1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Galantamine
Phân loại: Thuốc ức chế Cholinergic. Thuốc điều trị Alzheimer’s.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): N06DA04.
Biệt dược gốc:
Biệt dược: Parterol
Hãng sản xuất : Công ty cổ phần dược phẩm Me Di Sun
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén bao phim: 12 mg.
Thuốc tham khảo:
| PARTEROL 12 | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Galantamine | …………………………. | 8 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Điều trị dạng sa sút trí tuệ do căn nguyên mạch máu và dạng sa sút trí tuệ do bệnh Alzheimer mức độ nhẹ đến trung bình.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Thuốc dùng theo đường uống.
Nên uống thuốc vào bữa ăn sáng và tối. Đảm bảo uống nước đầy đủ trong quá trình điều trị.
Liều dùng:
Người lớn, người cao tuổi:
Liều khởi đầu:
Liều khởi đầu khuyên dùng là 8 mg/ngày (4 mg x 2 lần/ngày) trong 4 tuần.
Liều duy trì:
Liều duy trì khởi đầu là 16 mg/ngày (8 mg x 2 lần/ngày) và bệnh nhân nên được duy trì với liều 16 mg/ngày trong ít nhất 4 tuần.
Gia tăng đến liều duy trì tối đa 24 mg/ngày (12 mg x 2 lần/ngày) cần phải được cân nhắc sau khi đã có những đánh giá đúng đắn về lợi ích lâm sàng và khả năng dung nạp.
Nếu quá trình điều trị bị gián đoạn từ 3 ngày trở lên thì cần bắt đầu điều trị lại với mức liều thấp nhất rồi tăng dần đến mức liều tối ưu.
Trẻ em:
Do chưa có dữ liệu về độ an toàn của thuốc khi sử dụng cho trẻ em nên không khuyến cáo sử dụng thuốc trên đối tượng bệnh nhân này.
Bệnh gan và suy thận:
PARTEROL 12 không dùng cho bệnh nhân bị suy chức năng gan hoặc thận mức độ trung bình tới nặng.
Điều trị đồng thời:
Cần xem xét việc giảm liều ở những bệnh nhân được điều trị bằng những thuốc ức chế CYP2D6 hoặc CYP3A4 mạnh (xem Tương tác thuốc).
PARTEROL 12 chỉ phù họp trong điều trị duy trì liều 24mg/ ngày.
4.3. Chống chỉ định:
Bệnh nhân quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc
4.4 Thận trọng:
Bệnh nhân bị bệnh Alzeheimer bị sụt cân. Việc điều trị các bệnh nhân này bằng những thuốc ức chế men cholinesterase, kể cả galantamin, đều có liên quan đến tình trạng sụt cân. Do đó cần phải theo dõi thể trọng bệnh nhân trong quá trình điều trị.
Cũng như những thuốc kích thích hệ cholinergic khác, galantamin cần thận trọng khi sử dụng trong những trường hợp sau:
Tim mạch: do tác dụng dược lý, các thuốc kích thích hệ cholinergic có thể có những tác động của trương lực dây thần kinh lang thang lên nhịp tim (Ví dụ: nhịp tim chậm). Điều này có thể đặc biệt quan trọng đối với những bệnh nhân bị “Hội chứng suy nút xoang” hoặc có các dạng rối loạn dẫn truyền trên thất hoặc ở những người đang đồng thời sử dụng thuốc làm giảm nhịp tim đáng kể như digoxin và các thuốc ức chế thụ thể [5. Việc sử dụng galantamin rất hiếm khi có liên quan đến tình trạng nhịp tim rất chậm hoặc ngất.
Tiêu hóa: đối với những bệnh nhân có nguy cơ khởi phát bệnh lý loét đường tiêu hóa ( ví dụ những bệnh nhân có tiền sử bị loét hoặc các yếu tố thuận lợi để gây loét) thì cần phải theo dõi chặt chẽ để tìm các triệu chứng. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy galantamin không làm tăng tần suất loét và xuất huyết tiêu hóa (so với giả dược). Không nên sử dụng galantamin cho nhừng bệnh nhân có bệnh lý gây tắc nghẽn đường tiêu hóa hoặc những bệnh nhân đang hồi phục sau phẫu thuật đường tiêu hóa.
Thần kinh: Các thuốc kích thích hệ cholinergic có khả năng gây co giật toàn thân. Tuy nhiên, com động kinh cũng có thể là một biểu hiện của bệnh Alzheimer. Trong nhiều thử nghiệm lâm sàng, không có sự gia tăng tần suất co giật do galantamin khi so sánh với giả dược.
Bệnh phổi: Do những tác động kích thích hệ cholinergic, nên các thuốc nhóm này cần được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử hen phế quản nặng hoặc bệnh phổi tắc nghẽn.
Tiết niệu-sinh dục: Không nên sử dụng galantamin cho những bệnh nhân bị tắc nghẽn đường tiết niệu hoặc đang hồi phục sau phẫu thuật bàng quang.
Cảnh báo
Thuốc có chứa lactose. Bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp về dung nạp galactose, thiếu hụt nhân tố phân giải đường sữa Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên uống thuôc này
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Bệnh Alzheimer có thể gây giảm dần khả năng lái xe và vận hành máy móc. Hơn nữa, giống như các thuốc kích thích hệ cholinergic khác, galantamin có thể gây choáng váng và ngủ gà, tức là ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc, đặc biệt trong tuần khởi đầu điều trị đầu tiên. Do đó những bệnh nhân Alzheimer nói chung không nên lái xe và vận hành máy móc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: B1
US FDA pregnancy category: C
Thời kỳ mang thai:
Những nghiên cứu về sinh sản được tiến hành ở chuột mang thai với liều lên đến 16 mg/kg (gấp khoảng 25 lần liều điều trị ở người) và ở thỏ mang thai với liều lên đên 40 mg/kg (gấp khoảng 63 lần liều điều trị ở người) đã không cho thấy bất kỳ bằng chứng nào về tiềm năng gây quái thai.
Có ghi nhận được sự gia tăng không có ý nghĩa thống kê về tần suất gây bất thường ở các xưomg nhỏ với liều 16 mg/kg ở chuột.
Chưa có nghiên cúm sử dụng galantamin ở phụ nữ mang thai. Galantamin nên được sử dụng trong khi mang thai chỉ khi nào lợi ích mà nó mang lại cho bà mẹ quan trọng hom nguy cơ đối với bào thai.
Thời kỳ cho con bú:
Galantamin hiện chưa được biết là có bài tiết qua sữa mẹ hay không và chưa có nghiên cứu nào ở phụ nữ đang cho con bú. Vì vậy, những phụ nữ đang uống galantamin không nên cho con bú
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Các tác dụng phụ thường gặp nhất trong các thử nghiệm lâm sàng (tần suất 5% và gấp 2 lần giả dược) là buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu, chán ăn, mệt mỏi, choáng váng, nhức đầu, ngủ gà và giảm cân. Buồn nôn, nôn và chán ăn thì thường gặp ở phụ nữ hơn.
Những tác dụng phụ thông thường khác (tần suất > 5% > giả dược) bao gồm lú lẫn, té ngã, chấn thương, viêm mũi, nhiễm trùng đường tiểu, mất ngủ.
Phần lớn những tác dụng phụ này xuất hiện trong giai đoạn chỉnh liều. Tác dụng phụ thường gặp nhất là buồn nôn và nôn kéo dài ngắn hơn 1 tuần trong hầu hết các trường họp và phần lớn bệnh nhân chỉ bị một lần. Sử dụng thêm các thuốc chống nôn và uống nước đầy đủ có thể có ích trong những trường họp này. Run là do điều trị không thường xuyên. Ngất và nhịp tim rất chậm rất hiếm gặp. Không thấy có những chỉ số xét nghiệm bất thường.
Phân loại theo tần suất xảy ra ADR
Rất thường gặp >1/10
Thường gặp < 1/10 nhưng > 1/100
ít gặp < 1/100 nhưng > 1/1000
Hiếm gặp < 1/1000 nhưng > 1/10 000
Rất hiếm gặp < 1/10 000
| Hệ thống cơ quan | Tần suất | Tác dụng không mong muốn |
| Rối loạn hệ miễn dịch | ít gặp | Phản ứng quá mẫn |
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | Thường gặp | Giảm cảm giác thèm ăn |
| ít gặp | Mất nước | |
| Rối loạn tâm thần | Thường gặp | Lo âu, bồn chồn, ảo giác |
| ít gặp | Ảo giác thị giác, thính giác | |
| Rối loạn hệ thần kinh | Thường gặp | Ngất, chóng mặt, đau thắt lưng, đau đầu, buồn ngủ, hôn mê |
| ít gặp | Dị cảm, chán ăn, chứng ngủ nhiều, động kinh1 | |
| Rối loạn thị giác | ít gặp | Nhìn mờ |
| Rối loạn tai và ốc tai | ít gặp | Ù tai |
| Các rối loạn về tim | Thường gặp | Chậm nhịp tim |
| ít gặp | Rối loạn ngoại thất, block nhĩ thất độ 1, nhịp tim chậm xoang, đau ngực | |
| Các rối loạn về mạch | Thường gặp | Tăng huyết áp |
| ít gặp | Hạ huyết áp, da đỏ | |
| Rối loạn chức năng tiêu hóa | Rất thường gặp | Buồn nôn, nôn mửa |
| Thường gặp | Tiêu chảy, táo bón, nôn, khó chịu ở bụng, đau bụng, đau bụng trên | |
| ít gặp | Nôn khan | |
| Rối loạn gan mật | Hiếm gặp | Viêm gan |
| Rối loạn da và các tổ chức dưới da | ít gặp | Tăng tiết mồ hôi |
| Hiếm gặp | Hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính, hội chứng viêm da phát ban | |
| Rối loạn cơ xương và các mô liên kết | Thường gặp | Co thăt cơ băp |
| ít gặp | Yếu cơ | |
| Rối loạn thận và hệ tiết niệu | Chưa được ghi nhận | Bí tiểu |
| Rối loạn chức năng sinh sản và cho con bú. | Thường gặp | Nam: rối loạn xuất tinh, bất lực |
| ít gặp | Nữ: xuất huyết tử cung, rong kinh | |
| Chưa được ghi nhận | Nữ: tiết nhiều sữa Nam: cương dương | |
| Các rối loạn khác | Thường gặp | Mệt mỏi, suy nhược, khó chịu |
| Dò xét | Thường gặp | Giảm cân |
| ít gặp | Tăng men gan |
Các hiệu ứng nhóm liên quan được báo cáo với các thuốc chống loạn thần do chất ức chế acetylcholinesterase bao gồm co giật/động kinh
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Các ADR trên đường tiêu hóa (nôn, buồn nôn, tiêu chảy, chán ăn, sụt cân) thường gặp nhất và tăng theo liều dùng. Để giảm bớt các ADR này, nên dùng galantamin vào bữa ăn, dùng thuốc chống nôn, uống đủ nước.
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Tương tác dược lực học:
Do cơ chế tác dụng, không nên sử dụng đồng thời galantamin với các thuốc kích thích hệ cholinergic khác. Galantamin đối kháng với tác dụng của các thuốc kháng cholinergic. Thông thường ở các thuốc kích thích hệ cholinergic, tương tác dược lực học có thể xảy ra với các thuốc làm giảm đáng kể nhịp tim (Ví dụ digoxin và các thuốc ức chế thụ thể P). Galantamin, như một thuốc kích thích hệ cholinergic, có thể tác động mạnh lên sự giãn cơ kiểu succinylcholin trong khi gây mê
Tương tác dược động học:
Galantamin chuyển hóa qua nhiều con đường và được thải qua thận.
Bằng những nghiên cứu trong phòng thí nghiệm đã xác định được 2 enzym chủ yếu tham gia vào quá trình chuyển hóa của galantamin là CYP2D6 và CYP3A4.
Sự hấp thu của galantamin không bị giảm khi sự bài tiết acid dịch vị bị ức chế.
Các thuốc khác ảnh hưởng lên chuyển hóa của galantamin:
Những thuốc ức chế mạnh men CYP2D6 và CYP3A4 có thể làm gia tăng phần diện tích dưới đường cong (AUC) của galantamin.
Nhiều nghiên cứu về dược động đa liều cho thấy khi được uống cùng với ketoconazol và paroxetin thì phần diện tích dưới đường cong của galantamin gia tăng theo thứ tự là 30% và 40%. Còn khi được uống cùng với Erythromycin-loại thuốc ức chế men CYP3A4 khác thì AUC của galantamin chỉ tăng khoảng 10%. Phân tích trên nhóm dân số bị bệnh Alzheimer cho thấy rằng độ thanh thải của galantamin giảm khoảng 25-33% khi nó được uống chung với amitriptylin, flluoxetin, fluvoxamin, paroxetin và quinidin, được biết là những thuốc ức chế men CYP2D6.
Vì vậy, trong giai đoạn khởi đầu điều trị với các thuốc ức chế mạnh men CYP2D6 và CYP3A4, bệnh nhân có thể có nhiều tác dụng phụ cholinergic, chủ yếu là buồn nôn và nôn. Trong những trường hợp như vậy, cần dựa vào khả năng dung nạp mà xem xét đến việc giảm liều duy trì của galantamin. (Xem Liều lượng và Cách dùng).
Ảnh hưởng của galantamin lên chuyến hóa của các thuốc khác:
Liều điều trị của galantamin (12 mg x 2 lần/ngày) không ảnh hưởng lên dược động học của digoxin và warfarin. Galantamin không ảnh hưởng đến tác dụng kéo dài thời gian prothrombin của warfarin.
Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy tiềm năng gây ức chế của galantamin đối với các dạng chủ yếu của men cytochrome P450 ở người là rất thấp.
4.9 Quá liều và xử trí:
Triệu chứng:
Các sự biểu hiện và tính chất quá liều của galantamin có thể xảy ra tương tự như sự quá liều của các thuốc kích thích cholinergic khác. Những tác dụng này thường ảnh hưởng lên hệ thần kinh trung ương, hệ phó giao cảm và đám rối thần kinh cơ. Ngoài triệu chứng yếu cơ và rung cơ cục bộ, một số hay tất cả những biểu hiện của tình trạng mất trương lực cholinergic có thể khởi phát: nôn ói dữ dội, co thắt ống tiêu hóa, tăng tiết nước bọt, chảy nước mắt, tiểu tiện, đại tiện, toát mồ hôi, nhịp tim chậm, hạ huyết áp, ngã qụy và co giật. Tăng yếu cơ cùng với tăng bài tiết dịch khí quản (tracheal hypersecretions) và co thắt phế quản có thể dẫn tới nguy hiểm tính mạng do ngạt thở.
Điều trị:
Các biện pháp hỗ trợ thông thường nên được sử dụng trong mọi trường họp quá liều. Đối với những ca nặng, thuốc kháng cholinergic như atropin được sử dụng như antidot cho các thuốc kích thích hệ cholinergic. Liều khởi đầu nên là 0,5 – 1,0 mg tiêm tĩnh mạch, các liều kế tiếp dựa vào đáp ứng lâm sàng.
Nên liên lạc với trung tâm kiểm soát độc chất để có được những thông tin mới nhất về cách xử trí quá liều bởi vì vấn đề này hiện vẫn còn đang tiếp tục nghiên cứu phát triển
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Nhóm dược lý: thuốc trị bệnh thoái hóa thần kinh
Mã ATC: N06DA04
Galantamin, một alkaloid bậc 3, là một thuốc ức chế cạnh tranh, chọn lọc và thuận nghịch đối với men acetyl cholinesterase. Ngoài ra, galantamin làm gia tăng hoạt động nội tại của acetylcholin lên receptor nicotinic, có thể do thông qua việc gắn kết vào một vị trí allosteric của receptor. Và kết quả là cải thiện chức năng nhận thức ở những bệnh nhân sa sút trí tuệ do bệnh Alzheimer nhờ vào sự gia tăng hoạt động của hệ cholinergic
Cơ chế tác dụng:
Galantamine, một alkaloid bậc ba là một chất ức chế chọn lọc, cạnh tranh và đảo ngược acetylcholinesterase. Ngoài ra, galantamine tăng cường hoạt động nội tại của acetylcholine trên các thụ thể nicotinic. Kết quả là tăng hệ cholinergic kết hợp với chức năng nhận thức được cải thiện ở những bệnh nhân Alzheimer.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Galantamin là hợp chất kiềm với pKa 8.2. Nó hơi thân dầu và có một hệ số thân dầu/nước (Log P) giữa dung dịch n-octanol/dung dịch đệm (pH 12) là 1,09. Độ tan trong nước (pH 6) là 31 mg/ml. Galantamin có ba trung tâm bất đối xứng. Đồng phân S, R, đồng phân S là dạng tự nhiên xảy ra. Galantamin được chuyển hóa một phần bởi các cytochrome khác nhau, chủ yếu là CYP2D6 và CYP3A4. Một số chất chuyển hóa được hình thành trong quá trình phân hủy galantamin đã được chứng minh là hoạt tính trong nghiên cứu in vitro nhưng không có ý nghĩa trong nghiên cứu in vivo.
Hấp thu
Thuốc hấp thu nhanh với Tmax khoảng 1 giờ sau khi uống viên nén hoặc dung dịch uống. Sinh khả dụng cao, 88,5 ± 5,4%. Sự có mặt của thức ăn làm chậm quá trình hấp thu và làm giảm Cmax khoảng 25%, không ảnh hưởng đến mức hấp thụ (AUC).
Phân bố
Thể tích phân bố trung bình là 175 L. Liên kết protein huyết tương thấp, 18%.
Chuyển hóa
75% lượng galantamin được loại bỏ được qua quá trình trao đổi chất. Các nghiên cứu in vitro cho thấy CYP2D6 tham gia vào sự hình thành O-desmethylgalantamin và CYP3A4 tham gia vào sự hình thành N-oxit-galantamin. Mức bài tiết phóng xạ trong nước tiểu và phân không khác nhau giữa người có CYP2D6 chuyển hóa bình thường và kém. Trong huyết tương của người chuyển hóa bình thường và kém, galantamin không khác nhau và dạng glucuronid của nó chiếm hầu hết các chất phóng xạ mẫu. Không có chất chuyển hóa hoạt tính nào của galantamin (norgalantamin, O-desmethylgalantamin và O-desmethyl-norgalantamin) có thể được phát hiện ở dạng không liên hợp của chúng trong huyết tương của người chuyển hóa kém và người chuyển hóa bình thường sau khi dùng liều duy nhất. Norgalantamin có thể phát hiện được trong huyết tương từ các bệnh nhân sau khi dùng nhiều lần, nhưng không đại diện cho hơn 10% mức độ galantamin. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng khả năng ức chế của galantamin đối với các dạng chính của cytochrom P450 ở người rất thấp.
Thải trừ
Nồng độ galantamin trong huyết tương giảm theo cấp số nhân, với thời gian bán thải là 7-8 giờ ở những người khỏe mạnh. Độ thanh thải điển hình trong nhóm đối tượng đích là khoảng 200 ml/phút với sự khác biệt giữa các địa điểm 30% được lấy từ phân tích dân số. Bảy ngày sau khi uống một liều duy nhất 4 mg 3H-galantamin, 90-97% nguyên tố phóng xạ được tìm thấy trong nước tiểu và 2,2 – 6,3% ở phân. Sau khi truyền tĩnh mạch và dùng đường uống, 18-22% liều được bài tiết dưới dạng không thay đổi galantamin trong nước tiểu trong 24 giờ, với độ thanh thải thận là 68,4 ± 22,0 ml/phút, chiếm 20-25% tổng độ thanh thải huyết tương.
Liều tuyến tính
Sau khi dùng liều lặp lại 12 mg và 16 mg galantamin X 2 lần/ ngày dưới dạng viên nén, nồng độ trung bình và nồng độ đỉnh trong huyết tương dao động từ 29-97 ng/ml đến 42 – 137 ng/ml. Dược động học của galantamin là tuyến tính trong khoảng liều 4-16 mg X 2 lần/ngày. ở những bệnh nhân dùng 12 hoặc 16 mg X 2 lần/ ngày, không thấy sự tích tụ galantamin giữa các tháng thứ 2 và 6.
Đặc điểm của bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer
Dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng cho rằng nồng độ galantamin trong huyết tương ở những bệnh nhân Alzheimer cao hơn 30-40% so với người còn trẻ khoẻ mạnh. Dựa trên phân tích dược động học dân số, độ thanh thải cho phụ nữ giảm 20% so với nam giới. Tuổi tác hay chủng tộc không ảnh hưởng tới độ thanh thải của galantamin. Độ thanh thải galantamin ở những người chuyển hóa kém CYP2D6 thấp hơn khoảng 25% so với nhũng người chuyển hoá bình thường, nhưng không thấy có sự khác biệt trong quần thể. Do đó, tình trạng chuyển hóa của bệnh nhân không được coi là có liên quan đến lâm sàng trong tổng thể dân số.
Bệnh nhân suy thận
Thải trừ galantamin giảm với độ thanh thải creatinin giảm được quan sát thấy trong một nghiên cứu với những người bị suy thận. So với bệnh nhân Alzheimer, nồng độ đỉnh và nồng độ trong huyết tương không tăng ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin >9 ml/phút. Do đó, không có sự gia tăng các tác dụng ngoại ý được dự kiến và không cần điều chỉnh liều lượng.
Bệnh nhân suy gan
Dược động học của galantamin ở những cá thể có suy chức năng gan nhẹ (điểm số 5-6 theo Child-Pugh) có thể tương tự với người khoẻ mạnh. Đối với những bệnh nhân có suy chức năng gan trung bình (điểm số 7-9 theo Child-Pugh), phần diện tích dưới đường cong và thời gian bán hủy galatamin tăng khoảng 30%.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
