Thuốc Unitib là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc Unitib (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Imatinib
Phân loại: Thuốc điều trị ung thư, thuốc ức chế tyrosin kinase.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XE01.
Biệt dược gốc: Glivec
Biệt dược: Unitib
Hãng sản xuất : Korea United Pharm. Inc.
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén bao phim: 100 mg, 400 mg.
Thuốc tham khảo:
| UNITIB 400 | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Imatinib | …………………………. | 400 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Bệnh bạch cầu tủy bào mạn tính với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ CML)
Imatinib được sử dụng để điều trị bước một Ph+ CML trong giai đoạn mạn tính ở người lớn và trẻ em.
Imatinib được sử dụng trong điều trị bước hai Ph+ CML ở người lớn trong cơn nguyên bào, giai đoạn cấp tính hoặc giai đoạn mạn tính sau khi đã thất bại với điều trị interferon-alpha.
Imatinib được sử dụng trong điều trị bước hai Ph+ CML trong giai đoạn mạn tính ở trẻ em tái phát sau khi ghép tế bào gốc hoặc để kháng với điều trị interferon alpha.
U mô đệm dạ đày ruột (GIST)
Imatinib được sử dụng để điều trị mô đệm dạ dày ruột (GIST) ở bệnh nhân có khối u không thể cắt bỏ hoặc đã di căn mà dương tính với Kit (CD117).
Các chỉ định khác
Imatinib được sử dụng đơn trị trong điều trị:
Bệnh bạch cầu nguyên bào lIymphô cấp với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ ALL) tái phát hoặc đề kháng.
Hội chứng loạn sản tủy (MDS) hoặc bệnh tăng sinh tủy xương (MPD) liên quan tới sự sắp xếp lại gen của thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR).
Bệnh dưỡng bào hệ thông xâm lấn (ASM).
Hội chứng tăng bạch cầu ái toan (HES) hoặc bệnh bạch cầu ái toan man (CEL).
U sarcom xơ da (DFSP).
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Nên uống liều được kê đơn cùng với bữa ăn với một ly nước lớn (240 mL) để giảm thiểu sự kích ứng dạ dày.
Đối với những bệnh nhân không thể nuốt viên nén bao phim, có thể hòa viên nén vào một ly nước hoặc nước táo. Số viên cần dùng nên được phân tán trong một lượng thức uống thích hợp (khoảng 50 mL cho 1 viên 100 mg và 200 mL cho 1 viên 400 mg). Hỗn dịch phải được dùng ngay sau khi viên nén đã tan rã hoàn toàn.
Liều dùng:
Liều 400 mg hoặc 600 mg nên dùng một lần/ ngày, liều 800 mg/ ngày nên dùng dưới dạng 400 mg x 2 lần/ ngày, vào buổi sáng và buổi tối.
Bệnh bạch cầu tủy bào mạn tính
Người lớn
Liều khuyến cáo trong điều trị bước đầu Ph+ CML là 400 mg/ngày. Liều dùng có thể tăng lên 600 mg/ ngày và sau đó là 800 mg/ ngày.
Liều khuyến cáo trong điều trị bước hai Ph+ CML giai đoạn mạn tính là 400 mg/ ngày, giai đoạn cấp tính và trong cơn nguyên bào là 600 mg/ ngày.
Trẻ em
Liều khuyến cáo trong điều trị bước đầu Ph+ CML giai đoạn mạn tính là 340 mg/m2/ngày, tổng liều hàng ngày không được vượt quá 600 mg.
Liều khuyến cáo trong điều trị bước hai Ph+ CML giai đoạn mạn tính tái phát sau khi cấy ghép tế bào gốc hoặc để kháng với chế độ điều trị bằng interferon alpha là 260 mg/m2/ngày.
U mô đệm dạ dày ruột
Liều khuyến cáo đối với người lớn là 400 hoặc 600 mg/ngày..
Bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp (ALL)
Liều khuyến cáo đối với người lớn là 600 mg/ngày.
Hội chứng loạn sản tủy (MDS) hoặc bệnh tăng sinh tủy xương (MPD)
Liều khuyến cáo đối với người lớn là 400 mg/ngày.
Bệnh dưỡng bào hệ thống xâm lấn (ASM)
Liều khuyến cáo cho bệnh nhân ASM không có đột biến D816V c-Kit là 400 mg/ngày. Nếu tình trạng đột biến D816V c-Kit chưa được biết. liều 400 mg/ngày có thể được xem xét cho bệnh nhân bị ASM không đáp ứng đầy đủ với các trị liệu khác.
Đối với bệnh nhân bị ASM không có hoặc chưa biết tình trạng đột biến D816V c-Kit kết hợp với tăng bạch cầu ưa eosin (một bệnh huyết học dòng vô tính có liên quan đến fusion kinase FIPILI-PDGFR-α). liều khởi đầu được khuyến cáo là 100 mg/ ngày. Nếu chưa đáp ứng với điều trị, nên tăng liều từ 100 mg lên 400 mg cho những bệnh nhân này nếu bệnh nhân dung nạp tốt. Imatinib không có hiệu quả đối với bệnh ASM có đột biến D816V c-Kit.
Hội chứng tăng bạch cầu ái toan (HES) hoặc bệnh bạch cầu ái toan mạn (CEL)
Đối với bệnh nhân HES hoặc CEL không có hoặc chưa có biểu hiện FIP1L1-PDGFR-alpha fusion kinase, liều khởi đầu được khuyến cáo là 400 mg/ ngày. Đối với bệnh nhân HES hoặc CEL với FIP1L1-PDGFR-alpha fusion kinase đã được biểu hiện. liều khởi đầu được khuyến cáo là 100 mg/ ngày. Nếu chưa đáp ứng với điều trị, nên tăng liều từ 100 mg lên 400 mg cho những bệnh nhân này nếu bệnh nhân dung nạp tốt.
U sarcom xơ da (DFSP).
Liều khuyến cáo đối với người lớn là 800 mg/ ngày.
4.3. Chống chỉ định:
Bệnh nhân quá mẫn với imatinib hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
4.4 Thận trọng:
Suy giáp: Đã có báo cáo về các trường hợp suy giáp trên lâm sàng ở bệnh nhân cắt tuyến giáp đang dùng levothyroxin thay thế trong khi điều trị bằng imatinib. Cần theo dõi chặt chẽ nồng độ TSH ở những bệnh nhân này.
Độc tính đối với gan: Sự chuyển hóa của imatinib xảy ra chủ yếu ở gan. Đối với bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan (nhẹ, trung bình hoặc nặng), phải theo dõi chặt chế công thức máu ngoại vi và các enzym gan. Cần lưu ý các bệnh nhân điều trị ung thư mô đệm dạ day ruột (GIST) đã di căn đến gan có thể dẫn đến suy gan.
Một số trường hợp tổn thương gan như suy gan, xơ gan cũng xảy ra khi điều trị bằng imatinib. Khi imatinib được kết hợp với hóa trị liệu liều cao, các độc tính tạm thời trên gan biểu hiện bằng sự tăng transaminase và bilirubin máu đã được ghi nhận. Ngoài ra, một vài trường hợp suy gan cấp cũng đã được báo cáo. Khuyến cáo theo dõi chức năng gan thường xuyên trong trường hợp imatinib được kết hợp với các chế độ hóa trị liệu đã được biết là có liên quan tới rối loạn chức năng gan.
Ứ dịch: Các trường hợp ứ dịch nặng (tràn dịch màng phổi, phù, phù phổi, cổ trướng, phù bề mặt) xảy ra trong khoảng 2,5% bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn mới được chẩn đoán đang dùng imatinib. Vì vậy, bệnh nhân nên kiểm tra cân nặng thường xuyên. Hiện tượng tăng cân nhanh bất thường cần được xem xét thận trọng và nếu cần nên tiến hành các biện pháp chăm sóc hỗ trợ và điều trị thích hợp. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỉ lệ các trường hợp này tăng lên ở bệnh nhân cao tuổi và những người có tiền sử về bệnh tim.
Bệnh nhân có bệnh tim mạch: Bệnh nhân bị bệnh tim hoặc có các yếu tế nguy cơ gây suy tim, có tiền sử suy thận phải được soát chặt chẽ và bất cứ bệnh nhân nào có dấu hiệu hoặc triệu chứng phù hợp với suy tim hoặc suy thận phải được đánh giá và điều trị.
Ở những bệnh nhân bị hội chứng tăng bạch cầu ái toan (HES) và có liên quan đến bệnh tim, các trường hợp riêng lẻ bị sốc do tim/rối loạn chức năng thất trái có liên quan đến việc khởi đầu điều trị bằng imatinib. Tình trạng này được báo cáo là phục hồi với điều trị bằng steroid toàn thân, các biện pháp hỗ trợ tuần hoàn và ngừng imatinib tạm thời.
Bệnh loạn sản tủy/tăng sinh tủy xương và u dưỡng bào hệ thống có thể liên quan đến mức bạch cầu ưa eosin cao. Do đó làm siêu âm tim đổ và xác định troponin huyết thanh phải được xem xét ở những bệnh nhân bị HES/CEL, và những bệnh nhân bị MDS/MPD hoặc SM liên quan đến mức bạch cầu ưa eosin cao. Nếu có bất thường, dự phòng bằng steroid toàn thân (1 – 2 mg/kg) trong 1-2 tuần kết hợp với imatinib phối được xem xét khi bắt đầu điều trị.
Xuất huyết tiêu hóa: Trong các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân bị khổi u mô đệm ác tính không thể cắt bổ hoặc di căn đã có báo cáo xuất huyết tiêu hóa và xuất huyết ở khối u. Dựa trên các dữ liệu nghiên cứu, không có các yếu tố ảnh hưởng (ví dụ như kích thước, vị trí khối u, sự rối loạn đông máu) làm tăng nguy cơ đối với mỗi tình trạng xuất huyết cho bệnh nhân bị khối u mô đệm dạ đày ruột. Vì sự gia tăng tưới máu và xu hướng xuất huyết xảy ra tự nhiên và trong các ca lâm sàng ở bệnh nhân có khối u mô đệm, vì vậy cần theo dõi và kiểm soát tình trạng xuất huyết ở tất cả các bệnh nhân.
Hội chứng ly giải khối u: Do có thể xuất hiện hội chứng ly giải khối u, điều chỉnh tình trạng mất nước và điều trị nổng độ acid uric cao cần được thực hiện trước khi điều trị bằng imatinib.
Các xét nghiệm: Phải tiến hành làm công thức máu toần phần thường xuyên trong thời gian điều trị bằng imatinib. Việc điều trị bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn bằng imatinib có liên quan với giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu cầu. Tuy nhiên, sự giảm tế bào máu này phụ thuộc vào giai đoạn bệnh được điểu trị và thường gặp hơn ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn cấp tính hoặc cơn nguyên bào so với những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn mạn tính. Có thể ngừng điều trị bằng imatinib hoặc giảm liều như đã khuyến cáo trong phần liều lượng và cách dùng.
Phải theo dõi chức năng gan thường xuyên (transaminase, bilirabin, phosphatase kiểm) ở bệnh nhân đang dùng imatinib.
Ở bệnh nhân bị suy thận, sự tồn lưu imatinib trong huyết tương đường như cao hơn so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, có lẽ là do nổng độ alpha-acid glycoprotein (AGP) trong huyết tương – là một protein gắn với imatinib, tăng lên ở những bệnh nhân này. Không có sự liên quan giữa sự tổn lưu imatinib và mức độ suy thận như đã được phân biệt bằng cách đo hệ số thanh thải creatinin (Crcl), giữa các bệnh nhân bị suy thận nhẹ (Crcl: 40-59 ml/phút) và nặng (Crcl: < 20 ml/phút). Tuy nhiên, như đã khuyến cáo, có thể giảm liều imatinib khởi đầu nếu không dung nạp.
SỬ DỤNG Ở NGƯỜI CAO TUỔI
Ngoại trừ nguy cơ cao xảy ra phù, không quan sát thấy sự khác biệt đáng kể về tính an toàn và hiệu quá khi sử dụng thuốc ở người cao tuổi so với người trẻ tuổi. Không cần khuyến cáo liều đặc biệt cho bệnh nhân cao tuổi.
SỬ DỤNG Ở TRẺ EM
Chưa có kinh nghiệm về việc sử dụng imatinib cho trẻ em dưới 2 tuổi bị bệnh bạch cầu tủy mạn. Và cũng còn rất hạn chế kinh nghiệm sử dụng imatinib cho trẻ em dưới 3 tuổi ở các chỉ định khác.
SỬ DỤNG Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN
Những bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận nhẹ hoặc trung bình nên dùng liều khởi đầu thấp nhất được khuyến cáo là 400 mg/ ngày. Mặc dù thông tin còn rất hạn chế, những bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận nặng hoặc đang thẩm phân máu cũng có thể khởi đầu với liều tương tự là 400 mg. Tuy nhiên, khuyến cáo thận trọng đổi với những bệnh nhân này. Liều này có thể giảm xuống nếu không dung nạp, hoặc tăng lên nếu thiếu hiệu quả.
SỬ DỤNG Ở BỆNH NHÂN SUY GAN
Imatinib được chuyển hóa chủ yếu qua gan. Bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nhẹ, trung bình hoặc nặng nên dùng liều thấp nhất được khuyến cáo là 400 mg/ ngày. Liểu này có thể giảm xuống nếu không được dung nạp.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Bệnh nhân phải được thống báo rằng họ có thể gặp các tác dụng không mong muốn như chóng mặt, mắt mờ hay buồn ngủ trong khi điều trị với imatinib. Vì vậy, cần thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: D
US FDA pregnancy category: NA
Thời kỳ mang thai:
Imatinib đã được chứng minh ở động vật có thể gây hại cho thai nhi, gây quái thai và gây chết phôi thai. Hiện nay chưa có những nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt ở người. Vì vậy cần tránh mang thai trong thời gian điều trị bằng imatinib. Nếu phải dùng thuốc trong thời gian mang thai, bệnh nhân nên được thông báo về nguy cơ gây hại đối với thai nhỉ.
Thời kỳ cho con bú:
Imatinib và/hoặc chất chuyển hóa của nó đều được bài tiết vào sữa ở chuột. Vì vậy, không cho con bú khi đang điều trị bằng imatinib vì nguy cơ độc tính đối với trẻ bú mẹ.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Rất thường gặp, ADR > 10/100
Tim mạch: Phù/giữ nước (33 – 86%) bao gồm phù ngoại biên, cổ chướng, tràn dịch màng phổi, phù phổi, phù mặt.
TKTW: Mệt mỏi (20 – 75%), sốt (13 – 41%), đau đầu (19 – 37%), chóng mặt (10 – 19%), trầm cảm (15%), bồn chồn (7 – 12%), mất ngủ (10 – 19%), gai rét (11%).
Da: Nổi mẩn (9 – 50%), phát ban (8 – 19%), rụng lông tóc (10 – 15%).
Nội tiết và chuyển hóa: Giảm kali huyết (6 – 13%).
Tiêu hóa: Buồn nôn (42 – 73%), tiêu chảy (25 – 59%), nôn (23 – 58%), đau bụng (6 – 59%), chán ăn (36%), tăng cân (5 – 32%), khó tiêu (11 – 27%), táo bón (9 – 16%).
Huyết học: Chảy máu (12 – 53%; xuất huyết tiêu hóa 1,6%, xuất huyết nội sọ 0,2%), giảm bạch cầu trung tính (mức độ 3 (> 0,5 – 1,0 X 109/ lít): 7 – 27%; mức độ 4 (< 0,5 X 109/lít): 3 – 48%), giảm tiểu cầu (mức độ 3 (> 10 – 50 X 109/lít): 1 – 31%; mức độ 4 (< 10 X 109/lít): 1 – 33%), thiếu máu (mức độ 3 (hemoglobin > 65 – 80 g/lít): 1 – 42%; mức độ 4 (hemoglobin < 65 g/lít): 1 – 11%), giảm bạch cầu (5 – 20%).
Gan: Tăng ALT hoặc AST (17%; mức độ 3 ( > 3 – 20 lần giới hạn trên): 2 – 7%; mức độ 4 (> 20 lần giới hạn trên: 3%); tăng bilirubin (3,8%) viêm gan nhiễm độc (6 – 12%; mức độ 3 – 4: 3 – 8%).
Thần kinh cơ và xương: Chuột rút (16 – 62%), đau khớp (40%), đau cơ (9 – 32%), yếu cơ (21%), đau cơ xương (trẻ em: 21%; người lớn 12 – 49%), đau xương (11%).
Mắt: Nhìn mờ, chảy máu kết mạc, viêm kết mạc, khô mắt, phù mí mắt.
Thận: Tăng creatinin huyết tương (12%; mức độ 3: 3%; mức độ 4: 8%).
Hô hấp: Viêm mũi họng (10 – 31%), ho (11 – 27%), khó thở (21%), nhiễm trùng đường hô hấp trên (3 – 21%), đau vùng hầu họng (7 – 18%), viêm mũi (17%), viêm họng (10 – 15%), viêm phổi (4 – 13%), viêm xoang (4 – 11%).
Khác: Ra mồ hôi về đêm (13 – 17%), nhiễm trùng không có giảm bạch cầu (17%), cúm (1 – 14%).
Thường gặp, 10/100 > ADR > 1/100
Tim mạch: Nóng bừng.
TKTW: Chảy máu não/màng não (9%).
Da: Khô da, đỏ da, tăng nhạy cảm với ánh sáng.
Nội tiết và chuyển hóa: Tăng glucose huyết (10%), giảm calci huyết (6%), giảm albumin (4%).
Tiêu hóa: Đầy hơi (10%), viêm niêm mạc (10%), sút cân (10%), chảy máu tiêu hóa (2 – 8%), đau bụng, viêm dạ dày, trào ngược dạ dày thực quản, loét miệng, rối loạn vị giác.
Huyết học: Giảm lympho máu (10%), sốt giảm bạch cầu trung tính.
Gan: Tăng phosphatase kiềm (mức độ 3: 6%; mức độ 4: 1%), tăng AST (mức độ 3: 2 – 4%; mức độ 4: 3%), tăng bilirubin (mức độ 3: 1 – 4%; mức độ 4: 3%).
Thần kinh cơ và xương: Đau lưng (7%), đau chi (7%), bệnh lý thần kinh ngoại biên, xương khớp, yếu cơ.
Mắt: Nhìn mờ, khô mắt, phù mí mắt.
Ít gặp, ADR <1/100 (quan trọng và có thể đe dọa tính mạng):
Viêm da giảm bạch cầu trung tính cấp tính, tăng amylase, sốc phản vệ, đau ngực, phù mạch, thiếu máu tan máu, rối loạn nhịp tim, cổ trướng, nhịp nhanh nhĩ, suy tim nặng, sốc tim; tăng calci, tăng kali, tăng acid uric máu; giảm natri, magnesi, phosphat máu, hội chứng Stevens – Johnson, hồng ban cố định nhiễm sắc, hội chứng hoại tử da nhiễm độc, mày đay, hội chứng Raynaud, suy thận, suy hô hấp, hoại tử khối u, chảy máu khối u, nhiễm trùng tiết niệu, tăng áp lực nội sọ, phù não.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Bệnh nhân điều trị imatinib có hội chứng tăng bạch cầu ưa eosin kết hợp suy tim, sốc tim hoặc suy tâm thất trái phải ngừng imatinib và điều trị bằng corticosteroid đường toàn thân, theo dõi bằng các xét nghiệm hỗ trợ.
Bệnh nhân điều trị imatinib có biểu hiện độc tính trên da như hồng ban cố định nhiễm sắc, hội chứng Stevens – Johnson, sau khi ngừng thuốc và các triệu chứng trên da đã mất đi, có thể dùng lại imatinib với liều thấp và có thể dùng kèm corticosteroid đường toàn thân hoặc kháng histamin.
Giảm các dòng tế bào máu trong thời gian điều trị bằng imatinib, xử lý như sau:
| Trường hợp | Tình trạng tế bào máu | Xử lý |
| Người lớn bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy Ph+, hội chứng loạn sản tủy, bệnh lý tăng tế bào mast xâm lấn toàn thân, hội chứng tăng bạch cầu ưa eosin/ bệnh bạch cầu ưa eosin mạn tính điều trị liều 400 mg/ngày; u lồi sarcom da tế bào sợi điều trị liều 800 mg/ngày; u tổ chức liên kết đường tiêu hóa điều trị liều 400 – 600 mg/ngày lần đầu tiên giảm bạch cầu. Trẻ em bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính Ph+ mới được chẩn đoán, điều trị liều ban đầu 340 mg/m2/ngày lần đầu tiên giảm bạch cầu. |
Số lượng bạch cầu trung tính < 1 000/ mm3 hoặc tiểu cầu < 50 000/mm3 | Ngừng imatinib cho đến khi bạch cầu trung tính > 1 500/ mm3 và tiểu cầu đạt 75 000/mm3 sau đó dùng lại với liều điều trị ban đầu. |
| Người lớn bệnh lý tăng kích ứng tế bào mast hệ thống có kết hợp tăng bạch cầu ưa eosin, hội chứng tăng bạch cầu ưa eosin/ bệnh bạch cầu ưa eosin mạn tính điều trị liều 100 mg/ngày. | Số lượng bạch cầu trung tính < 1 000/ mm3 hoặc tiểu cầu < 50 000/mm3 | Ngừng imatinib cho đến khi bạch cầu trung tính > 1 500/ mm3 và tiểu cầu đạt 75 000/mm3 sau đó dùng lại với liều điều trị ban đầu. |
| Người lớn bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy Ph+ giai đoạn cấp hoặc quá nhiều tế bào non trong máu, hoặc Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho Ph+ liều ban đầu 600 mg/ngày. | Số lượng bạch cầu trung tính < 500/mm3 hoặc tiểu cầu < 10 000/mm3 | Giảm liều xuống 400 mg/ngày, nếu trong 2 tuần vẫn có tình trạng giảm bạch cầu, tiểu cầu thì giảm liều đến 300 mg/ngày, trong 4 tuần không thấy tiến triển tốt hơn thì ngừng imatinib đến khi bạch cầu trung tính đạt 1 000/mm3 và tiểu cầu đạt 20 000/mm3, dùng lại imatinib 300 mg/ngày. |
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Những thuốc có thể làm tăng nồng độ imatinib trong huyết tương
Những chất làm ức chế hoạt động của cytochrome P450 isoenzym CYP3A4 (ví dụ ketoconazol, itraconazol, erythromycin, clarithromycin) có thể làm giảm sự chuyển hóa và làm tăng nồng độ imatinib. Có sự tăng đáng kể nồng độ imatinib (nồng độ Cmax và AUC trung bình của imatinib tăng lần lượt là 26% và 40%) ở những người khỏe mạnh khi thuốc được dùng đồng thời với liều đơn ketoconazol (một chất ức chế CYP3A4). Do đó cần thận trọng khi dùng Imatinib với các chất ức chế nhóm CYP3A4.
Những thuốc có thể làm giảm nông độ imatinib trong huyết tương
Những chất gây cảm ứng hoạt động của CYP3A4 có thể làm tăng sự chuyển hóa và làm giảm nồng độ imatinib trong huyết tương. Việc dùng đồng thời các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 (ví dụ dexamethason, phenytoin, carbamazepin, riểampicin. phenobarbital hoặc Hypericum perforatum – còn được biết là St. John’s Wort có thể làm giảm đáng kể nồng độ imatinib dẫn đến tăng nguy cơ thất bại điều trị. Điều trị trước cho 14 người tình nguyện khỏe mạnh với nhiều liều rifampicin 600 mg/ ngày trong vòng 8 ngày, sau đó dùng liều đơn imatinib 400 mg, sự thanh thải khi dùng imatinib liều uống tăng lên gấp 3,8 lần (90% khoảng tin cậy = gấp 3,5 đến 4,3 lần), điều này biểu thị sự giảm Cmax trung bình là 54%, AUC0-24 là 68% và AUC0-∞ là 74% khi không điều trị rifampicin. Các kết quả tương tự cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị u thần kinh đệm ác tính được điều trị với imatinib trong khi đang dùng các thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzym (EIAED) như carbamazepin, oxcarbazepin, phenyltoim, fosphenytoin, phenobarbital và primidon. AUC huyét tương của imatinib giảm 73% so với những bệnh nhân không dùng EIAED. Trong hai nghiên cứu đã được công bố, dùng đồng thời imatinib và một sản phẩm chứa St. John’s Wort dẫn dến giảm 30 đến 32% AUC của imatinib. Ở những bệnh nhân được chỉ định dùng rifampicin hoặc các chất gây cảm ứng CYP3A4 khác, nên xem xét dùng các thuốc điều trị ít có khả năng gây cảm ứng enzym.
Những thuốc có thể bị thay đổi nồng độ trong huyết tương do imatinib
Imatinib làm tăng giá trị Cmax trung bình và AUC của simvastatin (cơ chất CYP3A4) lần lượt gấp 2 và 3,5 lần, chứng tỏ imalinib gây ức chế CYP3A4. Vì vậy, cần thận trọng khi dùng imauinib với các cơ chất CYP3A4 có phạm vi điều trị hẹp (như cyclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel và quinidin). Imatinib có thể làm tăng nổng độ của các thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP3A4 (ví dụ triazolo-benzodiazepin, thuốc chẹn kênh dihydropyridin canxi, một số chất ức chế HMGCoA reductase như nhóm statin …).
Do nguy cơ chảy máu gia tăng khi điều trị với imatinib, bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông nên sử dụng heparin có trọng lượng phân tử thấp hoặc heparin chuẩn thay cho các dẫn xuất coumarin như warfarin.
Nghiên cứu in vitro cho thấy imatinib ức chế hoạt động của cytochrom P450 isoenzym CYP2D6 ở nồng độ tương tự như nồng độ ảnh hưởng đến hoạt động của CYP3A4. Imatinib 400 mg 2 lần/ ngày có tác dụng ức chế yếu sự chuyển hóa metoprolol qua trung gian CYP2D6, Cmax và AUC của metoprolol tăng khoảng 23%. Việc điều chỉnh liều có thể không cần thiết khi dùng đồng thời imatinib với chất nền CYP2D6, tuy nhiên cần thận trọng đối với những chất nền CYP2D6 có phạm vi trị liệu hẹp như metoprolol.
Nghiên cứu in vitro cũng cho thấy imatinib ức chế quá trình O-glucuronid hóa paracetamol với giá trị Ki là 58,8 micromol/l. Sự ức chế này chưa được thấy in vivo sau khi uống 400 mg imatinib và 1000 mg paracetamol. Liều cao hơn của imatinib và paracetamol chưa được nghiên cứu. Vì vậy cần thận trọng khi dùng đồng thời imatinib và paracetamol liều cao.
Ở những bệnh nhân phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp đang dùng levothyroxin, nồng độ levothyroxin trong huyết tương có thể giảm khi dùng đồng thời với imatinib. Khuyến cáo bệnh nhân nên thận trọng. Tuy nhiên, cơ chế của sự tương tác này hiện nay chưa được chứng minh.
Ở bệnh nhân Ph+ ALL, có kinh nghiệm lâm sàng trong việc điều trị đồng thời imatinib và hóa trị liệu, nhưng tương tác giữa imatinib và các chế độ hóa trị liệu khác không đặc trưng. Các tác dụng không mong muốn do imatinib như nhiễm độc gan, suy tủy .. có thể gia tăng và việc dùng đồng thời với L-asparaginase đã được báo cáo là có thể có liên quan đến sự gia tăng nhiễm độc gan. Vì vậy cần thận trọng khi dùng kết hợp.
4.9 Quá liều và xử trí:
Chưa có nhiều kinh nghiệm về việc sử dụng các liều cao hơn liều điều trị. Các trường hợp riêng lẻ về quá liều imatinib đã được báo cáo một cách tự phát hoặc trong y văn. Nhìn chung kết quả được báo cáo với các trường hợp này là có cải thiện hoặc hồi phục. Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân phải được theo dõi và có các biện pháp điều trị hỗ trợ thích hợp.
Các biểu hiện được báo cáo ở các khoảng liều khác nhau như sau:
Quá liều ở người lớn:
Từ 1.200 đến 1.600 mg (với khoảng thời gian khác nhau từ 1 đến 10 ngày): Buồn nôn, nôn, tiêu chảy. phát ban. ban đỏ. phù, sưng tấy, mệt mỗi, co cứng cơ, giảm tiểu cầu. giảm toàn thể huyết cầu, đau bụng, đau đầu, giảm ngon miệng.
Từ 1.800 đến 3.200 mg (tương đương với 3.200 mg/ngày trong 6 ngày): Yếu ớt, đau cơ, tăng CPK, tăng bilirubin, đau dạ dày ruột.
6.400 mg (liều duy nhất): Một trường hợp trong y văn được báo cáo. bệnh nhân bị buồn nôn, nôn, đau bụng, sốt, sưng tấy mặt, giảm lượng bạch cầu trung tính, tăng các transaminase.
Từ 8 đến 10 g (liều duy nhất): Nôn và đau dạ dày ruột đã được báo cáo.
Quá liều ở trẻ em:
Một bé trai 3 tuổi dùng liều duy nhất 400 mg bị nôn. tiêu chảy và chán ăn và một bé trai 3 tuổi khác dùng liều duy nhất 980 mg bị giảm lượng bạch cầu và tiêu chảy.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Imatinib, chất ức chế Brc-Abl tyrosin kinase, là một tác nhân chống ung thư có cấu trúc và đặc tính dược lý khác với các thuốc chống ung thư hiện nay.
Nhiễm sắc thể Philadelphia. đặc trưng của bệnh bạch cầu tủy bào mạn tính (CML), được tạo ra bởi sự chuyển đoạn thuận nghịch giữa hai nhiễm sắc thể số 9 và 22. Sự chuyển đoạn giữa hai nhiễm sắc thể này dẫn đến việc sản xuất một protein bất thường (Bcr-Abl tyrosin kinase) có tác động tăng cường hoạt động của tyrosin kinase (tăng sự phosphoryl hóa tyrosin residues), sự phosphoryl hóa tyrosin residues trên các thụ thể yếu tố tăng trưởng được cho là đóng vai trò quan trọng trong việc kích thích sự tăng sinh tế bào và ức chế sự chết tế bào. Imatinib ức chế cạnh tranh tyrosin kinase, điều này dẫn đến ức chế sự phosphoryl hóa các protein tham gia truyền tín hiệu Bcr-Abl. Imatinib thể hiện tác động ức chế sự tăng sinh và tạo ra tế bào chết trong dòng tế bào Bcr-Abl dương tính cũng như những tế bào mới của bệnh bạch cầu ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy bào mạn tính có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+).
Imatinib cũng thể hiện tác động ức chế thụ thể tyrosin kinase của yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGF) và yếu tố tế bào mầm (SCF), c-Kit, và ức chế PDGF và SCF qua trung gian tế bào. Dữ liệu in virro cho thấy imatinib ức chế sự tăng sinh tế bào và làm tăng sự chết tế bào đối với các tế bào khổi u mô đệm dạ dày ruột (GIST), biểu thị bằng sự đột biến c-Kit hoạt động.
Cơ chế tác dụng:
Imatinib là một chất ức chế protein tyrosine kinase ức chế mạnh khu vực nhóm điểm gãy-Abelson (BCR-ABL) tyrosine kinase in vitro, trong tế bào, in vivo. Hợp chất này ức chế chọn lọc sự tăng sinh và thúc đẩy quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) trong dòng tế bào có BCR-ABL dương tính cũng như những tế bào bệnh bạch cầu mới của những bệnh nhân bị CML với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính và bệnh nhân bị bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp (ALL). Trong các nghiệm pháp chuyển dạng khúm, sử dụng các mẫu máu ngoại biên và tủy xương ex vivo, imatinib cho thấy có ức chế chọn lọc các dòng tế bào BCR-ABL dương tính ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn.
In vivo hợp chất này cho thấy tác dụng chống u như một đơn chất trong các mô hình động vật sử dụng tế bào u có BCR-ABL dương tính.
Imatinib còn là một chất ức chế thụ thể tyrosin kinase đối với yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGF) và yếu tố tế bào mầm (SCF), c-Kit, và ức chế các phản ứng tế bào qua trung gian PDGF và SCF. In vitro, imatinib ức chế sự tăng sinh và thúc đẩy quá trình chết tế bào theo chương trình trong tế bào u mô đệm dạ dày ruột (GIST), biểu thị một sự đột biến c-Kit hoạt động. Sự hoạt hóa cơ bản PDGFR hoặc ABL protein tyrosin kinase như là hậu quả của sự kết hợp thành các protein khác nhau hoặc sự sản xuất các thành phần của PDGF cho thấy sự liên quan đến sinh bệnh học của MDS/MPD, HES/CEL và DFSP. Hơn nữa sự hoạt hóa cơ bản của c-Kit hoặc PDRFG cho thấy sự liên quan về sinh bệnh học của u tế bào dưỡng bào hệ thống (SM). Imatinib ức chế truyền tín hiệu và tăng sinh tế bào do rối loạn điều chỉnh hoạt động của PDGFR, c-Kit và ABL kinase.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Imatinib hấp thu tốt sau khi uống với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 2 đến 4 giờ. Sinh khả dụng trung bình khoảng 98%. Imatinib liên kết với protein huyết tương khoảng 95%. Thời gian bán thải của imatinib và chất chuyển hóa chính dẫn xuất piperazin N-khử methyl trong huyết tương lần lượt là 18 và 40 giờ. Enzym chính tham gia chuyển hóa imatinib là CYP3A4, ngoài ra các enzym CYP1A2, CYP2Dó, CYP2C9 và CYP2C]19 cũng đóng một vai trò nhỏ trong việc chuyển hóa imatinib. Khoảng 81% liều uống thải trừ qua phân (68%) và nước tiểu (13%) trong vòng 7 ngày chủ yếu ở dạng chất chuyển hóa, và chỉ 25% ở dạng thuốc không biến đổi.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Microcrystallin cellulose, Povidon K30, Crospovidon, Colloidal silicon dioxyd, Magnesi stearat, Opadry brown (03B66936).
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Bảo quản ở 15 – 30 oC, tránh ẩm.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
