Dược lý học: cơ chế tác động của Rituximab trong các bệnh lý tự miễn ?
[Pharmog] – Thuốc hôm nay Pharmog đề cập là cơ chế tác động của một kháng thể đơn dòng – Rituximab, đây là một chất nằm trong khoảng 160 chất tương tự đã được các nhà khoa học điều chế và thử nghiệm thành công cho đến nay, mình sẽ cố gắng trình bày những điều thiết yếu nhất để các bạn dễ hiểu.
Nói qua về Rituximab, là thuốc bán dưới tên thương hiệu Rituxan , Mabthera…. là một loại thuốc được sử dụng để điều trị một số bệnh tự miễn và các loại ung thư. Nó được sử dụng cho ung thư hạch không Hodgkin, bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính, viêm khớp dạng thấp, u hạt với polyangiitis, xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn, pemphigus vulgaris, nhược cơ và viêm loét dạ dày dương tính với Epstein-Barr.
Rituximab là một kháng thể đơn dòng chimeric chống lại protein CD20, mà chủ yếu được tìm thấy trên bề mặt của các tế bào B.Khi nó liên kết với protein này, nó gây nên cái chết tế bào….
Để hiểu rõ cơ chế thuốc, Trước hết chúng ta hãy xem xét các thành phần của một kháng thể (hình 1).
Hỉnh 1.
Kháng thể (KT) là các phân tử glycoprotein được sản xuất bởi các tương bào trong một đáp ứng với chất sinh miễn dịch và có chức năng như kháng thể. Tên của kháng thể xuất phát từ việc chúng di chuyển cùng với các protein hình cầu, khi huyết thanh chứa kháng thể được đặt trong một điện trường
Cấu trúc cơ bản của các kháng thể được minh họa trong Hình 2. Mặc dù các kháng thể khác nhau có thể khác nhau về cấu trúc, nhưng tất cả họ đều được cấu tạo từ các đơn vị cơ bản giống nhau.
Chuỗi nặng và chuỗi nhẹ: Tất cả các kháng thể có một cấu trúc chuỗi bốn là đơn vị cơ bản của chúng. Chúng được bao gồm hai chuỗi nhẹ giống hệt nhau (23kD) và hai chuỗi nặng giống hệt nhau (50-70kD).
Cầu nối đisulfua :
Cầu nối disulfua liên chuỗi: Các chuỗi nặng và chuỗi nhẹ, và hai chuỗi nặng được liên kết với nhau bằng các cầu nối disulfua liên chuỗi và bởi các tương tác không cộng hóa trị. Số lượng các cầu disulfua liên chuỗi khác nhau tùy thuộc vào loại kháng thể khác nhau.
Liên kết disulfua nội chuỗi: Trong mỗi chuỗi polypeptid cũng có cầu nối disulfua.
Hình 2.
Chú ý vào chuỗi nặng ta sẽ thấy phần thân chung của một kháng thể có đoạn protein gọi là Fc , đó là đoạn protein có cấu tạo cố định và có thể kết tinh, phần Fc này có thể gắn kết với một protein bề mặt của nhiều tế bào mà người ta gọi là Fc receptor (hình 3).
Các kháng thể được phân thành 5 lớp hay isotype, tùy theo cấu tạo của các domain hằng định của các chuỗi nặng: các chuỗi γ, α, μ, ε và δ lần lượt tương ứng với các immunoglobulin (Ig) thuộc các lớp IgG, IgA, IgM, IgE et IgD.
Để tiêu diệt tác nhân gây bệnh bị gắn kháng thể, nhiều bạch cầu sử dụng các FcR (thụ thể của Fc, R: receptor) bề mặt tương ứng với từng lớp IgG, IgA, IgM, IgE và IgD.
Trong trường hợp của một tế bào trình kháng nguyên (APC) như các tế bào tua (Dendritic cell); Ở đây Fc receptor là loại Epsilon I&II (FcεRI và FcεRII) – là vị trí gắn kết của IgE.
Một Allergen (dị nguyên) nào đó được đưa vào nội bào (internalization) của Dendritic cell sẽ bị phân cắt thành nhiều mảnh, trong đó mảnh đặc thù sẽ được chọn và đưa lên bề mặt Dendritic cell kết hợp với MHC II.
Hình 3.
Khi Allergen đó được nhận diện lại trên mast cell bằng cách gắn kết với IgE và tại FcεRI sẽ phát động một lộ trình tín hiệu nhằm phóng thích ra Prostaglandin F2 alpha, Leukotrienes & Histamine , đây chính là cơ chế gây co thắt phế quản trong hen dị ứng.
Hình 4.
Hình 5.
Rituximab (hình 4) là một một kháng thể đơn dòng lai (chimeric) nhân tạo có nhiệm vụ tương tự như IgE, chỉ có điều vị trí của allergen bây giờ là CD 20 (hình 5) vốn được biểu hiện trên bề mặt của Lympho B và gây ra tất cả những hiệu quả nhằm giảm số lượng của Lympho B trong các bệnh lý tự miễn (hình 6) điều khác biệt ở đây là Fc gamma I (FcγRI)
Hình 6.
Có 3 hệ quả xảy ra với Lympho B:
A. Gây độc tế bào qua hệ thống Bổ thể.
B. ADCC, Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; gây độc tế bào lệ thuộc kháng thể
C. Tan rã LymphoB trực tiếp bởi Natural Killer cells. (NK cell)
Tóm tắt cơ chế của Rituximab (hình 7): Rituximab là kháng thể đơn dòng dạng khảm chuột/người, gắn đặc hiệu vào kháng nguyên xuyên màng CD20. Kháng nguyên này có mặt ở tiền lymphô bào B và lymphô bào B trưởng thành, nhưng không có trên các tế bào gốc tạo máu, các tế bào tiền-B, các tương bào bình thường hoặc mô bình thường khác. Kháng nguyên có mặt ở >95% của tất cả các u lymphô không Hodgkin tế bào B (NHL).
Hình 7.
Sau khi gắn với kháng thể, CD20 không bị đưa vào trong tế bào hoặc tách khỏi màng tế bào vào môi trường. CD20 không lưu thông trong huyết tương dưới dạng kháng nguyên tự do và, vì vậy, không cạnh tranh để gắn vào kháng thể.
Rituximab gắn với kháng nguyên CD20 trên các tế bào lymphô B và khởi đầu các phản ứng miễn dịch gián tiếp làm tiêu tế bào B. Cơ chế tiêu tế bào có thể bao gồm độc tính tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC), độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC), và gây chết tế bào tự nhiên. Sau cùng, các nghiên cứu trên in vitro đã chứng minh rằng rituximab làm các dòng u lymphô tế bào B ở người kháng thuốc nhạy cảm hơn với tác động độc tế bào của một vài thuốc hóa trị.
Hy vọng cách giải thích trên có thể giúp các bạn hiểu phần nào.
Tài liệu tham khảo:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12710585
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2848172/
https://en.wikipedia.org/wiki/Fc_receptor#Fc-gamma_receptors
http://www.microbiologybook.org/Vietnamese%20Immuno/vietnamese-immchapter4.htm
https://vi.wikipedia.org/wiki/Kh%C3%A1ng_th%E1%BB%83
BS.Phùng Trung Hùng
