đay.
Các giác quan: điếc.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Tạm ngừng hoặc ngừng hẳn trastuzumab nếu bệnh nhân bị ADR nặng hoặc ADR nguy hiểm tới tính mạng.
Xử trí ADR chủ yếu là điều trị triệu chứng, điều trị hỗ trợ và can thiệp tùy theo từng trường hợp mắc.
Đặt ống nội khí quản nếu bị tác dụng các phản ứng lên đường hô hấp do truyền thuốc (suy hô hấp cấp, ức chế trung tâm thần kinh). Phản ứng phản vệ: Dùng kháng histamin nếu nặng vừa; mở thông đường thở, noradrenalin, theo dõi tim, truyền dịch.
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Không có nghiên cứu tương tác thuốc chính thức nào được thực hiện. Theo các tài liệu được công bố của thuốc trastuzumab khác, hiện vẫn chưa quan sát thấy tương tác có ý nghĩa lâm sàng với các thuốc dùng đồng thời trong các thử nghiệm lâm sàng.
4.9 Quá liều và xử trí:
Theo các tài liệu được công bố, hiện vẫn chưa có kinh nghiệm về quá liều của thuốc này trong các thử nghiệm lâm sàng ở người.
Theo tài liệu đã công bố của thuốc trastuzumab khác, liều duy nhất trastuzumab đơn trị >10 mg/kg chưa được thực hiện trong các thử nghiệm lâm sàng. Những liều < 10 mg/kg được dung nạp tốt.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Nhóm dược lý: thuốc kháng ung thư, kháng thể đơn dòng, mã ATC: L01XC03
Trastuzumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp DNA có nguồn gốc từ người, tác động chọn lọc lên thành phần ngoại bào của protein thụ thể 2 của yếu tố tăng trưởng biểu bì người (HER2). Tiền gen sinh ung HER2 hoặc c-erbB2 mã hóa cho một protein giống thụ thể, xuyên màng tế bào, có trọng lượng phân tử là 185kDa, và có liên quan về mặt cấu trúc với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì. Sự bộc lộ quá mức của HER2 được ghi nhận trong 25-30% trường hợp ung thư vú nguyên phát và 6,8% – 42,6% ung thư dạ dày tiến triển. Hậu quả của việc khuếch đại gen HER2 là gia tăng bộc lộ protein HER2 trên bề mặt những tế bào khối u này, dẫn đến việc hoạt hóa thụ thể HER2.
Các nghiên cứu đã cho thấy những bệnh nhân có những khối u có sự khuếch đại hay bộc lộ quá mức HER2 có thời gian sống không bệnh ngắn hơn so với những bệnh nhân không có sự khuếch đại hay bộc lộ quá mức của HER2.
Trong những thử nghiệm in-vitro và trên động vật, trastuzumab cho thấy khả năng ức chế sự tăng sinh các tế bào khối u người có bộc lộ quá mức HER2. Nghiên cứu in vitro cho thấy tác dụng gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) của trastuzumab tác động ưu tiên trên những tế bào ung thư có bộc lộ quá mức HER2 so với những tế bào ung thư không có sự bộc lộ quá mức HER2.
Các nghiên cứu lâm sàng/Hiệu quả
Ung thư vú
Ung thư vú di căn
Trastuzumab đơn trị đã được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn, có khối u có sự bộc lộ quá mức HER2 và đã thất bại với một hay nhiều phác đồ hóa trị khác cho bệnh di căn của họ.
Trastuzumab cũng đã được sử dụng trong những nghiên cứu lâm sàng kết hợp với paclitaxel hoặc với một anthracycline (doxorubicin hoặc epirubicin) cùng với cyclophosphamide (AC) để điều trị bước một cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn với khối u có sự bộc lộ quá mức HER2. Những bệnh nhân được điều trị trước đó bằng hóa trị có kết hợp anthracycline được điều trị với paclitaxel (175mg/m2 truyền trong 3 giờ) có hoặc không có trastuzumab. Bệnh nhân có thể được điều trị với trastuzumab cho đến khi bệnh tiến triển.
Trastuzumab đơn trị, khi sử dụng để điều trị bước hai hoặc bước ba cho những phụ nữ bị ung thư vú di căn có sự bộc lộ quá mức HER2 cho tỉ lệ đáp ứng khối u toàn bộ là 15% và thời gian sống trung bình là 13 tháng.
Sử dụng trastuzumab kết hợp với paclitaxel để điều trị bước một cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn có bộc lộ quá mức HER2 kéo dài đáng kể trung bình thời gian đến khi bệnh tiến triển so với bệnh nhân chỉ điều trị bằng paclitaxel. Sự gia tăng trung bình thời gian đến khi bệnh tiến triển ở những bệnh nhân được điều trị bằng paclitaxel là 3,9 tháng (6,9 tháng so với 3,0 tháng). Đáp ứng của khối u và tỷ lệ sống một năm cũng tăng khi điều trị trastuzumab kết hợp với paclitaxel so với paclitaxel đơn trị.
Trastuzumab cũng được nghiên cứu trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng, phối hợp với docetaxel, để điều trị bước một cho những phụ nữ bị ung thư vú di căn. Phối hợp trastuzumab và docetaxel làm tăng đáng kể tỉ lệ đáp ứng (61% so với 34%) và kéo dài trung bình thời gian đến khi bệnh tiến triển (thêm khoảng 5,6 tháng) so với những bệnh nhân chỉ được điều trị với docetaxel. Thời gian sống trung bình cũng tăng đáng kể ở những bệnh nhân được điều trị phối hợp, so với những bệnh nhân chỉ điều trị với docetaxel (31,2 tháng so với 22,7 tháng).
Điều trị phối hợp trastuzumab với anastrozole
Trastuzumab đã được nghiên cứu dùng phối hợp với anastrozole để điều trị bước một cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn có bộc lộ quá mức HER2 và dương tính với thụ thể hormone (ví dụ thụ thể estrogen [EM] và/hoặc thụ thể progesterone [PR]). Thời gian sống không có tiến triển bệnh kéo dài gấp đôi ở nhóm bệnh nhân được điều trị với trastuzumab kết hợp anastrozole, so với nhóm chỉ dùng anastrozole (4,8 tháng so với 2,4 tháng). Đối với những thông số khác, tình trạng cải thiện cũng đã được ghi nhận ở nhóm được điều trị phối hợp như: đáp ứng toàn bộ (16,5% so với 6,7%), tỷ lệ đạt hiệu quả trên lâm sàng (42,7% so với 27,9%), thời gian cho đến khi bệnh tiến triển (4,8 tháng so với 2,4 tháng). Không có sự khác biệt nào được ghi nhận giữa hai nhóm về thời gian đáp ứng và khoảng thời gian có đáp ứng. Trung bình thời gian sống toàn bộ đã được kéo dài đến 4,6 tháng ở những bệnh nhân trong nhóm được điều trị phối hợp. Sự khác biệt này không có ý nghĩa về mặt thống kê, tuy nhiên, hơn một nửa số bệnh nhân trong nhóm dùng anastrozole đơn trị đã chuyển sang dùng phác đồ điều trị có sử dụng trastuzumab sau khi bệnh tiến triển. 52% số bệnh nhân dùng trastuzumab kết hợp với anastrozole đã sống được ít nhất 2 năm trong khi tỷ lệ này ở nhóm bệnh nhân chỉ dùng anastrozole là 45%.
Ung thư vú giai đoạn sớm
Trong trường hợp này, trastuzumab được nghiên cứu trong thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên (HERA) nhằm so sánh việc điều trị trastuzumab mỗi ba tuần trong một năm với nhóm chứng trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính sau phẫu thuật, đã dùng hoá trị và xạ trị (nếu có). Bệnh nhân được dùng liều tải khởi đầu là 8mg/kg, sau đó là 6mg/kg mỗi ba tuần trong một năm.
Hiệu quả từ thử nghiệm HERA được tóm tắt trong bảng sau:
Bảng 1: Hiệu quả sau một năm từ thử nghiệm HERA.
| Thông số | Nhóm chứng N=1693 | Điều trị bằng trastuzumab trong một năm N = 1693 | Giá trị p so với nhóm chứng | Tỉ lệ nguy cơ so với nhóm chứng |
| Sống không bệnh | ||||
| – Số bệnh nhân có sự kiện này | 219(12.9%) | 127 (7.5%) | <0.0001 | 0.54 |
| – Số bệnh nhân không có sự kiện này | 1474 (87.1%) | 1566 (92.5%) | ||
| Sống mà bệnh không tái phát | ||||
| – Số bệnh nhân có sự kiện này | 208 (12.3%) | 113(6.7%) | <0.0001 | 0.51 |
| – Số bệnh nhân không có sự kiện này | 1485 (87.7%) | 1580 (93.3%) | ||
| Sống mà bệnh không tái phát xa | ||||
| – Số bệnh nhân có sự kiện này | 184(10.9%) | 99 (5.8%) | <0.0001 | 0.5 |
| – Số bệnh nhân không có sự kiện này | 1508 (89.1%) | 1594 (94.6%) | ||
| Tỉ lệ sống nói chung (tử vong) | ||||
| – Số bệnh nhân có sự kiện này | 40 (2.4%) | 31 (1.8%) | 0.24 | 0.75 |
| – Số bệnh nhân không có sự kiện này | 1653 (97.65) | 1662 (98.2%) |
Với kết quả cho tỉ lệ sống không bệnh (DFS) ban đầu, tỉ lệ nguy cơ trở thành lợi ích tuyệt đối, với tỉ lệ sống không bệnh trong vòng hai năm tăng 7,6% (85,8% so với 78,2%) trong nhóm điều trị bằng trastuzumab.
Ung thư dạ dày tiến triển
Các kết quả về hiệu quả từ thử nghiệm ToGA được tóm tắt trong bảng 5. Những bệnh nhân tham gia vào thử nghiệm này là những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó với ung thư dạ dày hoặc ung thư miệng nối dạ dày thực quản tiến triển tại chỗ hoặc tái phát và/hoặc di căn có HER2 dương tính, không thể chữa khỏi bệnh. Thời gian sống toàn bộ được định nghĩa là thời gian kể từ ngày phân phối ngẫu nhiên cho tới ngày tử vong vì bất cứ nguyên nhân gì. Ở thời điểm phân tích, tổng số 349 bệnh nhân được phân phối ngẫu nhiên đã chết: 182 bệnh nhân (62,8%) trong nhóm chứng và 167 bệnh nhân (56,8%) trong nhóm điều trị (4). Đa số tử vong đều do các biến cố liên quan tới ung thư tiềm ẩn. Thời gian sống toàn bộ được cải thiện một cách có ý nghĩa ở nhóm điều trị bằng trastuzumab + capecitabine/5-FU và cisplatin so với nhóm điều trị bằng capecitabine/5-FU và cisplatin (p = 0,0046, theo kiểm định Log-Rank). Thời gian sống trung bình là 11,1 tháng ở nhóm capecitabine/5-FU và cisplatin so với 13,8 tháng ở nhóm trastuzumab + capecitabine/5-FU và cisplatin. Nguy cơ tử vong giảm 26% (Tỷ số rủi ro [HR] 0,74 95% CI [0,60 – 0,91]) ở nhóm bệnh nhân dùng trastuzumab so với nhóm bệnh nhân dùng capecitabine/5-FU (4).
Các phân tích phân nhóm post-hoc đã chỉ ra rằng các khối u đích có mức protein HER2 cao hơn (IHC 2+/FISH+ và IHC 3+/không tính đến trạng thái của FISH) có hiệu quả điều trị tốt hơn. Trung bình thời gian sống toàn bộ trong nhóm có HER2 cao là 11,8 tháng và 16 tháng, HR 0,65 (95% CI 0,51 – 0,83) trung bình thời gian sống bệnh không tiến triển là 5,5 tháng và 7,6 tháng, HR 0,64 (95% CI 0,51 – 0,79) tương ứng với nhóm điều trị bằng capecitabine/5FU + cisplatin và nhóm điều trị bằng trastuzumab + capecitabine/5FU và cisplatin.
Bảng 2: Tóm tắt hiệu quả từ nghiên cứu B018255
| Thông số | FP
N = 290 |
FP+H
N = 294 |
HR
(95% CI) |
Giá trị p |
| Thời gian sống toàn bộ, số tháng trung bình | 11.1 | 13.8 | 0.74
(0.60-0.91) |
0.0046 |
| Thời gian sống bệnh không tiến triển, số tháng trung bình | 5.5 | 6.7 | 0.71
(0.59-0.85) |
0.0002 |
| Thời gian cho tới khi bệnh tiến triển, số tháng trung bình | 5.6 | 7.1 | 0.7
(0.58-0.85) |
0.0003 |
| Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ, % | 34.50% | 47.30% | 1.70a (1.22, 2.38) | 0.0017 |
| Khoảng thời gian có đáp ứng, số tháng trung bình | 4.8 | 6.9 | 0.54
(0.40-0.73) |
0.0001 |
FP: Fluoropyrimidine/cisplatin
FP+H: Fluoropyrimidine/cisplatin + trastuzumab
a: Tỷ số chênh
Tính sinh miễn dịch
Kháng thể chống trastuzumab ở người được phát hiện ở một bệnh nhân trong số 903 bệnh nhân và người này không có các biểu hiện dị ứng.
Cơ chế tác dụng:
Trastuzumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp DNA có nguồn gốc từ người, tác động chọn lọc lên thành phần ngoại bào của protein thụ thể 2 của yếu tố tăng trưởng biểu bì người (HER2). Kháng thể này là một IgG1 có những phân vùng khung từ người và những phân vùng xác định tính bổ sung của kháng thể từ chuột chống p185 HER2 gắn với HER2.
Tiền gen sinh ung HER2 hoặc c-erbB2 mã hóa cho một protein giống thụ thể, xuyên màng tế bào, có trọng lượng phân tử là 185kDa, và có liên quan về mặt cấu trúc với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì. Sự bộc lộ quá mức của HER2 được ghi nhận trong 25-30% trường hợp ung thư vú nguyên phát và 6,8% – 42,6% ung thư dạ dày tiến triển. Hậu quả của việc khuếch đại gen HER2 là gia tăng bộc lộ protein HER2 trên bề mặt những tế bào khối u này, dẫn đến việc hoạt hóa thụ thể HER2.
Các nghiên cứu đã cho thấy những bệnh nhân có những khối u có sự khuếch đại hay bộc lộ quá mức HER2 có thời gian sống không bệnh ngắn hơn so với những bệnh nhân không có sự khuếch đại hay bộc lộ quá mức của HER2.
Trong những thử nghiệm in-vitro và trên động vật, trastuzumab cho thấy khả năng ức chế sự tăng sinh các tế bào khối u người có bộc lộ quá mức HER2. Nghiên cứu in vitro cho thấy tác dụng gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) của trastuzumab tác động ưu tiên trên những tế bào ung thư có bộc lộ quá mức HER2 so với những tế bào ung thư không có sự bộc lộ quá mức HER2.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Dược động học của trastuzumab đã được nghiên cứu trên những bệnh nhân bị ung thư vú có di căn, ung thư vú giai đoạn sớm. Trong các nghiên cứu ở Pha I, truyền tĩnh mạch nhanh 10, 50, 100, 250 và 500 mg trastuzumab mỗi tuần một lần trên những bệnh nhân này cho thấy tính chất dược động học phụ thuộc vào liều. Thời gian bán thải trung bình tăng và độ thanh thải giảm khi tăng liều.
Ung thư vú
Dược động học ở trạng thái ổn định trong ung thư vú
Phương pháp dược động học trên dân số sử dụng số liệu từ các nghiên cứu Pha I, Pha II, và nghiên cứu then chốt Pha III, được áp dụng để đánh giá dược động học ở trạng thái ổn định ở những bệnh nhân ung thư vú di căn dùng trastuzumab với liều tải 4 mg/kg, sau đó dùng liều duy trì hàng tuần là 2 mg/kg. Theo phương pháp này, độ thanh thải điển hình của trastuzumab là 0,225 L/ngày và thể tích phân bố thuốc điển hình là 2,95 L với thời gian bán thải cuối cùng tương ứng là 28,5 ngày (khoảng tin cậy 95%: 25,5-32,8 ngày). Vùng dưới đường cong biểu thị nồng độ thuốc theo thời gian AUC hàng tuần ở trạng thái ổn định là 578 mg·ngày/L, nồng độ đỉnh là 110 mg/L và nồng độ đáy là 66 mg/L có thể đạt được trong vòng 143 ngày hoặc khoảng 20 tuần. Sau khi ngừng điều trị trastuzumab, người ta cũng dự tính phải mất một khoảng thời gian tương tự để thải hết trastuzumab.
Đánh giá trên những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm được điều trị trastuzumab với liều tải khởi đầu là 8 mg/kg, sau đó là liều duy trì 6 mg/kg mỗi ba tuần cho thấy nồng độ thấp nhất đạt được ở trạng thái ổn định là 63 mg/L, tại vòng điều trị 13. Nồng độ này tương đương với nồng độ ghi nhận trước đây trên những bệnh nhân bị ung thư vú di căn.
Việc dùng các thuốc hóa trị phối hợp (hoặc anthracycline/cyclophosphamide hoặc paclitaxel hoặc docetaxel) không ảnh hưởng đến dược động học của trastuzumab. Viêc dùng anastrozole phối hợp cũng không ảnh hưởng đến dược động học của trastuzumab.
Ung thư dạ dày tiến triển
Dược động học ở trạng thái ổn định trong ung thư dạ dày tiến triển
Phương pháp dược động học trên dân số sử dụng dữ liệu từ nghiên cứu BO18255 pha III, được áp dụng để đánh giá dược động học ở trạng thái ổn định ở những bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển dùng trastuzumab mỗi 3 tuần với liều tải là 8 mg/kg, sau đó liều duy trì mỗi 3 tuần là 6 mg/kg. Theo phương pháp này, độ thanh thải điển hình của trastuzumab là 0,378 lít/ngày và thể tích phân bố điển hình là 3,91 lít, thời gian bán thải ở trạng thái cân bằng tương ứng là 12,2 ngày. Trung bình giá trị AUC ở trạng thái ổn định được dự đoán (trong khoảng thời gian 3 tuần ở trạng thái ổn định) là 1030 mg.ngày/1, giá trị Cmax trung bình ở trạng thái ổn định là 128mg/l và các giá trị Cmin trung bình ở trạng thái ổn định là 23mg/l. Nồng độ ở trạng thái ổn định đạt được sau 49 ngày (4 lần thời gian bán thải ở trạng thái cân bằng) hoặc xấp xỉ 7 tuần.
Dược động học ở những đối tượng đặc biệt
Các nghiên cứu dược động học chi tiết ở người cao tuổi và những người suy gan hoặc suy thận chưa được tiến hành.
Người già
Tuổi tác không có ảnh hưởng đến đặc tính dược động của trastuzumab (xem phần Liều lượng và Cách dùng)..
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Histidine hydrochloride monohydrate ; Histidine; Trehalose dihydrate; Polysorbate 20.
6.2. Tương kỵ :
Chưa ghi nhận có sự không tương thích giữa trastuzumab và túi polyvinylchloride hay polyethylene.
Không nên sử dụng dung dịch Dextrose 5% vì nó có thể gây kết tủa protein.
Không nên pha hay hòa tan trastuzumab với những thuốc khác.
6.3. Bảo quản:
Bảo quản lạnh ở nhiệt độ từ 2 – 8 °C, tránh ánh sáng. Không đông lạnh.
Không nên sử dụng thuốc quá hạn dùng in trên hộp, sử dụng dung dịch sau khi hoàn nguyên ngay lập tức và loại bỏ phần thuốc chưa dùng. Không được để đông lạnh thuốc sau khi hoàn nguyên, về mặt vi sinh học, dung dịch truyền Herticad nên được sử dụng ngay lập tức. Sản phẩm này không được lưu trữ sau khi pha loãng trừ khi điều này đã diễn ra trong điều kiện vô trùng được kiểm soát và xác nhận. Nếu không sử dụng ngay người sử dụng phải chịu trách nhiệm về thời gian và điều kiện bảo quản trước khi sử dụng, thường không vượt quá 24 giờ ở nhiệt độ 2 – 8 °C, trừ khi thao tác hoàn nguyên và pha loãng được tiến hành ở những điều kiện vô trùng được kiểm soát và thẩm định.
6.4. Thông tin khác :
An toàn tiền lâm sàng
Tính gây quái thai
Các nghiên cứu về tính sinh sản được tiến hành trên khỉ cynomolgus với Trastuzumab tại liều gấp 25 lần liều duy trì ở người là 2mg/kg và cho thấy không có bằng chứng nào về suy giảm khả năng sinh sản hoặc có hại cho thai. Tuy nhiên, khi đánh giá nguy cơ về độc tính sinh sản ở người, nên cân nhắc ý nghĩa của thụ thể HER2 ở loài gậm nhấm trên sự phát triển phôi bình thường và sự chết phôi ở chuột bị đột biến thiếu thụ thể này. Đã ghi nhận trastuzumab truyền qua nhau thai trong giai đoạn phát triển thai sớm (ngày thụ thai thứ 20-50) và giai đoạn muộn (ngày thụ thai 120-150).
Các độc tính khác
Bà mẹ cho con bú
Một nghiên cứu được tiến hành ở khỉ cynomolgus đang cho con bú tại liều gấp 25 lần liều duy trì hàng tuần ở người là Trastuzumab 2mg/kg cho thấy trastuzumab được tiết qua sữa mẹ. Sự hiện diện của trastuzumab trong huyết thanh khỉ con không gây bất cứ tác dụng bất lợi nào lên sự tăng trưởng và phát triển từ lúc sinh cho đến 1 tháng tuổi.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
