Hydrochlorothiazide + Telmisartan – Micardis Plus

Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc Micardis Plus

Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng của Thuốc Micardis Plus (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

Nội dung chính

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Hydrochlorothiazide + Telmisartan

Phân loại: Thuốc chống tăng huyết áp dạng kết hợp.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): C09DA07.

Biệt dược gốc:

Biệt dược: Micardis Plus

Hãng sản xuất : Boehringer Ingelheim pharma GmbH & Co. KG.

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén :

Micardis Plus (40mg/12,5mg): viên nén hai lớp, hai mặt lồi, hình bầu dục, màu đỏ-trắng, có thể có đốm đỏ trên lớp màu trắng. Mặt màu trắng có mã “H4” và biểu tượng của công ty Boehringer Ingelheim.

Micardis Plus (80mg/12,5mg): viên nén hai lớp, hai mặt lồi, hình bầu dục, màu đỏ-trắng, có thể có đốm đỏ trên lớp màu trắng. Mặt màu trắng có mã “H8” và biểu tượng của công ty Boehringer Ingelheim.

Micardis Plus (80mg/25mg): viên nén hai lớp, hai mặt lồi, hình thuôn, lớp thứ nhất màu trắng, lớp thứ hai màu vàng. Có thể thấy những hạt rất nhỏ màu vàng của lớp thứ hai trên lớp thứ nhất. Lớp màu trắng có mã “H9” và biểu tượng của công ty Boehringer Ingelheim.

Mỗi viên 40/12,5mg: Telmisartan 40 mg, hydrochlorothiazide 12,5 mg.

Mỗi viên 80/12,5mg: Telmisartan 80 mg, hydrochlorothiazide 12,5 mg.

Mỗi viên 80/25mg: Telmisartan 80 mg, hydrochlorothiazide 25 mg.

Thuốc tham khảo:

*MICARDIS PLUS 40MG/12.5MG*
Mỗi viên nén có chứa:
Telmisartan	………………………….	40 mg
Hydrochlorothiazide	………………………….	12.5 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Điều trị tăng huyết áp vô căn.

Dạng thuốc phối hợp liều cố định MICARDIS PLUS được chỉ định trên bệnh nhân không hoàn toàn kiểm soát được huyết áp nếu chỉ dùng telmisartan hoặc hydrochlorothiazide đơn lẻ.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

MICARDIS PLUS có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn.

Liều dùng:

Người lớn

MICARDIS PLUS nên được dùng một lần/ngày. Liều của telmisartan có thể được điều chỉnh tăng lên trước khi chuyển sang dùng MICARDIS PLUS. Việc chuyển đổi trực tiếp từ đơn trị liệu sang dạng phối hợp thuốc liều cố định có thể được xem xét.

MICARDIS PLUS 40/12,5mg có thể dùng trên bệnh nhân không hoàn toàn kiểm soát được huyết áp khi dùng MICARDIS 40 mg hoặc hydrochlorothiazide.

MICARDIS PLUS 80/12,5mg có thể dùng trên bệnh nhân không hoàn toàn kiểm soát được huyết áp khi dùng MICARDIS 80 mg hoặc MICARDIS PLUS 40/12,5mg.

MICARDIS PLUS 80/25mg có thể dùng trên bệnh nhân không hoàn toàn kiểm soát được huyết áp khi dùng MICARDIS PLUS 80/12,5mg hoặc bệnh nhân đã được ổn định huyết áp trước đó với telmisartan và hydrochlorothiazide dùng riêng lẻ.

Hiệu quả tối đa chống tăng huyết áp thường đạt được sau 4 – 8 tuần điều trị bằng MICARDIS PLUS.

Khi cần có thể phối hợp MICARDIS PLUS với một thuốc chống tăng huyết áp khác. Trên những bệnh nhân tăng huyết áp nặng, điều trị bằng telmisartan đơn lẻ với liều tới 160 mg và điều trị phối hợp với hydrochlorothiazide 12,5 – 25 mg/ngày đều có hiệu quả và dung nạp tốt.

Suy thận

Do có thành phần hydrochlorothiazide, MICARDIS PLUS không nên dùng cho bệnh nhân suy chức năng thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút). Những thuốc lợi tiểu quai được ưa dùng hơn các thuốc nhóm thiazide trên những bệnh nhân này. Kinh nghiệm sử dụng còn chưa nhiều trên bệnh nhân suy thận vừa và nhẹ nhưng cũng không cho thấy có tác dụng phụ nào trên thận và không cần phải điều chỉnh liều. Nên theo dõi định kỳ chức năng thận.

Suy gan

Trên bệnh nhân suy gan vừa và nhẹ, liều lượng không nên vượt quá MICARDIS PLUS 40/12,5 mg/ngày. MICARDIS PLUS không được chỉ định cho bệnh nhân suy gan nặng. Các thuốc nhóm thiazide nên thận trọng dùng cho bệnh nhân suy chức năng gan.

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều.

Trẻ em và thanh thiếu niên

Độ an toàn và hiệu quả của MICARDIS PLUS chưa được xác định trên trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.

4.3. Chống chỉ định:

Quá mẫn với thành phần có hoạt tính hoặc bất cứ thành phần nào trong tá dược hoặc với các dẫn xuất sulphonamide khác (hydrochlorothiazide là một chất dẫn xuất của sulphonamide)

Phụ nữ có thai

Thời kỳ cho con bú

Những rối loạn gây ứ mật và tắc nghẽn đường mật

Suy gan nặng

Suy thận nặng (tốc độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút)

Hạ kali huyết, tăng calci huyết không đáp ứng với điều trị

Chống chỉ định sử dụng MICARDIS PLUS với aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (GFR < 60 mL/phút/1,73 m2)

Chống chỉ định sử dụng trong trường hợp bệnh nhân có bệnh lý di truyền hiếm gặp mà có thể không tương thích với một thành phần tá dược của thuốc (tham khảo thêm ở mục Cảnh báo và thận trọng).

4.4 Thận trọng:

Thai kỳ

Không bắt đầu điều trị với các chất đối kháng thụ thể Angiotensin II trong suốt thời kỳ mang thai.

Phụ nữ có kế hoạch mang thai nên chuyển sang các liệu pháp điều trị tăng huyết áp thay thế đã có dữ liệu an toàn thuốc được chứng minh sử dụng trong thai kỳ trừ phi việc tiếp tục sử dụng các chất đối kháng thụ thể Angiotensin II được cân nhắc là thật sự cần thiết.

Khi phụ nữ được chẩn đoán là mang thai, ngay lập tức dừng điều trị với các chất đối kháng thụ thể angiotensin II và nếu cần thiết nên bắt đầu với một trị liệu thay thế.

Suy gan

Không dùng MICARDIS PLUS cho bệnh nhân bị rối loạn ứ mật, tắc nghẽn đường mật hoặc suy gan nặng vì telmisartan phần lớn được đào thải qua mật. Có thể thấy độ thanh thải telmisartan qua gan giảm ở những bệnh nhân này.

MICARDIS PLUS nên được dùng với sự thận trọng trên bệnh nhân suy chức năng gan hoặc bệnh gan đang tiến triển, vì chỉ có những thay đổi nhỏ cân bằng nước và điện giải cũng có thể dẫn đến hôn mê gan. Chưa có kinh nghiệm lâm sàng đối với MICARDIS PLUS trên bệnh nhân suy gan.

Tăng huyết áp do động mạch thận

Có khả năng làm tăng nguy cơ hạ huyết áp nặng và suy thận khi bệnh nhân có hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch thận đến quả thận duy nhất đang còn chức năng được điều trị với các thuốc gây ảnh hưởng đến hệ renin-angiotensin-aldosterone.

Suy thận và ghép thận

Không được dùng MICARDIS PLUS trên bệnh nhân suy thận nặng (tốc độ thanh thải creatinine < 30 mL/phút) (xem phần Chống chỉ định).

Chưa có kinh nghiệm về việc dùng MICARDIS PLUS trên bệnh nhân suy thận nặng hoặc với bệnh nhân mới ghép thận.

Kinh nghiệm với MICARDIS PLUS còn ít trên bệnh nhân suy thận nhẹ và vừa, vì thế việc theo dõi nồng độ kali, creatinin và acid uric huyết thanh định kỳ được khuyến cáo. Chứng tăng nitơ huyết liên quan đến thuốc lợi tiểu thiazide có thể xảy ra trên bệnh nhân suy chức năng thận.

Giảm thể tích nội mạch

Hạ huyết áp triệu chứng, đặc biệt sau liều thuốc đầu tiên, có thể xảy ra trên bệnh nhân bị giảm thể tích và/hoặc giảm natri do liệu pháp lợi tiểu quá mạnh, kiêng muối quá nghiêm ngặt, tiêu chảy hoặc nôn mửa. Những tình trạng như vậy nên được khắc phục trước khi cho dùng MICARDIS PLUS.

Phong bế kép hệ renin-angiotensin-aldosterone

Như là một hệ quả của việc ức chế hệ renin-angiotensin-aldosterone, đã có báo cáo về việc thay đổi chức năng thận (kể cả suy thận cấp) ở những bệnh nhân nhạy cảm, đặc biệt nếu dùng kết hợp với các thuốc có ảnh hưởng tới hệ này. Vì thế, nên giới hạn sự phong bế kép hệ renin-angiotensin-aldosterone (ví dụ phối hợp thêm một thuốc ức chế men chuyển hoặc chất ức chế renin trực tiếp aliskiren với một thuốc ức chế thụ thể angiotensin II) trong một số trường hợp được xác định cụ thể cùng với việc theo dõi sát chức năng thận (xem Chống chỉ định).

Những tình trạng khác có sự kích thích hệ renin-angiotensin-aldosterone

Trên những bệnh nhân có trương lực mạch và chức năng thận phụ thuộc phần lớn vào hoạt động của hệ renin-angiotensin-aldosterone (ví dụ bệnh nhân suy tim sung huyết nặng hoặc có bệnh thận cơ bản, kể cả hẹp động mạch thận), thì việc điều trị với các thuốc khác gây ảnh hưởng tới hệ renin-angiotensin-aldosterone có liên quan đến hạ huyết áp cấp, tăng urê huyết, thiểu niệu hoặc hiếm khi gây suy thận cấp.

Tăng aldosterone nguyên phát

Bệnh nhân có tăng aldosterone nguyên phát thường không đáp ứng với các thuốc chống tăng huyết áp thông qua tác dụng ức chế hệ renin-angiotensin. Vì thế không khuyến cáo sử dụng MICARDIS PLUS.

Hẹp van động mạch chủ và van hai lá, bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn

Cũng như đối với các thuốc gây giãn mạch khác, cần lưu ý đặc biệt đến bệnh nhân hẹp van động mạch chủ hoặc van hai lá, hoặc bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn.

Các tác dụng chuyển hoá và nội tiết

Liệu pháp thiazide có thể làm giảm dung nạp glucose. Trên bệnh nhân đái tháo đường có thể cần điều chỉnh liều insulin hoặc các thuốc hạ đường huyết đường uống. Đái tháo đường tiềm ẩn có thể trở thành thực thể trong quá trình điều trị bằng thiazide.

Tăng nồng độ cholesterol và triglicerid có liên quan đến liệu pháp lợi tiểu thiazide, tuy nhiên rất ít hoặc hầu như chưa có tác dụng như vậy được báo cáo với liều 12,5 mg chứa trong MICARDIS PLUS.

Tăng urê huyết có thể xảy ra hoặc bệnh gút có thể xuất hiện trên một vài bệnh nhân đang dùng liệu pháp thiazide.

Cân bằng điện giải

Đối với bất kỳ bệnh nhân nào dùng liệu pháp thiazide, việc kiểm tra định kỳ các chất điện giải trong huyết thanh phải được thực hiện theo những khoảng thời gian thích hợp.

Các thuốc thiazide, bao gồm cả hydrochlorothiazide, có thể gây mất cân bằng nước và điện giải (hạ kali huyết, hạ natri huyết và nhiễm kiềm do hạ clo huyết). Những dấu hiệu cảnh báo mất cân bằng nước điện giải là khô miệng, khát, yếu, ngủ lịm, buồn ngủ, không yên, đau cơ hoặc vọp bẻ, yếu cơ, giảm huyết áp, thiểu niệu, tim nhịp nhanh và những rối loạn đường tiêu hóa như buồn nôn hoặc nôn mửa.

Mặc dù hạ kali huyết có thể xuất hiện khi dùng các thuốc lợi tiểu thiazide, việc điều trị đồng thời với telmisartan có thể làm giảm khả năng hạ kali huyết do thuốc lợi tiểu. Nguy cơ hạ kali huyết sẽ cao nhất trên bệnh nhân xơ gan, trên bệnh nhân đang dùng thuốc lợi tiểu nhanh, trên bệnh nhân đang bù chưa đủ các chất điện giải qua đường uống và trên bệnh nhân điều trị đồng thời với corticosteroid hoặc ACTH. Ngược lại, do cơ chế đối kháng của các thụ thể angiotensin II (AT1) bởi thành phần telmisartan của MICARDIS PLUS, tình trạng tăng kali huyết có thể xảy ra. Mặc dù sự tăng kali huyết một cách đáng kể trên lâm sàng chưa được ghi nhận với MICARDIS PLUS, các yếu tố nguy cơ dẫn đến tăng kali huyết bao gồm suy thận và/hoặc suy tim và đái tháo đường.

Các thuốc lợi tiểu giữ kali, các chất bổ sung kali hoặc các muối có chứa kali nên được phối hợp dùng một cách thận trọng với MICARDIS PLUS.

Không có bằng chứng là MICARDIS PLUS sẽ làm giảm hoặc ngăn ngừa hạ natri huyết do thuốc lợi tiểu. Sự thiếu hụt clo (Clo) thường nhẹ và thường không cần điều trị.

Các thiazide có thể làm giảm đào thải calci qua đường niệu và gây tăng nhẹ, tạm thời calci huyết thanh trong điều kiện không có rối loạn chuyển hoá calci nào khác. Tăng calci huyết đáng kể có thể là bằng chứng của chứng cường tuyến cận giáp ẩn. Các thiazide nên được ngừng sử dụng trước khi tiến hành các xét nghiệm chức năng tuyến cận giáp.

Các thiazide đã cho thấy làm tăng đào thải magiê qua đường tiểu, có thể dẫn đến hạ magiê huyết.

Sorbitol

Liều hàng ngày tối đa được khuyến cáo của MICARDIS PLUS có chứa 169 mg sorbitol đối với hàm lượng 40/12,5 mg và 338 mg sorbitol đối với hàm lượng 80/12,5 mg và 80/25 mg.

Không nên dùng thuốc này ở những bệnh nhân có bệnh lý di truyền hiếm gặp bất dung nạp fructose.

Đái tháo đường

Ở những bệnh nhân đái tháo đường có thêm một nguy cơ tim mạch, ví dụ bệnh nhân bị đái tháo đường kèm với bệnh động mạch vành (CAD), nguy cơ nhồi máu cơ tim dẫn đến tử vong và tử vong do bệnh tim mạch ngoài dự kiến có thể tăng lên khi điều trị với các thuốc làm giảm huyết áp như nhóm ARB và các thuốc ức chế ACE. Ở những bệnh nhân đái tháo đường, bệnh động mạch vành (CAD) có thể không có biểu hiện và do vậy bệnh không được chẩn đoán. Bệnh nhân đái tháo đường nên được đánh giá và chẩn đoán thích hợp, ví dụ nghiệm pháp gắng sức để phát hiện và điều trị bệnh động mạch vành một cách thích đáng trước khi điều trị với MICARDIS PLUS.

Lactose

Liều hàng ngày tối đa được khuyến cáo của MICARDIS PLUS có chứa 112 mg lactose monohydrate trong hàm lượng 40/12,5mg và 80/12,5mg, và 99 mg lactose monohydrate trong hàm lượng 80/25mg.

Không nên dùng thuốc này ở những bệnh nhân có bệnh lý di truyền hiếm gặp bất dung nạp galactose ví dụ như bệnh galactoza máu.

Những chú ý khác

Cũng như bất kỳ thuốc chống tăng huyết áp nào khác, hạ huyết áp quá mức trên những bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục bộ hoặc bệnh tim mạch thiếu máu cục bộ có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ.

Toàn thân

Những phản ứng quá mẫn với hydrochlorothiazide có thể xảy ra trên bệnh nhân có hoặc không có tiền sử dị ứng hoặc hen phế quản, nhưng có nhiều khả năng xảy ra hơn đối với bệnh nhân có tiền sử như vậy. Tình trạng trầm trọng lên hoặc kích hoạt của bệnh lupus ban đỏ hệ thống đã từng được báo cáo đối với việc dùng các thuốc lợi tiểu thiazide.

Bệnh cận thị cấp tính và glaucoma góc đóng thứ phát

Hydrochlorothiazide là một sulfonamide và có thể gây một biểu hiện đặc ứng dẫn đến cận thị cấp tính thoáng qua và glaucoma góc đóng cấp tính. Các triệu chứng bao gồm giảm thị lực hoặc đau nhãn cầu và thông thường xảy ra trong vòng vài giờ cho đến một vài tuần sau khi dùng thuốc. Nếu không điều trị, glaucoma góc đóng cấp tính có thể gây mất thị lực vĩnh viễn. Điều trị đầu tiên là ngừng sử dụng hydrochlorothiazide càng sớm càng tốt. Điều trị nội khoa hoặc ngoại khoa kịp thời có thể cần cân nhắc trong trường hợp áp lực nội nhãn vẫn không được kiểm soát. Các yếu tố nguy cơ cho bệnh glaucoma góc đóng có thể gồm tiền sử dị ứng với sulfonamide hoặc penicillin.

Ung thư da không phải tế bào hắc tố

Đã quan sát thấy tăng nguy cơ ung thư da không phải tế bào hắc tố (non-melanoma skin cancer (NMSC)) [ung thư tế bào đáy (basal cell carcinoma (BCC)) và ung thư biểu mô tế bào vảy (squamous cell carcinoma (SCC))] cùng với sự tăng liều tích luỹ của nồng độ hydrochlorothiazide trong hai nghiên cứu dịch tễ học dựa trên đăng ký sổ bộ ung thư quốc gia của Đan Mạch (xem phần Tác dụng không mong muốn). Phản ứng nhạy quang của hydrochlorothiazide có thể là cơ chế của NMSC.

Những bệnh nhân sử dụng hydrochlorothiazide cần được thông báo về nguy cơ ung thư da không phải tế bào hắc tố và cần được tư vấn đi kiểm tra da định kỳ xem có bất kỳ tổn thương mới nào và báo cáo ngay lập tức bất kỳ tổn thương da nghi ngờ nào.

Các tổn thương da nghi ngờ cần được kiểm tra ngay bao gồm cả kiểm tra sinh thiết mô học.

Các biện pháp phòng ngừa có thể như hạn chế tiếp xúc với ánh sáng mặt trời và tia tử ngoại, trường hợp có tiếp xúc, cần tư vấn bệnh nhân về biện pháp bảo vệ cần thiết để giảm thiểu nguy cơ ung thư da. Việc sử dụng hydrochlorothiazide có thể cũng cần được cân nhắc lại ở bệnh nhân có tiền sử ung thư da không phải tế bào hắc tố.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Chưa có nghiên cứu nào về tác dụng của thuốc đối với khả năng lái xe và vận hành máy móc được thực hiện. Tuy nhiên, khi lái xe hoặc vận hành máy móc nên lưu ý rằng cảm giác choáng váng hoặc buồn ngủ đôi khi có thể xảy ra khi đang điều trị chống tăng huyết áp.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: D

US FDA pregnancy category: NA

Thời kỳ mang thai:

Telmisartan

Không sử dụng các chất ức chế thụ thể angiotensin II trong suốt ba tháng đầu thai kỳ và không khởi đầu điều trị trong giai đoạn thai kỳ. Khi chẩn đoán là mang thai, ngừng tức thì việc điều trị với các thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, và nếu thích hợp, nên bắt đầu sử dụng trị liệu thay thế.

Chống chỉ định sử dụng các chất ức chế thụ thể angiotensin II trong suốt thai kỳ.

Các nghiên cứu tiền lâm sàng sử dụng telmisartan không chỉ ra các ảnh hưởng gây quái thai, nhưng cho thấy các ảnh hưởng gây độc thai nghén.

Đã biết sử dụng các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II trong ba tháng giữa và ba tháng cuối gây độc cho thai nhi ở người (suy giảm chức năng thận, thiểu ối, chậm cốt hóa hộp sọ) và gây độc cho trẻ sơ sinh (suy thận, huyết áp thấp, tăng kali huyết).

Phụ nữ có dự định mang thai nên chuyển sang các liệu pháp điều trị tăng huyết áp thay thế đã có dữ liệu an toàn được chứng minh sử dụng trong thai kỳ trừ phi việc tiếp tục sử dụng các chất đối kháng thụ thể Angiotensin II được cân nhắc là thật sự cần thiết. Khi phụ nữ được chẩn đoán là mang thai, ngay lập tức dừng điều trị với các chất đối kháng thụ thể angiotensin II và nếu cần thiết nên bắt đầu với một trị liệu thay thế.

Đã xuất hiện ảnh hưởng từ ba tháng giữa của thai kỳ khi sử dụng các chất đối kháng thụ thể angiotensin II, khuyến cáo nên siêu âm kiểm tra chức năng thận và hộp sọ. Trẻ sơ sinh của những bà mẹ điều trị với các chất đối kháng thụ thể angiotensin II nên được theo dõi việc huyết áp thấp một cách chặt chẽ.

Hydrochlorothiazide

Kinh nghiệm sử dụng hydrochlorothiazide trong giai đoạn thai kỳ còn hạn chế, đặc biệt trong ba tháng đầu.

Hydrochlorothiazide qua được hàng rào nhau thai. Dựa vào cơ chế tác động dược lý của hydrochlorothiazide, việc sử dụng của thuốc trong ba tháng đầu và ba tháng cuối thai kỳ có thể làm giảm tưới máu giữa bào thai-nhau thai và có thể gây ảnh hưởng trên bào thai và trẻ sơ sinh như chứng vàng da, rối loạn điện giải và giảm tiểu cầu.

Không nên sử dụng hydrochlorothiazide cho bệnh nhân bị phù trong thai kỳ, tăng huyết áp trong thai kỳ, hoặc tiền sản giật do nguy cơ giảm thể tích huyết tương và giảm tưới máu qua nhau thai, mà lại đem lại lợi ích trên diễn biến bệnh.

Không nên sử dụng hydrochlorothiazide cho phụ nữ mang thai cao huyết áp vô căn ngoại trừ những trường hợp hiếm khi không thể áp dụng các điều trị khác.

Thời kỳ cho con bú:

Chống chỉ định dùng MICARDIS PLUS trong thời kỳ cho con bú. Ở người, chưa rõ liệu thuốc có bài tiết ra sữa mẹ hay không. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy telmisartan được bài tiết trong sữa.

Ở người, các thiazide xuất hiện trong sữa và có thể ngăn cản sự tiết sữa.

Khả năng sinh sản:

Chưa thực hiện các nghiên cứu về khả năng sinh sản trên người.

Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, không quan sát thấy ảnh hưởng nào của telmisartan và hydrochlorothiazide trên khả năng sinh sản ở cả nam giới và nữ giới.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Tóm tắt thông tin an toàn

Phản ứng bất lợi thường gặp nhất là choáng váng. Phù mạch nghiêm trọng có thể hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1.000).

Tần xuất phản ứng bất lợi được báo cáo với MICARDIS PLUS cũng tương đương các phản ứng bất lợi được báo cáo với telmisartan đơn lẻ trong các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên trên 1471 bệnh nhân được cho ngẫu nhiên dùng telmisartan cộng với hydrochlorothiazide (835) hoặc telmisartan đơn lẻ (636). Không thiết lập được mối quan hệ về liều với các phản ứng bất lợi và không có mối tương quan với giới tính, tuổi hoặc chủng tộc của các bệnh nhân.

Bảng liệt kê các phản ứng bất lợi

Các phản ứng bất lợi được báo cáo trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng và xuất hiện nhiều hơn (p≤0,05) với telmisartan phối hợp hydrochlorothiazide so với giả dược được nêu ra dưới đây theo hệ thống các cơ quan. Các phản ứng bất lợi xảy ra khi điều trị với từng thành phần riêng lẻ nhưng không được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng có thể xuất hiện trong quá trình điều trị bằng MICARDIS PLUS.

Các phản ứng bất lợi được phân loại dựa theo tần suất, sử dụng quy ước sau: rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100 đến <1/10); ít gặp (≥1/1.000 đến <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1.000); rất hiếm gặp (<1/10.000); không rõ (không thể ước tính từ các số liệu sẵn có).

Trong mỗi nhóm tần suất, phản ứng bất lợi được xếp theo thứ tự giảm dần của mức độ nghiêm trọng.

– xem Bảng 1.

Bảng 1.
Sự nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng
Hiếm gặp:	Viêm phế quản, viêm họng, viêm xoang
Rối loạn hệ miễn dịch
Hiếm gặp:	Tình trạng trầm trọng hoặc tiến triển bệnh ban đỏ lupus hệ thống¹
Rối loạn chuyển hoá và dinh dưỡng
ít gặp:	Giảm kali máu
Hiếm gặp:	Tăng uric máu, giảm natri máu
Rối loạn tâm thần
ít gặp:	Lo lắng
Hiếm gặp:	Trầm cảm
Rối loạn hệ thống thần kinh
Thường gặp:	Chóng mặt
ít gặp:	Ngất, dị cảm
Hiếm gặp:	Mất ngủ, rối loạn giấc ngủ
Rối loạn mắt
Hiếm gặp:	Rối loạn thị giác, mắt nhìn mờ
Rối loạn mê đạo tai và tai
ít gặp:	Chóng mặt
Rối loạn tim
ít gặp:	Nhịp tim nhanh, loạn nhịp
Rối loạn mạch
ít gặp:	Hạ huyết áp, tụt huyết áp tư thế
Rối loạn đường hô hấp, lồng ngực, trung thất
ít gặp:	Khó thở
Hiếm gặp:	Bệnh lý hô hấp cấp (bao gồm viêm phổi và phù phổi)
Rối loạn đường tiêu hóa
ít gặp:	Tiêu chảy, khô miệng, đầy hơi
Hiếm gặp:	Đau bụng, táo bón, rối loạn tiêu hóa, nôn, viêm dạ dày
Rối loạn gan-đường mật
Hiếm gặp:	Bất thường chức năng gan /rối loạn gan²
Rối loạn da và mô dưới da
Hiếm gặp:	Phù mạch (cũng có gây tử vong), ban đỏ, ngứa, phát ban, tăng tiết mồ hôi, mày đay
Rối loạn xương và mô liên kết, hệ cơ xương
ít gặp:	Đau lưng, co thắt cơ, đau cơ
Hiếm gặp:	Đau khớp, chuột rút cơ bắp, đau chân tay
Rối loạn vú và hệ thống sinh sản
ít gặp:	Rối loạn cương dương
Rối loạn chung và tình trạng nơi dùng
ít gặp:	Đau ngực
Hiếm gặp:	Hội chứng giống cúm, đau
Xét nghiệm
ít gặp:	Tăng acid uric huyết
Hiếm gặp:	Tăng creatinine huyết, tăng creatine phosphokinase huyết, Tăng men gan
1: Dựa vào kinh nghiệm hậu mãi 2: về mô tả cụ thể hơn, xin xem phần ”Mô tả các phản ứng bất lợi đã đánh dấu”

*Thông tin thêm về các thành phần riêng lẻ

Các phản ứng bất lợi đã được báo cáo trước đây với những thành phần riêng lẻ có thể là những phản ứng bất lợi tiềm tàng với Micardis Plus, thậm chí không quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng với sản phẩm này.

Telmisartan:

Các phản ứng bất lợi xảy ra với tần suất tương tự đối với những bệnh nhân điều trị bằng giả dược và telmisartan. Tần suất chung của các phản ứng bất lợi được báo cáo với telmisartan (41,4%) thường có thể so sánh với giả dược (43,9%) trong các thử nghiệm có đối chứng giả dược. Các phản ứng bất lợi sau được tập hợp từ tất cả các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân điều trị với telmisartan cho chỉ định tăng huyết áp hoặc những bệnh nhân từ 50 tuổi trở lên có nguy cơ cao mắc các bệnh tim mạch.

– xem Bảng 2.

Bảng 2.
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng
ít gặp:	Nhiễm trùng đường hô hấp trên, nhiễm trùng đường tiểu kể cả viêm bàng quang
Hiếm gặp:	Nhiễm trùng kể cả gây tử vong3
Rối loạn hệ thống máu và bạch huyết
ít gặp:	Thiếu máu
Hiếm gặp:	Tăng bạch cầu ái toan, giảm tiểu cầu
Rối loạn hệ miễn dịch
Hiếm gặp:	Quá mẫn, phản ứng phản vệ
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
ít gặp:	Tăng kali máu
Hiếm gặp:	Giảm đường huyết (ở bệnh nhân đái tháo đường)
Rối loạn tim
ít gặp:	Chậm nhịp tim
Rối loạn hệ thống thần kinh
Hiếm gặp:	Ngủ gà
Rối loạn đường hô hấp, lồng ngực, trung thất
ít gặp:	Ho
Rất hiếm gặp:	Bệnh phổi mô kẽ³
Rối loạn đường tiêu hóa
Hiếm gặp:	Khó chịu dạ dày
Rối loạn da và mô dưới da
Hiếm gặp:	Chàm, phát ban da do thuốc, phát ban da nhiễm độc
Rối loạn cơ xương, mô liên kết và xương
Hiếm gặp:	Bệnh khớp, đau gân
Rối loạn thận và đường niệu
ít gặp:	Suy thận (bao gồm cả suy thận cấp)
Rối loạn chung và tình trạng nơi dùng
ít gặp:	Suy nhược
Xét nghiệm
Hiếm gặp:	Giảm haemoglobin
3: về mô tả cụ thể hơn, xin xem phần “Mô tả các phản ứng bất lợi đã đánh dấu”

Hydrochlorothiazide:

Hydrochlorothiazide có thể gây ra hoặc làm kịch phát tình trạng giảm thể tích có thể dẫn đến mất cân bằng điện giải (xem mục Cảnh báo và thận trọng).

Các phản ứng bất lợi chưa rõ tần xuất đã được báo cáo cùng với việc sử dụng hydrochlorothiazide đơn trị bao gồm:

– xem Bảng 3.

Bảng 3.
Nhiễm trùng và ký sinh trùng
Không rõ:	Viêm tuyến nước bọt
Các khối u lành tính, ác tính và không xác định (bao gồm u nang và polyp)
Không rõ:	Ung thư da không phải tế bào hắc tố (ung thư tế bào đáy và ung thư biểu mô tế bào vảy)
Rối loạn máu và hệ bạch huyết
Hiếm gặp:	Giảm tiểu cầu (đôi khi có ban xuất huyết)
Không rõ:	Thiếu máu bất sản, thiếu máu tán huyết, suy tủy xương, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, bệnh giảm bạch cầu hạt
Rối loạn hệ miễn dịch
Không rõ:	Phản ứng phản vệ, quá mẫn
Rối loạn nội tiết
Không rõ:	Đái tháo đường không kiểm soát đầy đủ
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Thường gặp:	Hạ magnesi máu
Hiếm gặp:	Tăng calci máu
Rất hiếm gặp:	Nhiễm kiềm hạ clo máu
Không rõ:	Chán ăn, giảm cảm giác ngon miệng, rối loạn điện giải, tăng cholesterol máu, tảng đường huyết, giảm thể tích
Rối loạn tâm thần
Không rõ:	Không yên
Rối loạn hệ thống thần kinh
Hiếm gặp:	Đau đầu
Không rõ:	Đau đầu nhẹ
Rối loạn mắt
Không rõ:	Chứng trông lúa vàng (xanthopsia), Cận thị cấp tính, glaucome góc đóng cấp tính
Rối loạn mạch
Không rõ:	Viêm mạch hoại tử (Vasculitis necrotizing)
Rối loạn đường tiêu hóa
Thường gặp:	Buồn nôn
Không rõ:	Viêm tụy, khó chịu dạ dày
Rối loạn gan mật
Không rõ:	Vàng da do tế bào gan, vàng da do ứ mật
Rối loạn da và mô dưới da
Không rõ:	Hội chứng giống lupus, phản ứng nhạy cảm ánh sáng, viêm mạch da, hoại tử độc biểu bì, hồng ban đa dạng
Rối loạn cơ xương, mô liên kết và xương
Không rõ:	Yếu
Rối loạn thận và đường tiểu
Không rõ:	Viêm thận mô kẽ, rối loạn chức năng thận, glucoza niệu
Rối loạn chung và tình trạng nơi dùng
Không rõ:	Sốt

Mô tả các phản ứng bất lợi đã đánh dấu

Bất thường chức năng gan/rối loạn gan

Hầu hết các trường hợp bất thường chức năng gan/rối loạn chức năng gan được thấy từ kinh nghiệm hậu mãi với telmisartan trên bệnh nhân người Nhật Bản, là đối tượng hay có các phản ứng bất lợi này.

Nhiễm trùng

Trong thử nghiệm PRoFESS, tần suất nhiễm trùng huyết tăng được quan sát thấy trên nhóm dùng telmisartan so với giả dược. Biến cố này có thể là kết cục ngẫu nhiên hoặc có liên quan đến một cơ chế hiện nay chưa rõ (xem mục Dược lực học).

Bệnh phổi mô kẽ

Các trường hợp bệnh phổi mô kẽ đã được báo cáo từ kinh nghiệm hậu mãi có mối liên hệ theo thời gian với việc sử dụng telmisartan. Tuy nhiên, chưa xác lập được một mối quan hệ nhân quả nào.

Ung thư da không phải tế bào hắc tố

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Tình trạng tăng nồng độ lithium huyết thanh và độc tính của lithium có thể phục hồi đã được báo cáo trong quá trình dùng đồng thời lithium với các thuốc ức chế men chuyển angiotensin. Một số trường hợp cũng đã được báo cáo khi dùng chung với chất đối kháng thụ thể angiotensin II kể cả telmisartan. Hơn nữa, tốc độ thanh thải qua thận của lithium bị giảm do các thiazide do đó nguy cơ ngộ độc lithium có thể tăng khi dùng MICARDIS PLUS. Lithium và MICARDIS PLUS chỉ nên dùng đồng thời dưới sự giám sát về y tế và cần theo dõi nồng độ lithium huyết thanh trong quá trình dùng đồng thời.

Tác dụng gây mất kali của hydrochlorothiazide được làm giảm do tác dụng giữ kali của telmisartan. Tuy nhiên, tác dụng này của hydrochlorothiazide đối với kali huyết thanh có thể trở nên tiềm tàng do các thuốc khác liên quan đến mất và hạ kali huyết (ví dụ các thuốc lợi tiểu gây bài tiết kali qua đường niệu, các thuốc nhuận tràng, corticosteroid, ACTH, amphotericin, carbenoxolone, penicillin G sodium, acid salicylic và các dẫn chất).

Nếu những thuốc này được kê đơn cùng với MICARDIS PLUS, cần theo dõi nồng độ kali huyết tương.

Ngược lại, dựa trên kinh nghiệm dùng các loại thuốc khác có tác dụng ức chế hệ renin-angiotensin, việc dùng đồng thời các thuốc lợi tiểu giữ kali, các chất bổ sung kali, các muối chứa kali hoặc các thuốc khác có tác dụng làm tăng kali huyết thanh (ví dụ heparin sodium) có thể dẫn đến tăng kali huyết thanh.

Nếu những thuốc này được kê đơn cùng với MICARDIS PLUS, cần theo dõi nồng độ kali huyết tương.

Việc theo dõi định kỳ kali huyết thanh được khuyến cáo khi MICARDIS PLUS được dùng với các thuốc bị ảnh hưởng bởi sự rối loạn cân bằng kali huyết thanh, ví dụ digitalis glycosides, các thuốc chống loạn nhịp và các thuốc được biết là có khả năng gây xoắn đỉnh “torsades de pointes”.

Sử dụng đồng thời với các thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs) kể cả ASA ở liều cho tác dụng kháng viêm, các thuốc ức chế COX-2 và các thuốc kháng viêm không steroid không chọn lọc có khả năng gây suy thận cấp trên những bệnh nhân bị mất nước. Các thuốc tác dụng trên hệ renin-angiotensin như telmisartan có thể có tác dụng hiệp đồng. Những bệnh nhân dùng đồng thời cả thuốc kháng viêm không steroid và MICARDIS PLUS phải được bù nước đầy đủ và theo dõi chức năng thận từ khi bắt đầu điều trị kết hợp.

Việc sử dụng phối hợp với kháng viêm không steroid có thể làm giảm tác dụng lợi tiểu, tác dụng thải natri qua nước tiểu và tác dụng chống tăng huyết áp của thuốc lợi tiểu thiazides ở một vài bệnh nhân.

Telmisartan có thể làm tăng tác dụng của những thuốc chống tăng huyết áp khác.

Không có tương tác đáng kể trên lâm sàng khi sử dụng đồng thời telmisartan với digoxin, warfarin, hydrochlorothiazide, glibenclamide, ibuprofen, paracetamol, simvastatin và amlodipine. Đối với digoxin, thấy nồng độ trung vị digoxin trong huyết tương có tăng 20% (có một trường hợp duy nhất tăng 39%), việc theo dõi digoxin huyết tương nên được xem xét.

Trong một nghiên cứu dùng kết hợp telmisartan và ramipril dẫn tới tăng 2,5 lần AUC0-24 và Cmax của ramipril và ramiprilat. Chưa biết được liên quan lâm sàng của quan sát này.

Khi được dùng đồng thời, những thuốc sau đây có thể tương tác với các thuốc lợi tiểu thiazide:

Rượu, các barbiturate hoặc các thuốc gây nghiện (narcotic): Khả năng gây hạ huyết áp thế đứng có thể xảy ra.

Các thuốc chống đái đường (các thuốc uống và insulin): Có thể cần điều chỉnh liều thuốc chống đái tháo đường.

Metformin: Có nguy cơ gây nhiễm toan acid lactic khi dùng đồng thời với hydrochlorothiazide.

Các loại nhựa cholestyramine và colestipol: Sự hấp thu hydrochlorothiazide có thể bị giảm khi có mặt các loại nhựa trao đổi anion.

Các digitalis glycoside: Hạ kali và magiê huyết do thiazide tạo điều kiện thuận lợi cho xuất hiện loạn nhịp tim do digitalis.

Các amine làm tăng huyết áp (ví dụ noradrenaline): Tác dụng của các amine làm tăng huyết áp có thể bị giảm.

Các thuốc giãn cơ xương không khử cực (ví dụ tubocurarine): Tác dụng của các thuốc này có thể được tăng cường bởi hydrochlorothiazide.

Thuốc điều trị gút: Việc điều chỉnh liều các thuốc hạ acid uric có thể cần thiết vì hydrochlorothiazide có thể làm tăng nồng độ acid uric huyết thanh. Dùng đồng thời với thiazide có thể làm tăng nguy cơ các phản ứng dị ứng với allopurinol.

Các muối calci: Các thuốc lợi tiểu thiazide có thể làm tăng nồng độ calci huyết thanh do bị giảm đào thải. Nếu phải bổ sung calci thì nồng độ calci huyết thanh nên được theo dõi và liều calci cần được điều chỉnh cho phù hợp.

Các tương tác khác: Các thiazide có thể làm tăng tác dụng tăng đường huyết của các thuốc chẹn beta và diazoxide. Các thuốc kháng cholinergic (ví dụ atropine, biperiden) có thể làm tăng sinh khả dụng của các thuốc lợi tiểu nhóm thiazide do làm giảm vận động đường tiêu hóa và tốc độ làm rỗng dạ dày. Các thiazide có thể làm tăng nguy cơ các tác dụng phụ gây bởi amantadine. Các thiazide có thể làm giảm bài tiết qua đường thận của các thuốc gây độc tế bào (ví dụ cyclophosphamide, methotrexate) và có khả năng gây suy tủy của những thuốc này.

4.9 Quá liều và xử trí:

Thông tin sẵn có còn hạn chế về quá liều MICARDIS PLUS ở người. Biểu hiện nổi bật nhất của quá liều telmisartan là huyết áp thấp và nhịp tim nhanh, chậm nhịp tim cũng có thể xảy ra.

Quá liều với hydrochlorothiazide có liên quan đến giảm điện giải (giảm kali máu, giảm clo máu) và mất nước do lợi tiểu quá mức. Những dấu hiệu và triệu chứng của quá liều thường gặp nhất là buồn nôn và ngủ gà. Tình trạng giảm kali máu có thể gây co thắt cơ và/hoặc làm nặng thêm tình trạng rối loạn nhịp tim liên quan đến việc sử dụng đồng thời với digitalis glycosides hoặc một số thuốc chống loạn nhịp.

Không có thông tin cụ thể về điều trị tình trạng quá liều MICARDIS PLUS. Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ, điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ tùy thuộc vào thời gian kể từ lúc hấp thu thuốc và độ nặng của triệu chứng. Các chất điện giải và creatinin huyết thanh cần được theo dõi thường xuyên. Nếu huyết áp thấp xảy ra, bệnh nhân nên được đặt ở tư thế nằm, nhanh chóng bù thể tích và muối. Telmisartan không được loại bỏ thông qua chạy thận nhân tạo. Mức độ hydroclorothiazide được loại bỏ bằng chạy thận nhân tạo chưa được xác định.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Nhóm điều trị dược học: các chất đối kháng angiotensin II và thuốc lợi tiểu.

Mã ATC: C09DA07.

MICARDIS PLUS là một thuốc phối hợp bởi một thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, telmisartan và một thuốc lợi tiểu thiazide, hydrochlorothiazide. Sự phối hợp những thành phần này có tác dụng chống tăng huyết áp cộng lực làm giảm huyết áp ở mức độ lớn hơn so với chỉ dùng mỗi thành phần đơn lẻ.

MICARDIS PLUS dùng một lần/ngày gây giảm huyết áp một cách hiệu quả và êm dịu trong giới hạn liều điều trị.

Telmisartan

Telmisartan là một thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II (nhóm AT1) có hiệu quả khi dùng đường uống. Telmisartan chiếm chỗ angiotensin II tại vị trí gắn kết với thụ thể AT1 là vị trí chịu trách nhiệm cho các hoạt động được biết của angiotensin II.

Telmisartan không thể hiện bất kỳ hoạt động đồng vận từng phần nào tại thụ thể AT1. Telmisartan gắn kết chọn lọc trên thụ thể AT1. Sự gắn kết này kéo dài. Telmisartan không cho thấy có ái tính với các thụ thể khác, kể cả AT2 và các thụ thể AT kém điển hình hơn. Vai trò chức năng của các thụ thể này chưa được rõ, cũng như tác dụng bị kích thích quá mức có thể của chúng do angiotensin II, là chất có nồng độ tăng lên do telmisartan. Nồng độ aldosterone huyết tương được làm giảm do telmisartan. Telmisartan không ức chế renin huyết tương người hoặc chẹn các kênh ion. Telmisartan không ức chế men chuyển angiotensin (kininase II), men này cũng có tác dụng giáng hoá bradykinin. Vì vậy không có khả năng làm tăng tác dụng phụ qua trung gian bradykinin.

Hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazide là một thuốc lợi tiểu nhóm thiazide. Cơ chế tác dụng chống tăng huyết áp của các thuốc lợi tiểu thiazide chưa được biết rõ hoàn toàn. Các thiazide ảnh hưởng đến cơ chế tái hấp thu điện giải tại các tiểu quản thận, trực tiếp làm tăng đào thải natri và clorid những lượng tương đương nhau. Hoạt động lợi tiểu của hydrochlorothiazide làm giảm thể tích huyết tương, tăng hoạt động rennin huyết tương, tăng tiết aldosterone dẫn đến hậu quả tăng bài tiết kali và bicarbonate trong nước tiểu, và làm giảm kali huyết thanh. Có thể suy ra từ việc chẹn hệ renin-angiotensin-aldosterone, việc dùng đồng thời telmisartan có xu hướng làm giảm lượng kali bị mất do các thuốc lợi tiểu này.

Cơ chế tác dụng:

Telmisartan:

Telmisartan không thể hiện bất kỳ hoạt động đồng vận từng phần nào tại thụ thể AT1. Telmisartan gắn kết chọn lọc trên thụ thể AT1. Sự gắn kết nàỵ kéo dài. Telmisartan không cho thấy có ái tính với các thụ thể khác, kể cả AT2 và các thụ thể AT kém điển hình hơn. Vai trò chức năng của các thụ thể này chưa được rõ, cũng như tác dụng bị kích thích quá mức có thể của chúng do angiotensin II, là chất có nồng độ tăng lên do telmisartan. Nồng độ aldosterone huyết tương được làm giảm do telmisartan. Telmisartan không ức chế renin huyết tương người hoặc chẹn các kênh ion. Telmisartan không ức chế men chuyển angiotensin (kininase II), men này cũng có tác dụng giáng hoá bradykinin. Vì vậy không có khả năng làm tăng tác dụng phụ qua trung gian bradykinin.

Hydrochlorothiazide:

Hydrochlorothiazide là một thuốc lợi tiểu nhóm thiazide. Cơ chế tác dụng chống tăng huyết áp của các thuốc lợi tiểu thiazide chưa được biết rõ hoàn toàn. Các thiazide ảnh hưởng đến cơ chế tái hấp thu điện giải tại các tiểu quản thận, trực tiếp làm tăng đào thải natri và clorid những lượng tương đương nhau. Hoạt động lợi tiểu của hydrochlorothiazide làm giảm thể tích huyết tương, tăng hoạt động rennin huyết tương, tăng tiết aldosterone dẫn đến hậu quả tăng bài tiết kali và bicarbonate trong nước tiểu, và làm giảm kali huyết thanh. Có thể suy ra từ việc chẹn hệ renin-angiotensin- aldosterone, việc dùng đồng thời telmisartan có xu hướng làm giảm lượng kali bị mất do các thuốc lợi tiểu này.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Dùng đồng thời hydrochlorothiazide và telmisartan không ảnh hưởng đối với dược động học của mỗi thuốc.

Hấp thu

Telmisartan: Sau khi uống các nồng độ đỉnh của telmisartan đạt được sau 0,5 – 1,5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của telmisartan 40 mg là 42% và 160 mg là 58%. Thức ăn làm giảm nhẹ sinh khả dụng của telmisartan với mức giảm diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian (AUC) khoảng 6% đối với viên 40 mg và khoảng 19% đối với liều 160 mg. Sau 3 giờ các nồng độ trong huyết tương đều tương đương nhau bất kể telmisartan được dùng cùng hay không cùng thức ăn. Diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian giảm ít (AUC) thì không làm giảm hiệu quả điều trị. Dược động học của telmisartan dùng đường uống không tuyến tính theo các liều dùng từ 20 – 160 mg, với tăng lên theo tỉ lệ nồng độ trong huyết tương (Cmax và AUC) khi tăng liều. Telmisartan tích lũy không đáng kể trong huyết tương khi dùng thuốc lặp lại nhiều lần.

Hydrochlorothiazide: Sau khi uống MICARDIS PLUS các nồng độ đỉnh của Hydrochlorothiazide đạt được sau 1,0 – 3,0 giờ. Do sự bài tiết qua thận, sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 60%.

Phân bố

Telmisartan: Telmisartan gắn kết mạnh với các protein huyết thanh (>99,5%) chủ yếu là albumin và alpha-acid glycoprotein. Thể tích phân phối telmisartan khoảng 500 lít cho thấy có sự gắn kết thêm tại mô.

Hydrochlorothiazide: Hydrochlorothiazide được gắn kết 64% với protein trong huyết tương và thể tích phân bố là 0,8 ± 0,3 L/kg.

Chuyển dạng sinh học và đào thải

Telmisartan: Sau khi tiêm tĩnh mạch hoặc uống telmisartan gắn 14C, hầu hết liều dùng (>97%) được đào thải ra phân qua đường mật. Chỉ một lượng nhỏ tìm thấy trong nước tiểu.

Telmisartan được chuyển hoá bởi sự liên hợp hình thành acylglucuronide không có hoạt tính dược lý. Glucuronide của hợp chất gốc là sản phẩm chuyển hoá duy nhất được xác định ở người.

Sau một liều telmisartan gắn 14C, glucuronide chiếm khoảng 11% hoạt tính phóng xạ đo được trong huyết tương. Các cytochrome P450 isoenzyme không tham gia vào quá trình chuyển hoá telmisartan. Tốc độ đào thải telmisartan trong huyết tương toàn phần sau khi uống thuốc là >1500 mL/phút. Thời gian bán thải tận cùng của telmisartan là > 20 giờ.

Hydrochlorothiazide: Hydrochlorothiazide không bị chuyển hóa trong cơ thể người và được đào thải gần như hoàn toàn ở dạng không đổi qua nước tiểu. Khoảng 60% liều uống được đào thải ở dạng không đổi trong vòng 48 giờ. Tốc độ thanh thải qua thận khoảng 250 – 300 mL/phút. Thời gian bán thải của hydrochlorothiazide là 10 – 15 giờ.

Bệnh nhân cao tuổi

Dược động học của telmisartan không khác nhau giữa người cao tuổi và những người dưới 65 tuổi.

Giới tính

Các nồng độ trong huyết tương của telmisartan thường cao gấp 2-3 lần ở nữ so với nam. Tuy nhiên trong các nghiên cứu lâm sàng, không thấy có sự tăng đáng kể đáp ứng về huyết áp hoặc tăng tỉ lệ hạ huyết áp tư thế đứng ở nữ giới. Không cần thiết phải điều chỉnh liều dùng. Có xu hướng nồng độ hydrochlorothiazide huyết tương ở nữ giới cao hơn so với nam giới. Điều này được xem như không có liên quan trên lâm sàng.

Bệnh nhân suy thận

Đào thải qua thận không góp phần vào quá trình đào thải telmisartan. Theo kinh nghiệm trên những bệnh nhân suy thận vừa và nhẹ (tốc độ thanh thải creatinine 30-60 mL/phút, trung bình khoảng 50 mL/phút) thì không cần phải điều chỉnh liều dùng. Telmisartan không được loại trừ khi chạy thận nhân tạo. Trên bệnh nhân suy thận, tỷ lệ đào thải hydrochlorothiazide bị giảm.

Trong một nghiên cứu điển hình trên bệnh nhân có tốc độ thanh thải creatinine trung bình 90 mL/phút, thời gian bán thải của hydrochlorothiazide tăng lên. Trên những bệnh nhân chức năng thận không còn, thời gian bán thải khoảng 34 giờ.

Bệnh nhân suy gan

Các nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan cho thấy có sự tăng sinh khả dụng tuyệt đối tới gần 100%. Thời gian bán hủy không thay đổi trên bệnh nhân suy gan.

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

Telmisartan

Trên cơ thể người, một liều 80 mg telmisartan có tác dụng gần như ức chế hoàn toàn tăng huyết áp do angiotensin II. Tác dụng ức chế này được duy trì trong 24 giờ và vẫn có thể thấy cho đến 48 giờ.

Sau liều telmisartan đầu tiên, hoạt động chống tăng huyết áp dần dần thể hiện trong vòng 3 giờ. Mức độ hạ huyết áp tối đa thường đạt được sau 4 tuần điều trị và được duy trì trong suốt quá trình điều trị lâu dài.

Tác dụng chống tăng huyết áp bền vững liên tục trong suốt 24 giờ sau khi dùng thuốc, kể cả 4 giờ trước khi dùng liều tiếp theo. Điều này được khẳng định qua đường cong tỉ lệ nồng độ đáy/đỉnh luôn đạt trên 80% được thấy sau khi dùng liều 40 mg và 80 mg telmisartan trong các nghiên cứu lâm sàng đối chứng với giả dược.

Trên bệnh nhân tăng huyết áp, telmisartan có tác dụng làm giảm cả huyết áp tâm thu và tâm trương mà không ảnh hưởng đến nhịp mạch. Hiệu quả chống tăng huyết áp của telmisartan đã được so sánh với các thuốc chống tăng huyết áp khác như là amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochlorothiazide, losartan, và lisinopril, ramipril và valsartan.

Nếu ngừng điều trị bằng telmisartan, huyết áp sẽ dần dần trở lại giá trị ban đầu trước khi điều trị trong vòng vài ngày mà không có hiện tượng tăng huyết áp dội ngược.

Qua các nghiên cứu lâm sàng trực tiếp so sánh hai thuốc điều trị tăng huyết áp thấy tỷ lệ ho khan ít hơn nhiều trên bệnh nhân dùng telmisartan so với bệnh nhân dùng các thuốc ức chế men chuyển angiotensin.

Phòng ngừa bệnh lý và tử vong do tim mạch

ONTARGET (ONgoin Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial – Nghiên cứu đa quốc gia trong điều trị telmisartan đơn trị liệu và kết hợp với ramipril) so sánh hiệu quả của telmisartan, ramipril và kết hợp giữa telmisartan và ramipril trên 25.620 bệnh nhân từ 55 tuổi trở lên có tiền sử bệnh động mạch vành, đột quỵ, bệnh mạch máu ngoại biên, hoặc đái tháo đường có tổn thương cơ quan đích (ví dụ: Bệnh võng mạc, phì đại thất trái, albumin niệu vi thể hoặc đại thể), là những dấu hiệu tiêu biểu của những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao.

Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào một trong ba nhóm điều trị sau đây: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipril 10 mg (n=8576), hoặc nhóm kết hợp telmisartan 80 mg và ramipril 10 mg (n=8502), và được theo dõi trung bình là 4,5 năm. Nhóm nghiên cứu có 73% nam giới, 74% người da trắng, 14% người Châu Á và 43% bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên. Gần 83% bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên có tăng huyết áp: 69% bệnh nhân có tiền sử tăng huyết áp được ngẫu nhiên lựa chọn và thêm vào đó 14% bệnh nhân có huyết áp thực tế trên 140/90mmHg. Tại thời điểm ban đầu, tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử đái tháo đường là 38% và thêm 3% có tăng nồng độ glucose huyết lúc đói. Điều trị tại thời điểm ban đầu bao gồm acid acetylsalicylic (76%), statins (62%), thuốc ức chế beta (57%), thuốc chẹn kênh calci (34%), nitrate (29%) và thuốc lợi tiểu (28%).

Tiêu chí đánh giá chính là một tổ hợp của tử vong do bệnh lý tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử vong, hoặc nhập viện do suy tim sung huyết.

Tuân thủ điều trị tốt hơn ở nhóm telmisartan so với nhóm sử dụng ramipril hoặc nhóm dùng kết hợp telmisartan và ramipril, mặc dù dân số nghiên cứu đã được sàng lọc trước cho việc dung nạp điều trị với thuốc ức chế men chuyển (ACE-inhibitor). Phân tích các tác dụng ngoại ý dẫn đến ngừng điều trị vĩnh viễn và các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng cho thấy ho và phù mạch được báo cáo ít hơn ở những bệnh nhân điều trị với telmisartan so với những bệnh nhân điều trị với ramipril, ngược lại, huyết áp thấp được báo cáo thường xuyên hơn ở nhóm điều trị với telmisartan.

Telmisartan có hiệu quả tương tự với ramipril trong việc làm giảm tiêu chí chính. Tỷ lệ tiêu chí chính là tương đương ở nhóm dùng telmisartan (16,7%), ramipril (16,5%) và telmisartan kết hợp với ramipril (16,3%). Tỷ lệ nguy cơ ở nhóm dùng telmisartan so với nhóm ramipril là 1,01 (97,5% CI 0,93 – 1,10, p (không kém hơn) – 0,0019). Đã thấy hiệu quả điều trị kéo dài sau khi điều chỉnh sự khác biệt về huyết áp tâm thu tại thời điểm ban đầu và suốt thời gian sau đó. Không có sự khác biệt trong tiêu chí chính về tuổi, giới tính, chủng tộc, các điều trị chuẩn hoặc bệnh tật đang mắc phải.

Đã thấy telmisartan có hiệu quả tương tự với ramipril trong nhiều tiêu chí phụ được cụ thể trước, bao gồm một tổ hợp của tử vong do bệnh lý tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, và đột quỵ không gây tử vong, tiêu chí chính trong nghiên cứu tham khảo HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) là nghiên cứu xác định hiệu quả của ramipril so với placebo. Tỷ lệ nguy cơ của telmisartan so với ramipril cho tiêu chí chính trong ONTARGET là 0,99 (97,5% CI 0,90 – 1,08), p (không kém hơn ) – 0,0004).

Kết hợp telmisartan với ramipril không hiệu quả hơn dùng telmisartan hoặc ramipril đơn trị liệu. Thêm vào đó, có một tỷ lệ cao hơn đáng kể của hiện tượng tăng kali máu, suy thận, huyết áp thấp và ngất (xỉu) khi dùng kết hợp. Do vậy không khuyến cáo sử dụng kết hợp telmisartan và ramipril ở nhóm bệnh nhân này.

Hydrochlorothiazide

Với hydrochlorothiazide, tác dụng lợi tiểu xuất hiện sau 2 giờ, tác dụng cao nhất đạt sau khoảng 4 giờ, duy trì trong khoảng 6 – 12 giờ.

Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy điều trị lâu dài với hydrochlorothiazide làm giảm nguy cơ tử vong và mắc bệnh tim mạch.

Ung thư da không phải tế bào hắc tố

Dựa vào các số liệu sẵn có trên các nghiên cứu dịch tễ học, đã quan sát được mối quan hệ phụ thuộc liều tích luỹ giữa hydrochlorothiazide và ung thư da không phải tế bào hắc tố. Một nghiên cứu bao gồm dân số nghiên cứu có 71.533 ca ung thư tế bào đáy và 8.629 ca ung thư biểu mô tế bào vảy với dân số tham gia tương ứng là 1.430.833 và 172.462. Dùng nhiều hydrochlorothiazide (tích lũy ≥50.000 mg) có liên quan tới chỉ số OR điều chỉnh của 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) đối với ung thư tế bào đáy và 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) đối với ung thư biểu mô tế bào vảy. Đã quan sát thấy một mối quan hệ rõ ràng về đáp ứng liều tích luỹ đối với cả ung thư tế bào đáy và ung thư biểu mô tế bào vảy. Một nghiên cứu khác chỉ ra mối liên hệ có thể có giữa ung thư biểu mô tế bào vảy ở môi và nồng độ hydrochlorothiazide: có 633 ca ung thư biểu mô tế bào vảy ở môi trên số dân tương ứng tham gia là 63.067, sử dụng chiến lược lấy mẫu dân số có nguy cơ. Đã chứng minh được mối quan hệ đáp ứng liều tích luỹ với chỉ số OR điều chỉnh 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) tăng lên OR 3,9 (3,0-4,9) với liều cao (~25.000 mg) và OR 7,7 (5,7-10,5) với liều tích lũy cao nhất (~100.000 mg) (xem mục Cảnh báo và thận trọng).

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Tá dược: povidone, meglumine, sodium hydroxide, sorbitol, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, lactose monohydrate, maize starch, oxit sắt đỏ (viên 40mg/12,5mg và 80mg/12,5mg), oxit sắt vàng (viên 80mg/25mg).

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

6.4. Thông tin khác :

Không có.

6.5 Tài liệu tham khảo:

HDSD Thuốc Micardis Plus do Boehringer Ingelheim pharma GmbH & Co. KG. sản xuất (2013).

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM