1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Erlotinib hydrochloride
Phân loại: Thuốc ức chế kinase, chống ung thư.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XE03.
Biệt dược gốc: Tarceva
Biệt dược: Rivacil , Tyracan
Hãng sản xuất : Công ty cổ phần SPM
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén 100 mg; 150 mg.
Thuốc tham khảo:
| TYRACAN 100 mg | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Erlotinib hydrochloride | …………………………. | 100 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
| RIVACIL 150 mg | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Erlotinib hydrochloride | …………………………. | 150 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Ung thư phổi không phải tế bảo nhỏ (NSCLC)
Rivacil được chỉ định để điều trị bước một ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tê bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn có các đột biến hoạt hóa EGFR.
Rivacil cũng được chỉ định để điều trị duy trì ở những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn có các đột biến hoạt hóa EGFR và bệnh ổn định sau khi hóa trị liệu ở bước một.
Rivacil được chỉ định để điều trị những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi thất bại với ít nhất một chế độ hóa trị liệu trước đó.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Uống viên thuốc cùng với nước
Dùng uống ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi ăn..
Liều dùng:
Điều trị bằng Rivacil cần được giám sát bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các liệu pháp chống ung thư.
Liều chuẩn
Các bệnh nhân ung thư phổi khống phải tế bảo nhỏ
Xét nghiệm đột biến hoạt hỏa EGFR cần được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị với Rivacil ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn chưa sử dụng hóa trị liệu trước đó.
Liều dùng hàng ngày được khuyến cáo của Rivacil là 150 mg dùng ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi ăn.
Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt
Có thể cần phải điều chỉnh liều khi dùng cùng với các cơ chất và chất điều hòa đối với hệ CYP3A4 (xem phần Tương tác thuốc).
Khi cần phải điều chỉnh liều, nên giảm 50 mg mỗi lần (xem phần Thận trọng và Tương tác thuốc).
Các bệnh nhân suy gan
Erlotinib được đào thải bởi chuyển hóa ở gan và sự bài tiết mật. Mặc dù nồng độ erlotinib giống nhau ở những bệnh nhân bị suy chức năng gan mức trung bình (điểm Child- Pugh 7-9) so với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường, nên thận trọng khi dùng Rivacil cho những bệnh nhân bị suy gan. Nên cân nhắc giảm liều hoặc ngưng Rivacil nếu phản ứng ngoại ý nặng xảy ra. Tính an toàn và hiệu quả của erlotinib chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy gan nặng (AST/SGOT và ALT/SGPT> 5 X ULN). Không khuyến cáo sử dụng Rivacil ở những bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Dược động học ở những nhóm bệnh nhân đặc biệt).
Các bệnh nhân suy thận
Tính an toàn và hiệu quả của erlotinib chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy thận (nồng độ creatinin huyết thanh > 1,5 lần giới hạn trên của bình thường). Dựa vào dữ liệu về dược động học, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình. Không khuyến cáo sử dụng Rivacil ở những bệnh nhân suy thận nặng.
Dùng cho trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của Tyracan chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi.
Người hút thuốc lá: Hút thuốc lá có thể làm 50 — 60% giảm phân bố thuốc erlotinib. Liều Rivacil tối đa được dung nạp ở bệnh nhân ưng thư phổi không phải tế bào nhỏ còn hút thuốc là 300mg. Hiệu quả và tính an toàn lâu dài với liều cao hơn liều khởi đầu được khuyến cáo vẫn chưa được xác định đối với những bệnh nhân tiếp tục hút thuốc (xem phần Tương tác với các thuốc khác và các hình thức tương tác thuốc và Dược động học ở những nhóm bệnh nhân đặc biệt).
4.3. Chống chỉ định:
Quá mẫn với erlotinib hoặc với bất kỳ thành phần nào của Rivacil
4.4 Thận trọng:
Đánh giá tình trạng đột biến EGFR
Khi đánh giá tình trạng đột biến EGFR của bệnh nhân, điều quan trọng là phải lựa chọn một phương pháp có hiệu lực tốt và mạnh để tránh xác định âm tính giả hoặc dương tính giả.
Những người hút thuốc lá
Những người hút thuốc lá nên được khuyên ngưng hút, vì nồng độ erlotinlb trong huyết tương ở người hút thuốc giảm so với người không hút thuốc. Mức độ giảm có thể có ý nghĩa lâm sàng (xem phần Tương tác thuốc).
Bênh phổi kẽ
Các trường hợp giống bệnh phổi kẽ (ILD), bao gồm những trường hợp tử vong, đôi khi được báo cáo ở những bệnh nhân dùng Rivacil để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), ung thư tụy hoặc các khối u đặc tiến triển khác. Trong một nghiên cứu then chốt BR 21 ở ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, tỉ lệ bệnh phổi kẽ là 0,8% trong nhóm dùng giả dược lẫn nhóm dùng erlotinib. Trong một phân tích tổng hợp của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng ở những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (ngoại trừ các nghiên cứu pha 1 và pha 2 đơn nhóm do thiếu nhóm chứng), tỷ lệ mắc các biến cố giống bệnh phổi kẽ là 0,9% đối với Rivacil so với 0,4% ở bệnh nhân ở nhóm đối chứng. Trong nghiên cứu ung thư tụy phối hợp với gemcitabin, tỉ lệ biến cố giống bệnh phổi kẽ là 2,5% trong nhóm Rivacil phối hợp với gemcitabin so với 0,4% ở nhóm dùng giả dược phối hợp với gemcitabin. Chẩn đoán được ghi nhận ở những bệnh nhân bị nghi ngờ có bệnh giống bệnh phổi kẽ bao gồm viêm phổi, viêm phổi do xạ trị, viêm phổi quá mẫn, viêm phổi kẽ, bệnh phổi kẽ, viêm phế quản tắc nghẽn, xơ hoá phổi, hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS), thâm nhiễm phổi, và viêm phế nang. Các biến cố giống bệnh phổi kẽ này bắt đầu từ một vài ngày đến một vài tháng sau khi bắt đầu điều trị Rivacil.Phần lớn các trường hợp đi kèm với các yếu tố gây nhiễu hoặc các yếu tố góp phần như là hóa trị liệu đồng thời hoặc trước đó, xạ trị trước đỏ, bệnh nhu mô phổi có từ trước, bệnh phổi di căn, hoặc nhiễm trùng phổi. Tỷ lệ mắc bệnh phổi kẽ cao (khoảng 5% với tỷ lệ tử vong là 1,5%) được thấy giữa những bệnh nhân trong các nghiên cứu được thực hiện ở Nhật Bản.
Ở những bệnh nhân có xuất hiện các triệu chứng mới cấp tính và/hoặc những triệu chứng về phổi không giải thích được đang tiến triển, như là khó thở, ho và sốt, nên ngừng điều trị bằng Rivacil trong khi chờ đánh giá về chẩn đoán. Bệnh nhân điều trị đồng thời với erlotinib và gemcitabin nên được theo dõi cẩn thận về khả năng phát triển độc tính giống bệnh phôi kẽ. Nếu được chẩn đoán là bệnh phổi kẽ, nên ngừng dùng Rivacll và điều trị thích họp tùy tình hình (xem phần Tác dụng không mong muốn).
Tiêu chảy, mất nước, rối loạn điện giải và suy thận:
Tiêu chảy đã xảy ra ở những bệnh nhân dùng Rivacil và tiêu chảy trung bình và nặng nên được điều trị bằng loperamide. Trong một vài trường hợp, nên giảm liều. Trong trường hợp tiêu chảy nặng hoặc dai dẳng, buồn nôn, chán ăn hoặc nôn gây mắt nước, nên ngừng dùng Rivacil và có các biện pháp thích hợp để điều trị mất nước (xem phần Các tác dụng không mong muốn). Đã có một số trường hợp hiếm gặp bị giảm kali máu và suy thận (có cả tử vong). Một vài ca suy thận là do mất nước nặng vì tiêu chảy, nôn và/ hoặc chán ăn trong khi những ca khác thông tin bị nhiễu bởi hóa trị đồng thời. Trong những trường hợp tiêu chảy nặng hoặc kéo dài, bệnh nhân bị mất nước, đặc biệt ở những nhóm bệnh nhân có yếu tố nguy cơ làm nặng bệnh (dùng thuốc khác đồng thời, triệu chứng hoặc bệnh hoặc các tình trạng thúc đẩy bao gồm cao tuổi), nên tạm ngưng Rivacil và áp dụng các biện pháp thích hợp để bù nước tích cực cho bệnh nhân bằng đường tĩnh mạch. Ngoài ra, nên theo dõi chức năng thận và điện giải trong huyết thanh bao gồm kali ở những bệnh nhân có nguy cơ mất nước.
Viêm gan, suy gan
Một số trường hợp hiếm gặp bị suy gan (có thể tử vong) đã được báo cáo trong khi dùng Rivacil. Các yếu tố gây nhiễu gồm bệnh gan có từ trước hoặc dùng thuốc độc cho gan đồng thời. Vì vậy nên xét nghiệm chức năng gan định kỳ cho những bệnh nhân như trên. Nên ngưng Rlvacil nếu có thay đổi nhiều về chức năng gan. Không khuyến cáo sử dụng Rivacil ở những bệnh nhân suy gan nặng.
Thủng đường tiêu hóa
Bệnh nhân sử dụng Rivacil bị tăng nguy cơ thủng đường tiêu hóa, tuy ít khi được quan sát thấỵ (bao gồm một số trường hợp dẫn đến tử vong).Bệnh nhân điều trị đồng thời với thuốc chống sinh mạch, corticosterold, các NSAIDs, và/hoặc hóa trị nhóm taxan, hoặc những người có tiền sử viêm loét dạ dày hoặc bệnh nhân có túi thừa, là những bệnh nhân có nguy cơ cao. Rivacil nên được ngưng hẳn ở những bệnh nhân bị thủng đường tiêu hóa.
Bỏng nước, tróc da và các rối loạn da
Bóng nước, phồng rộp và tình trạng tróc da đã được báo cáo, trong đó có rất ít trường hợp nghĩ tới hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử biểu bì nhiễm độc, mà trong một số trường hợp đã tử vong (xem phần Tác dụng không mong muốn). Nên tạm ngừng hoặc ngừng hẳn điều trị với Rivacil nếu bệnh nhân bị nổi bóng nước nghiêm trọng, phồng rộp hoặc xuất hiện tình trạng tróc da. Các bệnh nhân bị bóng nước và các rối loạn tróc da nên được kiểm tra đối với da bị nhiễm trùng và điều trị tại chỗ theo hướng dẫn.
Các rối loạn mắt
Bệnh nhân có dấu hiệu và triệu chứng gợi ý đối với viêm giác mạc như tình trạng cấp tính hoặc tồi tệ hơn: viêm mắt, chảy nước mắt, nhạy cảm với ánh sáng, nhìn mờ, đau mắt và/hoặc đỏ mắt nên được thăm khám ngay các chuyên khoa về mắt. Nếu chẩn đoán xác định là viêm loét giác mạc, nên tạm ngừng hoặc ngừng hẳn điều trị với Rivacil. Nếu chẩn đoán là viêm giác mạc, các lợi ích và nguy cơ tiếp tục điều trị nên được cân nhắc cẩn thận. Rivacil nên được sử dụng cẩn thận ở những bệnh nhân có tiền sử viêm giác mạc, viêm loét giác mạc hoặc khô mắt nặng. Sử dụng kính áp tròng cũng là một yếu tố nguy cơ gây ra viêm giác mạc và loét. Rất hiếm trường hợp bị loét hoặc thủng giác mạc được báo cáo trong quá trình sử dụng của Rivacil.
Tương tác với các thuốc khác
Các thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4 có thể làm giảm hiệu quả của erlotinib trong khi các chất ức chế mạnh CYP3A4 có thể dẫn đến tăng độc tính, cần tránh điều trị đồng thời với các loại thuốc này (xem phần Tương tác thuốc).
Các hình thức tương tác khác
Erlotinib có đặc điểm là giảm độ tan ở pH > 5. Các thuốc khác làm thay đổi độ pH của đường tiêu hóa trên, như các thuốc ức chế bơm proton, thuốc đối kháng H2 và các thuốc kháng acid có thể làm thay đổi độ tan của erlotinib và do đó thay đổi sinh khả dụng. Tăng liều Rivacil khi dùng chung với các thuốc như vậy không có khả năng bù trừ cho sự giảm nồng độ. Nên tránh phối hợp erlotinib với các thuốc ức chế bơm proton. Hiệu quả của việc dùng đồng thời erlotinib với thuốc kháng H2 và các thuốc kháng acid chưa được biết; tuy nhiên, có thể giảm sinh khả dụng. Do đó, nên tránh dùng đồng thời các phối hợp như vậy (xem phần Tương tác thuốc). Nếu sử dụng các thuốc kháng acid là cần thiết trong khi điều trị với Rivacil, nên dùng ít nhất 4 giờ trước hoặc sau 2 giờ sau khi dùng Rivacil hằng ngày
Viên nén bao phim Rivacil có chứa lactose và không nên dùng cho bệnh nhân có các vấn đề về di truyền hiếm gặp như không dung nạp galactose, khiếm khuyết Lapp-lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Không có nghiên cứu về tác động lên khả năng lái xe và vận hành máy móc được tiến hành, tuy nhiên, erlotinib không gây giảm khả năng trí tuệ.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: C
US FDA pregnancy category: NA
Thời kỳ mang thai:
Không có dữ liệu đầy đủ đối với sử dụng erlotinib ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy không có bằng chứng gây quái thai hay dị dạng bẩm sinh. Tuy nhiên, không thể loại trừ các tác dụng phụ trên thai kỳ vì các nghiên cứu về chuột và thỏ đã làm tăng phôi/thai chết lưu. Nguy cơ tiềm ẩn cho người chưa được biết.
Thời kỳ cho con bú:
Người ta không biết liệu erlotinib được tiết qua sữa mẹ hay không. Do khả năng gây hại cho nhũ nhi, người mẹ không nên cho con bú trong khi dùng Rivacil
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (erlotinib được dùng đơn chất trong nghiên cứu BR.21)
Trong một nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên (BR.21), nổi ban (75%) và tiêu chảy (54%) là những tác dụng ngoại ý thường gặp nhất được báo cáo. Phần lớn ở mức độ 1 hoặc 2 và có thể kiểm soát được mà không cần can thiệp. Nổi ban và tiêu chảy mức độ 3/4 xảy ra lần lượt trong 9% và 6% những bệnh nhân được điều trị bằng erlotinib và mỗi tác dụng phụ làm ngừng nghiên cứu ở 1% số bệnh nhân, cần phải giảm liều vì nổi ban và tiêu chảy, lần lượt trong 6% và 1% số bệnh nhân. Ở nghiên cứu BR.21, thời gian trung bình làm xuât hiện nổi ban là 8 ngày, và thời gian trung bình làm xuất hiện tiêu chảy là 12 ngày.
Các phản ứng ngoại ý xảy ra thường xuyên hơn (> 3%) ở những bệnh nhân được điều trị bằng erlotinib hơn ở nhóm dùng giả dược trong nghiên cứu then chốt BR.21, và ở ít nhât 10% số bệnh nhân ở nhóm dùng erlotinib, được tóm tắt theo mức độ NCI-CTC ở Bảng 1.
Các thuật ngữ sau được dùng để xếp các tác dụng ngoại ý bởi tần suất xuất hiện: Rất thường gặp (> 1/10); thường gặp (> 1/100, < 1/10); ít gặp (> 1/1000, < 1/100); hiếm gặp (> 1/10 000, < 1/1000); rất hiếm (< 1/10 000) bao gồm các báo cáo đơn lẻ
Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng phụ được trình bày theo thứ tự giảm dần
Bảng 1: Các phản ứng ngoại ý rất thường gặp trong nghiên cứu BR.21
| Erlotinib N = 485 | Giả dược N = 242 | |||||
| Mức độ dựa theo NCI-CTC | Mức độ bất kỳ | 3 | 4 | Mức độ bất kỳ | 3 | 4 |
| Thuật ngữ dùng theo Từ Điển Y học dành cho các hoat động quản lý | % | % | % | % | % | % |
| Tồng số bệnh nhân với bất kỳ tác dụng ngoại ý nào | 99 | 40 | 22 | 96 | 36 | 22 |
| Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng
Nhiễm trùng* |
24 | 4 | 0 | 15 | 2 | 0 |
| Các rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Biếng ăn |
52 | 8 | 1 | 38 | 5 | < 1 |
| Các rối loan mắt | ||||||
| Viêm kết mac | 12 | < 1 | 0 | 2 | < 1 | 0 |
| Viêm kết giác mạc khô | 12 | 0 | 0 | 3 | 0 | 0 |
| Các rối loan hô hấp, ngưc và trung thất | 17 | 11 | 35 | 15 | 11 | |
| Khó thở | 41 | |||||
| Ho | 33 | 4 | 0 | 29 | 2 | 0 |
| Các rối loan tiêu hóa | ||||||
| Tiêu chảy** | 54 | 6 | < 1 | 18 | < 1 | 0 |
| Buồn nôn | 33 | 3 | 0 | 24 | 2 | 0 |
| Nôn | 23 | 2 | < 1 | 19 | 2 | 0 |
| Viêm da dày | 17 | < 1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
| Đau bụng | 11 | 2 | < 1 | 7 | 1 | < 1 |
| Các rối loan da và mô dưới da | ||||||
| Nồi ban | 75 | 8 | < 1 | 17 | 0 | 0 |
| Ngứa | 13 | < 1 | 0 | 5 | 0 | 0 |
| Da khô | 12 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 |
| Các rối loạn toàn thân và tình trạng nơi tiêm: Mệt mỏi | 52 | 14 | 4 | 45 | 16 | 4 |
Trong hai thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên, đối chứng với giả dược pha III B018192 và BO25460 được tiến hành trên tổng số 1532 bệnh nhân bị UNG THƯ PHỔI KHÔNG PHẢI TẾ BÀO NHỎ giai đoạn tiến xa, tái phát hoặc di căn sau điều trị bước một hóa trị liệu chuẩn có platinum, không phát hiện có dấu hiệu an toàn nào mới
Các phản ứng không mong muốn thường được thấy nhất ở bệnh nhân điều trị bằng Rivacil trong các nghiên cứu BO 18192 và BO25460 là phát ban và tiêu chảy (xem bảng 2). Không có phát ban hoặc tiêu chảy độ 4 được báo cáo trong 2 nghiên cứu này. Phát ban và tiêu chảy khiến phải ngưng Erlotinib lần lượt trong khoảng 1% và <1% tổng số bệnh nhân, trong nghiên cứu BO18192, trong khi không có bệnh nhân nào phải ngừng dùng thuốc do phát ban và tiêu chảy trong nghiên cứu BO25460. Tỉ lệ bệnh nhân cần được thay đổi liều (tạm ngừng hoặc giảm liều) do phát ban và tiêu chảy lần lượt là ở 8,3% và 3% trong nghiên cứu BO18192 và tỉ lệ này là 5,6% và 2,8% trong nghiên cứu BO25460.
Bảng 2: Các phản ứng ngoại ý hay xảy ra nhất trong các nghiên cứu B018192 (SATURN) và BO25460 (IUNO)
| B018192 (SATURN) | BO25460 (IUNO)* | |||
| Rivacil | Giả dược | Rivacil | Giả dược | |
| n=433 | n=445 | n=322 | n=319 | |
| % | % | % | % | |
| Phát ban, mọi mức độ | 49,2 | 5,8 | 39,4 | 10,0 |
| Mức độ 3 | 6,0 | 0 | 5,0 | 1,6 |
| Tiêu chảy, mọi mức độ | 20,3 | 4,5 | 24,2 | 4,4 |
| Mức độ 3 | 1,8 | 0 | 2,5 | 0,3 |
| * Phân tích về an toàn đối với nhóm nghiên cứu | ||||
Trong nghiên cứu nhãn mở, pha III ngẫu nhiên có đối chứng ML2U650 được tiến hành trên 154 bệnh nhân vê sự an toàn của Rivacil khi điều trị đầu tay cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ dạng tuyến với 75 bệnh nhân có đột biến gen EGFR, kết quả không có dâu hiệu an toàn mới được nhận thấy trên nhóm bệnh nhân đột biến.
Các biến cố bất lợi thường gặp nhất ở những bệnh nhân điều trị với Rivacil trong nghiên cứu ML20650 là phát ban và tiêu chảy (tỉ lệ tương ứng là 80% và 57% cho mọi mức độ), đa phần là độ nặng 1/2 và có thể kiểm soát được mà không cần can thiệp. Phát ban và tiêu chảy mức độ 3 xảy ra với tỉ lệ tương ứng là 9% và 4%. Không ghi nhận phát ban và tiêu chảy mức độ 4. Biến cố phát ban và tiêu chảy dẫn đến ngưng điều trị bằng Rivacil chỉ xảy ra ở 1% số bệnh nhân. Thay đổi liều (gián đoạn và giảm) do phát ban và tiêu chảy là cần thiết ở 11% và 7% số bệnh nhân.
Ung thư tụy (erlotinib được dùng đồng thời với gemcitabin)
Các phản ứng ngoại ý thường gặp nhất trong nghiên cứu then chốt PA.3 ở những bệnh nhân ung thu tụy dùng erlotinib 100mg cùng với gemcitabin là mệt mỏi, nổi ban và tiêu chảy. Trong nhóm erlotinib phối hợp với gemcitabin, nổi ban và tiêu chảy độ 3/4 đều được ghi nhận ở 5% số bệnh nhân. Thời gian trung bình để xuất hiện nổi ban và tiêu chảy lần lượt là 10 ngày và 15 ngày. Mỗi phản ứng nổi mẩn và tiêu chảy đều khiến phải giảm liêu ở 2% số bệnh nhân, và phải ngừng nghiên cứu ở 1% số bệnh nhân dùng erlotinib phối hợp với gemcitabin.
Tác dụng ngoại ý xuất hiện thường xuyên hơn (> 3%) ở những bệnh nhân được điều trị erlotinib 100mg phối hợp với gemcitabin so với nhóm dùng giả dược phối hợp với gemcitabin trong nghiên cứu then chốt PA.3, và ở ít nhất 10% số bệnh nhân dùng erlotinib phối họp với gemcitabin, được tóm tắt bởi Tiêu chuẩn độc tính thường gặp của Viện Ung thư Quốc gia (NCI-CTC) ở bảng 3.
| Erlotinib N | = 259 | Giả dược N | = 256 | |||
| Mức độ phân theo NCI-CTC | Mức đô bất kỳ | 3 | 4 | Mức đô bất kỳ | 3 | 4 |
| Thuật ngữ dùng theo Tự Điển Y học dành cho các hoạt động quản lý | % | % | % | % | % | % |
| Tổng số bệnh nhân có bất kỳ một tác dụng ngoại ý nào | 99 | 48 | 22 | 97 | 48 | 16 |
| Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng | ||||||
| Nhiễm trùng* | 31 | 3 | <1 | 24 | 6 | <1 |
| Các rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | ||||||
| Giảm cân | 39 | 2 | 0 | 29 | <1 | 0 |
| Các rối loạn về tâm thần:
Trầm cảm |
19 | 2 | 0 | 14 | <1 | 0 |
| Các rốl loạn hệ thần kinh
Đau đầu |
15 | <1 | 0 | 10 | 0 | 0 |
| Bệnh thần kinh | 13 | 1 | <1 | 10 | <1 | 0 |
| Các ról loạn hô hấp, ngực và trung thất | ||||||
| Ho | 16 | 0 | 0 | 11 | 0 | 0 |
| Các rối loạn đường tiêu hóa
Tiêu chảy** |
48 | 5 | <1 | 36 | 2 | 0 |
| Viêm dạ dày | 22 | <1 | 0 | 12 | 0 | 0 |
| Khó tiêu | 17 | <1 | 0 | 13 | <1 | 0 |
| Đầy bụng | 13 | 0 | 0 | 9 | <1 | 0 |
| Các rối loạn da và mô dưới da | ||||||
| Nổi ban | 69 | 5 | 0 | 30 | 1 | 0 |
| Rụng tóc | 14 | 0 | 0 | 11 | 0 | 0 |
| Các rối loạn toàn thân và tình trạng nơi tiêm | ||||||
| Sốt | 36 | 3 | 0 | 30 | 4 | 0 |
| Mệt mỏi | 73 | 14 | 2 | 70 | 13 | 2 |
| Run | 12 | 0 | 0 | 9 | 0 | 0 |
| * Các nhiêm trùng nặng, có hoặc không có giảm bạch cầu trung tính, bao gồm viêm phổi, | ||||||
Các ghi nhận khác
Đánh giá độ an toàn của erlotinib dựa vào số liệu từ hơn 1500 bệnh nhân được điều trị với ít nhất một liều 150mg Erlotinib đơn trị liệu, và trên hơn 300 bệnh nhân dùng Erlotinib 100mg hoặc 150mg phối hợp với gemcitabin.
Các phản ứng ngoại ý sau được ghi nhận ở những bệnh nhân được dùng erlotinib như một tác nhân đơn trị và các bệnh nhân dùng Erlotinib kết hợp với hóa trị liệu.
Các tác dụng phụ rất phổ biến từ các nghiên cứu BR 21 và PA3 được trình bày trong Bảng 1 và 3 các tác dụng phụ khác từ các nghiên cứu khác được tóm tắt trong Bảng 4. Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng bất lợi được trình bày theo thứ tự giảm dần.
Bảng 4: Tóm tắt các phản ứng ngoại ý cho mỗi loại tần suất:
| Hệ Cơ Quan | Rất thường
gặp (> 1/10) |
Thường
gặp (> 1/100, < 1/10) |
ít gặp
(> 1/1000, < 1/100) |
Hiếm gặp (> 1/10 000, < 1/1000) | Rất hiếm (< 1/10 000) |
| Các rối loạn mắt | -Viêm giác mạc
-Viêm kết mạc |
-Các thay đổi lông mi | -Thủng giác mạc
-Loét giác mạc -Viêm màng mạch nho |
||
| Các rối loạn hô hấp, ngực và trung thất | -Chảy máu cam | -Bệnh phổi kẽ | |||
| Các rối loạn tiêu hóa | -Tiêu chảy | -Xuất huyết tiêu hóa | -Thủng dạ dày ruột | ||
| Các rối loạn gan mật | -Bất thường các xét nghiệm chức năng gan | -Suy gan | |||
| Các rối loạn da và mô dưới da | -Rụng lông tóc
-Da khô -Viêm quanh móng -Mụn trứng cá -Nứt da |
-Rậm lông ở phụ nữ
-Các thay đổi lông mày -Móng tay dễ gãy và dễ tróc – Các phản ứng nhẹ như da tăng sắc tố |
-Hội chứng vết ban đỏ mất cảm giác ở lòng bàn tay-bàn chân | – Hội chứng Stevens- Johnson/ Hoại tử biểu bì nhiễm độc |
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Nếu xuất hiện biểu hiện cấp hoặc các dấu hiệu ở phối tăng (khó thở, ho, sốt) thì phải ngừng dùng thuốc cho đến khi có chấn đoán chắc chắn. Nếu chấn đoán có bệnh phối kẽ thì phải ngừng dùng thuốc và điều trị thích hợp.
Nếu bị mất nước, nhất là ở bệnh nhân có nguy cơ suy thận (có bệnh thận từ trước, đã dùng thuốc có thể gây suy thận hoặc các yếu tố khác như cao tuối) thì phải ngừng dùng thuốc và tích cực bồi phụ nước.
Nếu các xét nghiệm chức năng gan xấu đi thì phải ngừng hoặc giảm liều erlotinib. Nếu bilirubin toàn phần lớn hơn 3 lần giới hạn tối đa và /hoặc nồng độ aminotransferase cao hơn 5 lần mức tối đa ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường trước khi điều trị thì phải tạm ngừng hoặc ngừng hẳn erlotinib.
Nếu bị thủng đường tiêu hóa: Phải ngừng hẳn dùng thuốc.
Nếu bị ỉa chảy nặng, loperamid không có tác dụng hoặc tới mức bị mất nước: Phải giảm liều hoặc tạm ngừng dùng thuốc.
Nếu có phản ứng nặng ở da: Tạm ngừng hoặc thôi dùng thuốc. Nếu bị độc tính cấp lên mắt hoặc biểu hiện độc nặng lên như đau nhức mắt thì phải tạm ngừng hoặc ngừng hẳn erlotinib.
Bệnh nhân uống đồng thời erlotinib với nước bưởi hoặc ăn bưởi (là chất ức chế mạnh CYP3A4) thì phải giảm liều nếu bị tác dụng phụ nặng.
Điều trị ức chế tủy: filgrastim (người lớn) liều ban đầu là 5 microgam/kg/ngày truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da, hoặc Sargramostim: 250 microgam/m2/ngày truyền tĩnh mạch chậm trong 4 giờ. Có thể dùng erythropoietin người tái tố hợp để phòng hoặc chữa thiếu máu do thuốc chống ung thư.
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Các nghiên cứu tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn
Erlotinib và các cơ chất của CYP khác
Erlotinib là một chất ức chế mạnh của CYP1A1, và một chất ức chế vừa phải của CYP3A4 và CYP2C8, cũng như một chất ức chế mạnh sự glucuronid hóa bởi UGT1A1 in vitro.
Sự liên quan về sinh lý của sự ức chế mạnh CYP1A1 không được biết do biểu hiện rất hạn chế CYP1A1 trong mô của người.
Khi dùng erlotinib đồng thời với ciprofloxacin, một thuốc ức chế CYP1A2 trung bình, mức độ phân bố erlotinib [AUC] tăng đáng kể là 39%, trong khi sự thay đổi về Cmax không có ý nghĩa trong thống kê. Tương tự, khi phơi nhiễm với chất chuyển hóa có hoạt tính tăng AUC khoảng 60% và 48% đối với Cmax. Sự liên quan của sự gia tăng này trên lâm sàng chưa được xác định, cần thận trọng khi dùng ciprofloxacin hoặc các chất ức chế CYP1A2 mạnh (ví dụ fluvoxamin) khi phối hợp với erlotinib. Có thể giảm liều dùng của erlotinib nếu thấy phản ứng bất lợi liên quan đến erlotinlb.
Điều trị trước đó hoặc dùng đồng thời với Rivacil không làm thay đổi thanh thải của các cơ chất tiêu biểu của CYP3A4 là midazolam và erythromycin, nhưng dường như làm giảm sinh khả dụng đường uống của midazolam lên đến 24%. Trong một nghiên cứu lâm sàng khác, erlotinib đã cho thấy không ảnh hưởng đến dược động học của paclitaxel là cơ chất CYP3A4/2C8 khi cùng dùng. Vì vậy ít có khả năng tương tác thuốc quan trọng xảy ra với các cơ chất khác của CYP3A4.
Ức chế sự glucuronid hóa có thể gây ra tương tác với các thuốc là cơ chất của UGT1A1. Các bệnh nhân có nồng độ UGT1A1 thấp hoặc các rối loạn sự glucuronid hóa di truyền (ví dụ như bệnh Gilbert) có thể biểu hiện là tăng nồng độ bilirubin trong huyết thanh và phải cẩn thận khi điều trị.
Erlotinib được chuyển hóa ở gan bởi hệ cytochrom gan ở người, chủ yếu bởi CYP3A4 và ít hơn bởi CYP1A2. Sự chuyển hóa ngoài gan bởi CYP3A4 trong ruột, CYP1A1 trong phổi, và CYP1B1 trong mô khối u cũng tiềm tàng góp phần vào sự chuyển hỏa thải trừ của erlotinib
Khả năng tương tác tiềm ẩn có thể xảy ra với những thuốc được chuyển hóa bởi, hoặc là những thuốc ức chế hoăc kích thích những enzym này.
Các chất ức chế mạnh hoạt tính CYP3A4 làm giảm sự chuyển hóa của erlotinib và làm tăng nồng độ trong huyết tương của erlotinib. Trong một nghiên cứu lâm sàng, sử dụng đồng thời erlotinib với ketoconazol (200mg uống hai lần mỗi ngày trong 5 ngày),: một chất ức chế mạnh CYP3A4, làm tăng nồng độ erlotinib (nồng độ phấn bố trung bình erlotinib [AUC] tăng 86%) và Cmax tăng 69%. Do đó, cần thận trọng khi dùng erlotinib kết hợp với thuốc ức chế CYP3A4 mạnh, ví dụ: các thuốc kháng nấm nhóm Azol (như ketoconazol, itraconazol, voriconazol), các thuốc ức chế protease, erythromycin hoặc clarithromycin. Nếu cần thiết nên giảm liều erlotinib, đặc biệt khi quan sát thấy độc tính.
Các chất cảm ứng mạnh hoạt tính CYP3A4 làm tăng sự chuyển hóa của erlotinib và làm giảm nồng độ trong huyết tương của erlotinib. Trong một nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng đồng thời erlotinib và rifampicin (uống 600 mg X 1 lần/ngày trong 7 ngày), một thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4, dẫn đến làm giảm 69% AUC trung bình của erlotinlb. Dùng đồng thời rifampicin với liều duy nhất 450mg của Rivacil làm AUC trung bình của Erlotinib giảm còn 57,5% so với giá trị khi dùng liều đơn 150mg Rivacil mà không dùng kèm rifampicin. Nên tránh dùng phối hợp Rivacil với thuốc cảm ứng CYP3A4. Đối với những bệnh nhân cần điều trị đồng thời Rivacil với một thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4 như rifamplcin, nên cân nhắc tăng liều lên 300mg trong khi theo dõi sát tính an toàn (bao gồm chức năng thận và gan và các chất điện giải trong huyết thanh), và nếu dung nạp tốt trong hơn 2 tuần thì có thể tăng đến 450mg đồng thời theo dõi chặt chẽ về an toàn. Giảm nồng độ cũng có thể xảy ra với các thuốc gây cảm ứng khác, ví dụ: phenytoin, carbamazepin, các barbiturates hoặc St John’s Wort (hypericum perforatum), cần thận trọng khi các chất có hoạt tính này được kết hợp với Erlotinib. Nếu có thể nên cân nhắc chế độ điều trị thay thế không dùng các thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4.
Erlotìnib và các thuốc chống đông máu nhóm coumarin
Bệnh nhân sử dụng Rivacil đã được báo cáo về tình trạng tương tác với thuốc chống đông nhóm coumarin trong đó có warfarin, dẫn đến tăng INR (International Normalized Ratio – tỉ lệ thời gian prothrombin của bệnh nhân trên thời gian prothrombin chứng được chuẩn hóa quốc tế) và biến cố chảy máu trong đó một số trường hợp dẫn đến tử vong. Bệnh nhân sử dụng thuốc chống đông nhóm coumarin nên được theo dõi thường xuyên về bất kì sự thay đổi nào trên thời gian prothrombin hoặc INR.
Erlotinib và các thuốc nhóm Statin
Rivacil dùng chung với một thuốc nhóm statin làm tăng nguy cơ hủy cơ bao gồm cả hủy cơ vân, đây là một biến cố hiếm gặp.
Erlotinib và những người hút thuốc lá
Kết quả của một nghiên cứu tương tác dược động học cho thấy có sự giảm đáng kể 2,8; 1,5 và 9 lần đối với lần lượt là AUCinf, Cmax và nồng độ trong huyết tương sau 24 giờ, sau khi dùng Rivacil ở người hút thuốc so với người không hút thuốc. Do đó, những người hút thuốc lá nên được khuyên ngừng hút thuốc càng sớm càng tốt trước khi bắt đầu điều trị bằng Rivacil, vì nồng độ erlutinib trong huyết tương bị giảm xuống.
Erlotinib và các chất ức chế P-glycoprotein
Erlotinib là cơ chất của chất vận chuyển có hoạt tính P-glycoprotein. Sử dụng đồng thời các chất ức chế P-glycoprotein, ví dụ: cyclosporin và verapamil, có thể dẫn đến thay đổi sự phân bố và/hoặc thay đổi sự thải trừ của erlotinib. Kết quả của sự tương tác này chưa được xác định (ví dụ: độc tính trên hệ thần kinh trung ương), cần thận trọng trong những trưòrng hợp như vậy.
Erlotinib và các thuốc lảm thay đổi độ pH
Erlotinib có đặc điểm là giảm độ tan ở pH > 5. Các thuốc khác làm thay đổi độ pH của đường tiêu hóa trên, như các thuốc ức chế bơm proton, các thuốc đối kháng H2 và các thuốc kháng acid có thể làm thay đổi độ tan của erlotinib và do đó thay đổi sinh khả dụng.
Sử dụng đồng thời Erlotinib với omeprazole, một chất ức chế bơm proton, giảm nồng độ erlotinib (AUC) và nồng độ tối đa lần lượt là 46% và 61%. Không có thay đổi về Tmax hoặc thời gian bán thải. Dùng đồng thời Erlotinib với 300mg ranitidine, một chất đối kháng thụ thể H2, giảm nồng độ erlotinib [AUC] và nồng độ tối đa lần lượt là 33% và 54%. Vì vậy, cần tránh dùng kèm các thuốc giảm acid dạ dày với Erlotinib nếu có thể. Tăng liều Erlotinib khi sử dụng đồng thời với các thuốc như vậy khó có thể bù trừ được cho sự giảm nồng độ. Tuy nhiên, khi Erlotinib được dùng một cách so le 2 giờ trước hoặc 10 giờ sau khi sử dụng 150mg ranitidine, nồng độ erlotinib [AUC] và Cmax chỉ giảm đi lần lượt là 15% và 17%. Nếu bệnh nhân cần được điều trị với các thuốc như vậy, thì một chất đối kháng thụ thể H2 như ranitidine cần được xem xét và sử dụng một cách so le. Bệnh nhân phải uống Erlotinib ít nhất 2 giờ trước hoặc 10 giờ sau khi dùng Ranitidin.
Erlotinib và gemcitabin
Trong một nghiên cứu pha Ib, không có tác dụng đáng kể của gemcltabin đối với dược động học của erlotinib cũng như không có tác dụng đáng kể của erlotinib lên dược động học của gemcitabin.
Erlotinib và Carboplatin/Paclitaxel
Erlotinib làm tăng nồng độ platin. Trong một nghiên cứu lâm sàng, sử dụng đồng thời erlotinib với carboplatin và paclitaxel đã dẫn đến tăng platin toàn phần AUCo-48 là 10,6%. Mặc dù có ý nghĩa thống kê, tầm quan trọng của sự khác biệt này không được coi là có liên quan đến lâm sàng. Trong thực hành lâm sàng, có thể có các đồng yếu tố khác dẫn đến sự gia tăng phơi nhiễm với carboplatin như suy thận. Không có tác động đáng kể nào của carboplatin hoặc paclitaxel trên dược động học của erlotinib.
Erlotinib và capecitabine:
Capecitabin có thể làm tăng nồng độ Erlotinib. Khi dùng erlotinib kết hợp với capecitabin, có sự tăng có ý nghĩa thống kê đối với AUC erlorinib và tăng đường giới hạn trong Cmax khi so sánh với các giá trị được quan sát trong một nghiên cứu khác, trong đó erlutinib là tác nhân đơn trị. Không có ảnh hưởng đáng kể của erlotinib đối với dược động học của capecitabin.
Erlotinib và chất ức chế proteasom
Do cơ chế hoạt động, các chất ức chế proteasom bao gồm bortezomib có thể sẽ ảnh hưởng đến hiệu quả của chất ức chế EGFR bao gồm erlotinib
4.9 Quá liều và xử trí:
Liều đơn erlotinib lên tới 1000mg ở những đối tượng khỏe mạnh và lên tới 1600mg ở những bệnh nhân ung thư đã được dung nạp. Liều nhắc lại hai lần một ngày 200mg ở những đối tượng khỏe mạnh bị dung nạp kém chỉ sau một vài ngày dùng. Dựa vào các số liệu từ những nghiên cứu này, các tác dụng ngoại ý nặng như tiêu chảy, nổi ban, và tăng men transaminase gan có thể xảy ra ở liều trên liều khuyến cáo.
Cách xử trí:
Trong trường hợp nghi ngờ có quá liều erlotinib, nên ngừng dùng và điều trị triệu chứng.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Mã ATC: L01X E03
Erlotinib ức chế sự phosphoryl hóa nội bào của tyrosine kinase bằng cách liên kết với các thụ thể mang yếu tố tăng trưởng biểu bì. Nó được sử dụng để kiểm soát cục bộ ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển hoặc di căn mà không đáp ứng với điều trị khác. Nó cũng được sử dụng kèm với gemcitabln trong điều trị lần đầu trên các bệnh nhân ung thư tuyến tụy cục bộ đang tiến triển, hoặc di căn mà không thể phẫu thuật cắt bỏ.
Trong những mô hình phi lâm sàng, sự ức chế EGFR (epidermal growth factor receptor) phosphotyroslne gây kìm hãm và/ hoặc gây chết tế bào
Cơ chế tác dụng:
Erlotinib ức chế mạnh sự phosphoryl hóa nội tế bào của HER1/EGFR. HER1/EGFR được bộc lộ trên bề mặt của những tế bào bình thường và những tế bào ung thư. Trong những mô hình phi lâm sàng, sự ức chế EGFR phosphotyrosine gây kìm hãm và/hoặc gây chết tế bào.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Nồng độ trong máu
Sau liều uống 150 mg Erlotinib, ở trạng thái ổn định, trung vị thời gian đến khi đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương vào khoảng 4 giờ với trung vị nồng độ đỉnh huyết tương đạt được là 1995 ng/mL. Ở thời điểm 24 giờ trước khi dùng liều kế tiếp, trung vị nồng độ tối thiểu huyết tương là 1238 ng/mL. Trung vị AUC đạt được trong suốt quãng thời gian giữa các liều ở trạng thái ổn định là 41300 mcg*giờ/mL.
Hấp thu
Erlotinib uống được hấp thu tốt và có giai đoạn hấp thu kéo dài, với nồng độ đỉnh huyết tương trung bình đạt được sau khi uống 4 giờ. Một nghiên cứu ở những người tình nguyện khoẻ mạnh bình thường cho thấy sinh khả dụng ước tính khoảng 59%. Nồng độ sau khi uống có thể tăng bởi thức ăn.
Sau khi hấp thu, erlotinib gắn kết cao trong máu, khoảng 95% gắn với các thành phần máu, chủ yếu với protein huyết tương (ví dụ albumin và acid alpha-1 glycoprotein [AAG]), với khoảng 5% ở dạng tự do.
Phân bố
Erlotinib có thể tích phân bố trung bình là 232 L và phân bố vào trong mô khối u người. Trong một nghiên cứu 4 bệnh nhân (3 bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), và một bệnh nhân bị ung thư thanh quản) uống Erlotinib liều hàng ngày là150 mg, mẫu bệnh phẩm u có từ phẫu thuật cắt bỏ vào ngày điều trị thứ 9 cho thấy nồng độ erlotinib ở khối u đạt trung bình 1.185 ng/g mô. Giá trị này tương ứng với giá trị trung bình nói chung của 63% các nồng độ đỉnh huyết tương ghi nhận ở trạng thái ổn định. Các chất chuyển hoá có hoạt tính chính hiện diện trong khối u tại nồng độ trung bình là 160 ng/g mô, tương ứng với giá trị trung bình chung của 113% các nồng độ đỉnh huyết tương ở trạng thái ổn định. Các nghiên cứu phân bố ở mô sử dụng cách chụp đồng vị phóng xạ toàn thân sau khi uống erlotinib đánh dấu bằng 14C ở chuột trụi không có tuyến ức có sự cấy u khác loài HN5 cho thấy sự phân bố ở mô rộng và nhanh với nồng độ tối đa của thuốc đã được đánh dấu phóng xạ (khoảng 73% nồng độ trong huyết tương) quan sát được sau 1 giờ.
Chuyển hóa
Erlotinib được chuyển hóa bởi các men cytochrome P450 tại gan ở người, chủ yếu bởi CYP3A4 và chuyển hóa ít hơn bởi CYP1A2. Chuyển hóa ngoài gan bởi CYP3A4 ở ruột, CYP1A1 ở phổi, và CYP1B1 ở mô khối u có khả năng đóng góp vào thanh thải chuyển hóa erlotinib. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra khoảng 80-95% erlotinib chuyển hóa bởi men CYP3A4.
Có ba con đường chuyển hóa chính được xác định: 1) sự khử O-methyl của từng chuỗi bên hoặc cả hai, sau đó được oxy hóa thành acid carboxylic; 2) oxy hóa một nửa acetylene sau đó thủy phân thành acid aryl carboxylic; và 3) sự hydroxyl hóa vòng thơm của gốc phenyl-acetylene. Những chất chuyển hóa chính của erlotinib tạo bởi sự khử O-methyl của từng chuỗi bên có hiệu lực tương đương với erlotinib trong các nghiệm pháp in vitro tiền lâm sàng và các mẫu mô in vivo. Chúng có mặt trong huyết tương với nồng độ < 10% erlotinib và có dược động học tương tự như erlotinib.
Thải trừ
Các chất chuyển hóa và lượng rất nhỏ của erlotinib được bài tiết chủ yếu qua phân (> 90%), với sự bài tiết tại thận chỉ chiếm một lượng nhỏ liều uống vào.
Độ thanh thải
Phân tích dược động học ở 591 bệnh nhân dùng Erlotinib đơn thuần cho thấy độ thanh thải trung bình là 4,47 l/giờ với thời gian bán hủy trung bình là 36,2 giờ. Vì vậy, thời gian dự kiến để đạt được nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định xảy ra trong khoảng 7-8 ngày. Không có mối quan hệ có ý nghĩa giữa độ thanh thải được dự đoán và tuổi của bệnh nhân, trọng lượng cơ thể, giới tính, và chủng tộc.
Các yếu tố của bệnh nhân có liên quan đến dược động học của erlotinib là bilirubin huyết thanh toàn phần, nồng độ AAG và tình trạng hút thuốc. Nồng độ bilirubin toàn phần huyết thanh tăng và nồng độ AAG tăng đi kèm với tốc độ thanh thải của erlotinib chậm hơn. Những người hút thuốc có tốc độ thanh thải erlotinib nhanh hơn.
Một phân tích thứ hai về dược động học được tiến hành trong đó số liệu của erlotinib được tổng hợp từ 204 bệnh nhân ung thư tụy được dùng erlotinib phối hợp gemcitabine. Phân tích này cho thấy các đồng biến số có ảnh hưởng đến độ thanh thải erlotinib ở những bệnh nhân từ nghiên cứu tụy cũng giống như những gì ghi nhận được trong phân tích dược động học thuốc dùng đơn chất trước đây. Không xác định thêm có hiệu quả của các biến số mới. Gemcitabine dùng đồng thời không tác động lên độ thanh thải huyết tương của erlotinib.
Dược động học ở những đối tượng đặc biệt
Không có các nghiên cứu chuyên biệt cho trẻ em hoặc bệnh nhân lớn tuổi.
Suy gan: Erlotinib được đào thải chủ yếu bởi gan. Nồng độ erlotinib trong máu giống nhau ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan trung bình (điểm Child-Pugh 7-9) so với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường trong đó có những bệnh nhân bị ung thư gan nguyên phát hoặc di căn gan.
Suy thận: Erlotinib và các chất chuyển hóa của nó không được bài tiết qua thận một cách đáng kể, dưới 9% liều đơn được tiết ở nước tiểu. Chưa có nghiên cứu lâm sàng nào được tiến hành ở những bệnh nhân có chức năng thận bị suy giảm.
Những người hút thuốc: Nghiên cứu dược động học ở những người khỏe mạnh không hút thuốc và còn đang hút thuốc cho thấy khói thuốc lá làm tăng độ thanh thải và giảm nồng độ của erlotinib. AUC0-∞ ở người hút thuốc vào khoảng 1/3 so với người chưa bao giờ/đã từng hút thuốc (n=16 trong mỗi nhóm hút thuốc và chưa bao giờ/đã từng hút thuốc). Sự giảm nồng độ này ở người còn hút thuốc có thể do kích thích men CYP1A1 ở phổi và CYP1A2 ở gan.
Trong nghiên cứu then chốt pha III trong NSCLC, những bệnh nhân còn đang hút thuốc đạt nồng độ đáy huyết tương ở trạng thái ổn định là 0,65 mcg/mL (n=16) thấp hơn khoảng 2 lần so với những người chưa từng hoặc đã từng hút thuốc (1,28 mcg/mL, n=108). Tác động này đi kèm với sự gia tăng 24% về thanh thải huyết tương của erlotinib.
Trong một nghiên cứu tăng liều pha I ở bệnh nhân bị NSCLC còn đang hút thuốc, phân tích dược động học ở trạng thái ổn định cho thấy có sự tăng nồng độ erlotinib tỷ lệ thuận với liều khi liều Erlotinib được tăng từ 150 mg lên đến liều tối đa được dung nạp là 300 mg. Nồng độ đáy huyết tương ở trạng thái ổn định khi dùng 300 mg ở những người còn hút thuốc trong nghiên cứu này là 1,22 mcg/mL (n=17)
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Kollidon K90; Cellulose vi tinh thể; Lactose monohydrat; Magnesi stearat; Natrl starch glycolat; Natrl lauryl sulphat; Hydroxypropyl cellulose; HPMC 615; PEG 6000; Titan dioxyd
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.
6.4. Thông tin khác :
An toàn tiền lâm sàng
Khả năng sinh ung thư: Bằng chứng về khả năng sinh ung thư chưa được ghi nhận ở các nghiên cứu tiền lâm sàng. Erlotinib không gây độc gene cũng như làm hư hại nhiễm sắc thể trong các nghiên cứu gây độc gene. Các nghiên cứu về khả năng sinh ung lâu dài ở chuột lớn và chuột nhắt đã được tiến hành, tuy nhiên các sang thương tăng sinh tiền ung thư chưa được ghi nhận trong những nghiên cứu độc tính mãn tính kéo dài đến 6 tháng.
Khả năng gây đột biến:
Erlotinib cho kết quả âm tính trong bộ mẫu thử chuẩn của nghiệm pháp gây độc gen.
Giảm khả năng sinh sản:
Giảm khả năng sinh sản chưa được ghi nhận trong các nghiên cứu ở chuột đực và chuột cái ở các mức liều gần liều tối đa được dung nạp (MTD).
Khả năng gây dị dạng thai:
Số liệu từ các thử nghiệm độc tính lên khả năng sinh sản ở chuột và thỏ cho thấy sau khi dùng erlotinib với liều gần MTD và/hoặc liều có độc tính cho mẹ, có sự nhiễm độc phôi, nhưng không có bằng chứng của sự suy giảm khả năng sinh sản, tính gây quái thai, hoặc sự phát triển bất thường về hành vi hoặc thể chất trước hoặc sau đẻ. Độc tính cho mẹ ở cả chuột và thỏ trong những nghiên cứu này xảy ra với nồng độ trong huyết tương tương tự như nồng độ ở người sau khi dùng erlotinib liều 150mg.
Khác
Hiệu quả khi dùng lâu dài đã được ghi nhận ở ít nhất một loài động vật hoặc nghiên cứu bao gồm tác động lên giác mạc (teo, loét), da (thoái hóa và viêm nang lông, đỏ da, và rụng tóc), buồng trứng (teo), gan (hoại tử gan), thận (hoại tử nhú thận và dãn ống thận), và đường tiêu hóa (chậm tiêu ở dạ dày và tiêu chảy). Số lượng hồng cầu, hematocrit và hemoglobin giảm và reticulocytes tăng. Bạch cầu, chủ yếu là bạch cầu trung tính, lại tăng. Có sự tăng liên quan đến điều trị về alanine aminotranferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), và bilirubin.
Các nghiên cứu in vitro về erlotinib đã chỉ ra sự ức chế kênh hERG tại nồng độ cao hơn ít nhất 20 lần nồng độ thuốc ở trạng thái tự do ở người ở liều điều trị. Các nghiên cứu ở chó không cho thấy có kéo dài khoảng QT. Sự xem xét lại một cách hệ thống các số liệu ECG từ 152 đối tượng từ 7 nghiên cứu với những người tình nguyện khỏe mạnh đã không tìm thấy bằng chứng có kéo dài khoảng QT, và các nghiên cứu lâm sàng không tìm thấy bằng chứng loạn nhịp, đi kèm với kéo dài khoảng QT.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
