Thuốc Paclihope là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc Paclihope (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Paclitaxel
Phân loại: Thuốc chống ung thư, thuộc nhóm taxan.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01CD01.
Biệt dược gốc: Anzatax
Biệt dược: Paclihope
Hãng sản xuất : Glenmark Generics S.A
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Dung dịch đậm đặc pha tiêm truyền tĩnh mạch 30mg/5ml
Thuốc tham khảo:
| PACLIHOPE | ||
| Mỗi ml dung dịch đậm đặc pha tiêm truyền có chứa: | ||
| Paclitaxel | …………………………. | 6 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Ung thư buồng trứng:
Trong hóa trị bước một ung thư buồng trứng, PACLIHOPE phối hợp với cisplatin được chỉ định điều trị cho bệnh nhân có tình trạng bệnh tiến triển hoặc bướu tồn lưu (> 1cm) sau lần phẫu thuật ban đầu.
Trong hóa trị bước hai ung thư buồng trứng, PACLIHOPE được chỉ định điều trị ung thư biểu mô buồng trứng di căn sau khi thất bại với liệu pháp dựa trên platinum chuẩn.
Ung thư vú:
Trong liệu pháp bổ trợ, PACLIHOPE được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư vú có hạch dương tính sau khi điều trị anthracyclin và cyclophosphamid (AC). Điều trị bổ trợ với PACLIHOPE được coi là một giải pháp thay thế cho điều trị AC mở rộng.
PACLIHOPE được chỉ định trong điều trị ban đầu cho ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn, có thể dùng kết hợp với anthracyclin ở những bệnh nhân mà liệu pháp anthracyclin là phù hợp, hoặc dùng kết hợp với trastuzumab ở những bệnh nhân thể hiện quá mức yếu tố tăng trưởng 2 của thụ thể biểu bì người (HER-2 ở mức 3+ như được xác định bởi hóa mô miễn dịch và dùng cho các bệnh nhân không phù hợp với liệu pháp anthracyclin (xem phần Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng và Các đặc tính dược lực học).
Dùng đơn trị liệu, PACLIHOPE được chỉ định điều trị ung thư vú di căn ở những bệnh nhân đã thất bại hoặc không phù hợp với liệu pháp anthracyclin.
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển:
PACLIEIOPE, phối hợp với cisplatin, được chỉ định để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ ở những bệnh nhân không có tiềm năng phẫu thuật chữa trị và/hoặc xạ trị.
Kaposi’s sarcoma liên quan đến AIDS (KS):
PACLIHOPE được chỉ định điều trị cho bệnh nhân bị bệnh Kaposi’s sarcoma liên quan đến AIDS tiến triển đã thất bại với liệu pháp anthracyclin liposom trước đó.
Dữ liệu hiệu quả hỗ trợ cho chỉ định này còn hạn chế; tóm tắt các nghiên cứu liên quan được thể hiện trong phần Đặc tính dược lực học.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Phải pha loãng PACLIHOPE trước khi sử dụng.
Chỉ dùng để tiêm truyền tĩnh mạch
THẬN TRỌNG ĐẶC BIỆT KHI LOẠI BỎ VÀ XỬ LÝ KHÁC
Xử lý: PACLIHOPE là một thuốc chống ung thư gây độc tế bào và cần thận trọng trong việc xử lý paclitaxel. cần tiến hành pha loãng trong điều kiện vô trùng, do nhân viên đã được đào tạo và trong một khu vực chỉ định. Nên sử dụng găng tay thích hợp. cần tránh sự tiếp xúc của PACLIHOPE với da và niêm mạc.
Nếu dung dịch PACLIHOPE tiếp xúc với da, rửa sạch da ngay lập tức và kỳ lưỡng bằng xà phòng và nước. Sau khi tiếp xúc tại chỗ, các biến cố bao gồm ngứa, rát và đỏ. Nếu PACLIHOPE tiếp xúc niêm mạc, cần được rửa sạch kỹ với nước. Khi hít vào, khó thở, đau ngực, rát cổ họng, và buồn nôn đã được báo cáo.
Chuẩn bị cho việc tiêm truyền tĩnh mạch: Trong quá trình pha loãng dung dịch đậm đặc để truyền, không nên sử dụng các kim pha chế kìm hãm tế bào hoặc các dụng cụ tương tự có đầu nhọn cùng với các lọ chứa paclitaxel vì chúng có thể khiến nút cao su bị xẹp lại dẫn đến mất tính toàn vẹn vô trùng của dung dịch.
Trước khi truyền, cần phải pha loãng PACLIHOPE thành dung dịch tiêm truyền sử dụng được ngay (0,3-1,2 mg/ml), sử dụng kỹ thuật vô trùng với một trong các dung dịch sau:
9 mg/ml (0,9%) dung dịch truyền natri clorid,
50 mg/ml (5%) dung dịch truyền glucose,
50 mg/ml dung dịch truyền glucose và 9 mg/ml natri clorid, hoặc
Dung dịch Ringer chứa 50 mg/ml glucose.
Sau khi pha loãng, dung dịch tiêm truyền sử dụng được ngay chỉ để dùng đơn liều.
Xem phần Hạn dùng để biết thông tin về việc bảo quản thuốc tiêm truyền sử dụng được ngay.
Thuốc tiêm truyền sử dụng được ngay phải được kiểm tra bằng mắt về tiểu phân và sự đổi màu.
Sau khi pha, dung dịch có thể hơi mờ sương, là do chất dẫn trong công thức, và không loại bỏ được bằng cách lọc. Tuy nhiên hơi mờ sương không ảnh hưởng đến hiệu lực của thuốc. Paclitaxel phải được truyền qua bộ lọc trong đường truyền với màng lọc có đường kính không quá 0,22 micron. Không có thiệt hại đáng kể về hiệu lực được ghi nhận sau khi truyền dung dịch thông qua ống nối tĩnh mạch có chứa một màng vi lọc (đường kính 0,22micron) trong đường truyền.
Đã có một số báo cáo về lượng kết tủa trong khi truyền paclitaxel, lượng kết tủa thường xảy ra vào cuối giai đoạn truyền thuốc trong 24 giờ. Để giảm nguy cơ kết tủa, PACLIHOPE nên được sử dụng càng sớm càng tốt sau khi pha loãng và cần tránh lắc mạnh hoặc khuấy quá mức. Dung dịch truyền phải được kiểm tra thường xuyên trong quá trình truyền dịch và nếu kết tủa xảy ra cần ngừng quá trình truyền dịch.
Để hạn chế tối đa bệnh nhân phơi nhiễm với DEHP có thể được giải phóng từ túi truyền, bộ dụng cụ hoặc các dụng cụ y tế khác bằng nhựa PVC, dung dịch PACLIHOPE pha loãng nên được bảo quản trong chai không chứa nhựa PVC (thủy tinh, polypropylen) hoặc túi nhựa (polypropylen, olefin) và được truyền qua bộ truyền có dây bằng polyethylen. Sử dụng các thiết bị lọc tích hợp ống dẫn nhựa PVC có đầu vào và/hoặc đầu ra ngắn không gây ra sự giải phóng đáng kể DEHP.
Loại bỏ: Tất cả các vật liệu được sử dụng để pha chế, tiêm, truyền dịch, hoặc hình thức khác tiếp xúc với paclitaxel cần được đặt trong một hộp an toàn thích hợp và loai bỏ theo hướng dẫn của điav phương đối với việc xử lý các hợp chất gây độc tế bào.
Liều dùng:
Thuốc dùng trước: Tất cả các bệnh nhân phải sử dụng thuốc dùng trước bao gồm corticosteroid, thuốc kháng histamin và thuốc đối kháng thụ thể H2 trước khi dùng paclitaxel để phòng ngừa phản ứng quá mẫn nghiêm trọng. Thuốc dùng trước có thể bao gồm:
Bảng 1: Danh sách thuốc dùng trước
| Thuốc dùng trước | Liều lượng | Dùng trước PACLIHOPE |
| Dexamethason | 20 mg đường uống hoặc tĩnh mạch | Đường uống: Khoảng 12 giờ và 6 giờ
Đường tĩnh mạch: 30 – 60 phút |
| Diphenhydramin | 50 mg đường tĩnh mạch | 30 tới 60 phút |
| Cimetidin hoặc
Ranitidin |
300 mg đường tĩnh mạch
50 mg đường tĩnh mạch |
30 tới 60 phút |
*8-20 mg đối với bệnh nhân KS
** tĩnh mạch
** hoặc kháng histamin tương đương, ví dụ chlorpheniramin 10mg đường tĩnh mạch, dùng 30-60 phút trước khi dùng paclitaxel
Cần dùng PACLIHOPE qua bộ lọc dây với màng vi ống có đường kính lỗ <0,22 micron. Do khả năng thoát mạch, khuyến cáo nên theo dõi chặt chẽ vị trí truyền về khả năng thâm nhiễm trong quá trình truyền thuốc.
Điều trị bước một ung thư buồng trứng: Mặc dù hiện nay các phác đồ thuốc thay thế paclitaxel đang được nghiên cứu, khuyến cáo nên sử dụng liệu pháp kết hợp PACLIHOPE và cisplatin.
Tùy thuộc vào thời gian truyền, khuyến cáo nên sử dụng hai liều lượng khác cho điều trị PACLIHOPE: 175 mg/m2 PACLIHOPE truyền tĩnh mạch trong 3 giờ tiếp sau đó 75 mg/m2 cisplatin và trị liệu được lặp lại sau khoảng thời gian 3 tuần, hoặc 135 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 24 giờ tiếp sau đó 75 mg/m2 cisplatin và trị liệu được lặp trong khoảng thời gian 3 tuần (xem phần Đặc tính dược lực học).
Điều trị bước hai ung thư buồng trứng: Liều khuyến cáo của PACLIHOPE là 175 mg/m2 truyền trong 3 giờ, với khoảng thời gian 3 tuần giữa các đợt điều trị.
Hóa trị bổ trợ trong ung thư vú: liều khuyến cáo của PACLIHOPE là 175 mg/m2 truyền trong 3 giờ mỗi 3 tuần trong bốn đợt điều trị, sau khi điều trị AC.
Hóa trị bước một ung thư vú: Khi sử dụng kết hợp với doxorubicin (50 mg/m2), nên dùng PACLIHOPE 24 giờ sau doxorubicin. Liều khuyến cáo của PACLIHOPE là 220 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, với một khoảng thời gian 3 tuần giữa các đợt điều trị (xem phần Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác và Đặc tính dược lực học).
Khi sử dụng kết hợp với trastuzumab, liều khuyến cáo của PACLIHOPE là 175 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, với một khoảng thời gian 3 tuần giữa các đợt điều trị. Có thể truyền PACLIHOPE vào ngày hôm sau sau liều đầu tiên của trastuzumab hoặc ngay sau các liều tiếp theo của trastuzumab nếu liều trước của trastuzumab được dung nạp tốt.
Hóa trị bước hai ung thư vú: Liều khuyến cáo của PACLIHOPE là 175 mg/m2 truyền trong 3 giờ, với một khoảng thời gian 3 tuần giữa các đợt điều trị.
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển: Liều khuyến cáo của PACLIHOPE là 175 mg/m2 truyền trong 3 giờ tiếp theo là 80 mg/m2 cisplatin, với một khoảng thời gian 3 tuần giữa các đợt điều trị.
Điều trị KS liên quan đến AIDS: Liều khuyến cáo của PACLIHOPE là 100 mg/m2 truyền tĩnh mạch 3 giờ mồi hai tuần.
Điều chỉnh liều dùng: Nên dùng liều tiếp theo của PACLIHOPE tùy theo khả năng dung nạp của bệnh nhân. Không nên dùng lại PACLIHOPE cho tới khi số lượng bạch cầu trung tính > 1,5 X 10 ^ 9/l (> 1 x 10 ^ 9/l đối với bệnh nhân KS) và số lượng tiểu cầu > 100 X 10 ^ 9/1 (> 75 X 10 ^ 9/1 đối với bệnh nhân KS).
Bệnh nhân bị bạch cầu trung tính nặng (số lượng bạch cầu trung tính <0,5 X 10 ^ 9/l trong tối thiểu là 7 ngày) hoặc bệnh thần kinh ngoại vi nặng, nên dùng giảm liều 20% cho các đợt điều trị tiếp theo (25% đối với bệnh nhân KS) (xem phần Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).
Bệnh nhân suy gan: không có dữ liệu đầy đủ để khuyến cáo thay đổi liều lượng ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình (xem phần Cành báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng và Đặc tính dược động học). Bệnh nhân suy gan nặng không được điều trị bằng PACLIHOPE.
Sử dụng cho trẻ em: PACLIHOPE không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ dưới 18 tuổi do thiếu dữ liệu về an toàn và hiệu quả.
4.3. Chống chỉ định:
Chống chỉ định PACLIHOPE ở những bệnh nhân có phản ứng quá mẫn nặng với paclitaxel, macrogolglycerol ricinoleat (polyoxyl caster oil) (xem phần Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng) hoặc bất kỳ tá dược được liệt kê trong phần Tá dược.
Chống chỉ định PACLIHOPE trong thời gian cho con bú (xem phần Thai kỳ và cho con bú).
Không nên sử dụng PACLIHOPE ở bệnh nhân có bạch cầu trung tính lúc ban đầu <1,5 X 10 ^ 9/1 (<1 X 10 ^ 9/l đối với bệnh nhân KS) hoặc tiểu cầu <100 X 10 ^ 9/1 (<75 X 10 ^9/1 đối với bệnh nhân KS).
Trong KS, PACLIHOPE cũng chống chỉ định ở bệnh nhân bị nhiễm trùng đồng thời, nghiêm trọng và không kiểm soát được. Bệnh nhân suy gan hạng không được điều trị bằng PACLIHOPE.
4.4 Thận trọng:
PACLIHOPE nên được sử dụng dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các chất gây độc tế bào. Vì phản ứng quá mẫn đáng kể có thể xảy ra, cần trang bị sẵn thiết bị hỗ trợ phù hợp.
Vì có khả năng tràn mạch, khuyến cáo nên giám sát chặt chẽ các vị trí truyền dịch về khả năng thâm nhiễm trong thời gian truyền thuốc.
Bệnh nhân phải được điều trị trước bằng corticosteroid, thuốc kháng histamin và thuốc đối kháng thụ thể H2 (mục Liều dùng và cách dùng).
PACLIHOPE phải được sử dụng trước cisplatin trong trường hợp dùng kết hợp (mục Tưcmg tác thuốc và các dạng tương tác khác).
Phản ứng quá mẫn dáng kể, như được đặc trưng bởi triệu chứng khó thở và tụt huyết áp cần điều trị, phù mạch, mề đay cơ thể đã xảy ra ở <1% bệnh nhân sử dụng paclitaxel sau khi dùng đủ tiền dược. Những phản ứng này có thể qua trung gian histamin. Trong trường hợp phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, ngưng truyền PACLIHOPE ngay lập tức, tiến hành điều trị triệu chứng và bệnh nhân không nên sử dụng lại PACLIHOPE. Macrogolglycerolricinoleat (polyoxyl caster oil), một tá dược trong thuốc này, có thể gây ra các phản ứng này.
ức chế tủy xương, chủ yếu là giảm bạch cầu trung tính, là độc tính liều giới hạn. cần giám sát thường xuyên công thức máu. Không nên điều trị lại cho bệnh nhân cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính >1,5 X 10 ^ 9/1 (>1 X 10 ^ 9/1 đối với bệnh nhân KS) và tiểu cầu phục hồi đến >100 X 10 ^ 9/1 (>75 X 10 ^ 9/1 đối với bệnh nhân KS). Trong các nghiên cứu lâm sàng KS, đa số các bệnh nhân có dùng yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF).
Bất thường dẫn truyền tim nặng đã được báo cáo trong một số trường hợp hiếm gặp với paclitaxel đơn trị liệu. Nếu bệnh nhân phát triển bất thường dẫn truyền đáng kể trong khi sử dụng PACLIHOPE, cần liệu pháp trị liệu thích hợp và tiến hành theo dõi tim liên tục trong quá trình điều trị tiếp theo với PACLIHOPE.
Đã quan sát thấy hiện tượng hạ huyết áp, tăng huyết áp và nhịp tim chậm trong quá trình truyền paclitaxel; bệnh nhân thường không có triệu chứng và thường không cần điều trị. Nên thường xuyên theo dõi những dấu hiệu sống, đặc biệt là trong giờ đầu tiên truyền PACLIHOPE. Đã quan sát thấy biến cố tim mạch nghiêm trọng xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ so với bệnh nhân bị ung thư vú hoặc ung thư biểu mô buồng trứng. Phát hiện một trường hợp duy nhất bị suy tim liên quan đến paclitaxel trong nghiên cún lâm sàng AIDS-KS.
Khi PACLIHOPE được sử dụng kết hợp với doxorubicin hoặc trastuzumab khi điều trị ban đầu cho bệnh ung thư vú di căn, cần chú ý theo dõi chức năng tim. Khi bệnh nhân được lựa chọn điều trị bằng PACLIHOPE trong các kết hợp này, bệnh nhân phải trải qua đánh giá tim ban đầu – bao gồm cả tiền sử bệnh lý, khám lâm sàng, điện tâm đồ (ECG), siêu âm tim, và/hoặc quét thu nạp đa cổng (MUGA). Cần theo dõi thêm chức năng tim trong quá trình điều trị (ví dụ như mỗi ba tháng). Theo dõi có thể giúp xác định những bệnh nhân bị rối loạn tim và bác sĩ điều trị cần đánh giá cẩn thận liều tích lũy (mg/m2) của anthracyclin khi đưa ra các quyết định liên quan đến tần suất đánh giá chức năng tâm thất. Khi thử nghiệm cho thấy chức năng tim xấu đi, kể cả khi không có triệu chứng, các bác sĩ điều trị nên đánh giá cẩn thận những lợi ích lâm sàng của điều trị tiếp so với tiềm năng gây thương tổn tim, bao gồm thương tổn mà khả năng không thể hồi phục được. Nếu tiếp tục điều trị, cần theo dõi chức năng tim thường xuyên hơn (ví dụ như mỗi 1-2 chu kỳ).
Bệnh lý thần kinh ngoại biên: Thường xuyên xuất hiện bệnh thần kinh ngoại vi; tuy nhiên hiếm khi phát triển thành các triệu chứng nghiêm trọng. Trong trường hợp nghiêm trọng, khuyến cáo nên giảm liều 20% (25% đối với bệnh nhân KS) trong tất cả các đợt điều trị PACLIHOPE tiếp theo. Ở những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, sử dụng paclitaxel kết hợp với cisplatin dẫn đến một tỷ lệ lớn hơn các trường hợp nhiễm độc thần kinh nghiêm trọng so với sử dụng paclitaxel đơn trị liệu. Ở bệnh nhân ung thư buồng trứng bước một, truyền paclitaxel trong 3 giờ kết hợp với cisplatin dẫn đến một tỷ lệ lớn hơn các trường hợp nhiễm độc thần kinh nghiêm trọng so với sử dụng kết hợp cyclophosphamid và cisplatin.
Suy chức năng gan: Bệnh nhân bị suy gan có thể tăng nguy cơ độc tính, đặc biệt là suy tủy bậc III- IV. Đối với bệnh nhân có chức năng gan bất thường nhẹ, không có bằng chứng cho thấy độc tính của paclitaxel tăng lên khi được truyền 3 giờ. Không có số liệu về trường hợp bệnh nhân ứ mật nặng lúc ban đầu. Khi PACLIHOPE được truyền trong thời gian lâu hơn, có thể quan sát thấy hiện tượng tăng suy tủy ở những bệnh nhân bị suy gan vừa đến nặng. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ sự phát triển của suy tủy (xem phần Liều dùng và cách dùng). Không có dữ liệu đầy đủ để khuyến cáo thay đổi liều lượng ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến vừa (xem phần Các đặc tính dược động học). Bệnh nhân suy gan nặng không được điều trị bằng PACLIHOPE.
Ethanol: Sản phẩm này chứa 49,7% thể tích ethanol (cồn) , tức là lên đến 21g mỗi liều trung bình, tương đương 740 ml bia nồng độ 3,5%, 190 ml rượu nồng độ 14% cho mỗi liều. Điều này có thể có hại cho bệnh nhân nghiện rượu. Đồng thời cần xem xét kỹ khi sử dụng thuốc này ở phụ nữ có thai hoặc cho con bú, trẻ em và nhóm nguy cơ cao như những người có bệnh gan hoặc bệnh động kinh. Lượng cồn có trong sản phẩm này có thể ảnh hưởng tới khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc và có thể làm thay đổi tác dụng của các loại thuốc khác.
Macrogolglycerol ricinoleat (polyoxyl caster oil): đây là một thành phần tá dược của sản phẩm này, có thể gây ra phản ứng dị ứng nghiêm trọng.
Nội động mạch: cần chăm sóc đặc biệt để tránh truyền PACLIHOPE nội động mạch. Trong các nghiên cứu động vật điều tra khả năng dung nạp tại chỗ, phản ứng mô nặng xảy ra sau khi truyền nội động mạch.
Viêm đại tràng giả mạc hiếm khi được báo cáo, kể cả trường hợp bệnh nhân không được điều trị kháng sinh đồng thời, cần xem xét phản ứng này trong chẩn đoán phân biệt các trường hợp tiêu chảy nặng hoặc kéo dài xảy ra trong khi hoặc ngay sau khi điều trị với PACLIHOPE.
Sử dụng kết hợp xạ trị phổi và điều trị bằng PACLIHOPE (không phân biệt thứ tự của các phương pháp điều trị) có thể thúc đẩy sự phát triển của viêm phổi mô kẽ.
Paclitaxel đã được chứng minh là một chất gây quái thai, nhiễm độc phôi và một chất gây đột biến trong một số hệ thống thử nghiệm. Do đó bệnh nhân nữ và nam giới trong độ tuổi sinh sản cần phải sử dụng các biện pháp tránh thai cho bản thân và/hoặc đối tác tình dục của mình trong và ít nhất 6 tháng sau khi điều trị (xem mục Thai kỳ và cho con bú). Nam bệnh nhân nên tìm tư vấn thêm về bảo tồn tinh trùng trước khi điều trị vì có thể xảy ra khả năng vô sinh không hồi phục được do điều trị bằng paclitaxel.
Ở những bệnh nhân KS, hiếm khi xảy ra viêm niêm mạc nặng. Nếu phản ứng nặng xảy ra, nên giảm liều PACLIHOPE 25%.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Thuốc có chứa cồn nên có thể làm suy giảm khả năng lái xe hay vận hành máy..
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: D
US FDA pregnancy category: D
Thời kỳ mang thai:
Paclitaxel được ghi nhận là có độc tính trên phôi và bào thai ở thỏ (xem thêm phần Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).
Không có số liệu đầy đủ về sử dụng paclitaxel cho phụ nữ có thai, tuy nhiên, cũng như đối với tất cả các thuốc độc tế bào khác, paclitaxel có thể độc cho bào thai khi truyền thuốc cho phụ nữ có thai.
Dung dịch đậm đặc Paclitaxel 6 mg/ml pha dung dịch truyền không nên được sử dụng trong quá trình mang thai, trừ khi tình trạng lâm sàng của người phụ nữ đòi hỏi phải điều trị bằng paclitaxel.
Phụ nữ có tiềm năng mang thai sử dụng paclitaxel được khuyên nên tránh mang thai, và thông báo ngay lập tức cho bác sĩ điều trị nếu điều này xảy ra. Bệnh nhân nam giới và nữ giới trong độ tuổi sinh đẻ và/hoặc các bạn tình của họ cần sử dụng biện pháp tránh thai trong ít nhất 6 tháng sau khi điều trị bằng paclitaxel.
Thời kỳ cho con bú:
Chưa rõ paclitaxel có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Chống chỉ định paclitaxel trong thời gian cho con bú. Phải ngưng cho con bú trong thời gian điều trị bằng paclitaxel (xem phần Chống chỉ định).
Khả năng sinh sản
Paclitaxel được chứng minh là làm giảm khả năng sinh sản ở chuột cống (xem thêm phần Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).
Bệnh nhân nam giới cần tham vấn về kỹ thuật bảo quản lạnh sâu tinh trùng trước khi điều trị bằng paclitaxel vì khả năng vô sinh.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Trừ khi có ghi chú khác, luận cứ sau đây đề cập đến cơ sở dữ liệu an toàn tổng thể của 812 bệnh nhân có các khối u rắn được điều trị bằng paclitaxel đơn trị liệu trong các nghiên cứu lâm sàng. Do quần thể mắc bệnh KS rất cụ thể, một chương đặc biệt dựa trên một nghiên cứu lâm sàng trên 107 bệnh nhân, được trình bày ở cuối phần này.
Tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn, trừ trường hợp được chỉ định khác, nhìn chung là tương tự giữa các bệnh nhân tiếp nhận paclitaxel trong quá trình điều trị ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư vú, hoặc NSCLC. Không có độc tính nào trong số các độc tính đã quan sát được bị ảnh hưởng rõ rệt bởi tuổi tác.
Các tác dụng không mong muốn đáng kể thường gặp nhất là ức chế tủy xương. Giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng (<0,5 X 10 ^ 9/1) xảy ra ở 28% bệnh nhân, nhưng không liên quan đến các cơn sốt. Chỉ 1% số bệnh nhân trải qua tình trạng giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng trong > 7 ngày. Giảm tiểu cầu được báo cáo ở 11% bệnh nhân. Ba phần trăm số bệnh nhân có số lượng tiểu cầu thấp nhất <50 X 10 ^ 9/1 ít nhất một lần trong quá trình nghiên cứu.
Đã phát hiện bệnh thiếu máu ở 64% bệnh nhân, nhưng chỉ có 6% là bị nặng (Hb<8,l g/dl). Tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của bệnh thiếu máu có liên quan đến tình trạng hemoglobin ban đầu.
Độc tính với hệ thần kinh, chủ yếu là bệnh thần kinh ngoại vi, xuất hiện thường xuyên và nghiêm trọng hơn khi truyền một liều 175 mg/m2 trong 3 giờ (85% độc tính thần kinh, 15% nghiêm trọng) so với việc truyền một liều 135 mg/m2 trong 24 giờ (25% bệnh thần kinh ngoại vi, 3% nghiêm trọng) khi paclitaxel được kết hợp sử dụng cùng cisplatin. ở những bệnh nhân NSCLC và những bệnh nhân ung thư buồng trứng được điều trị bằng paclitaxel trong hơn 3 giờ tiếp sau đó truyền cisplatin, có sự gia tăng rõ rệt về tỷ lệ nhiễm độc thần kinh nặng. Bệnh lý thần kinh ngoại vi có thể xảy ra sau đợt trị liệu đầu tiên và có thể làm trầm trọng thêm với sự gia tăng phơi nhiễm với paclitaxel. Trong một số trường hợp bệnh lý thần kinh ngoại vi là nguyên nhân của việc ngừng sử dụng paclitaxel. Các triệu chứng giác quan thường được cải thiện hoặc giải quyết trong vòng một vài tháng ngưng sử dụng paclitaxel. Bệnh lý thần kinh đã có từ trước do liệu pháp điều trị trước đó không phải là một chống chỉ định cho liệu pháp paclitaxel.
Đau khớp hay đau cơ ảnh hưởng 60% bệnh nhân và nghiêm trọng ở 13% bệnh nhân.
Phản ứng quá mẫn cảm đáng kể có khả năng gây tử vong (được định nghĩa là hạ huyết áp cần điều trị, phù mạch, suy hô hấp cần liệu pháp giãn phế quản, hoặc nổi mề đay toàn thân) xảy ra ở hai (<1%) bệnh nhân. 34% bệnh nhân (17% tất cả các đợt) đã trải qua các phản ứng quá mẫn nhẹ. Những phản ứng nhẹ này, chủ yếu là đỏ bừng và phát ban, không đỏi hỏi phải điều trị và cũng không ngăn chặn việc tiếp tục liệu pháp paclitaxel.
Các phản ứng tại chỗ tiêm trong khi truyền qua tĩnh mạch có thể dẫn đến phù nề, đau, ban đỏ da, và chai cứng da khu trú; đôi khi, thoát mạch có thể dẫn đến viêm mô tế bào. Bong tróc da và/hoặc tẩy da chết đã được báo cáo, đôi khi liên quan đến sự thoát mạch. Sự biến màu da cũng có thể xảy ra. Tái phát phản ứng da tại một vùng thoát mạch trước đó sau khi truyền paclitaxel tại một vùng khác, tức là “nhớ lại” hiếm khi được báo cáo. Hiện nay liệu pháp điều trị đặc hiệu đối với các phản ứng thoát mạch chưa được biết đến.
Trong một số trường hợp, khởi phát phản ứng tại chỗ tiêm xảy ra trong khi truyền kéo dài hoặc bị trì hoãn một tuần đến 10 ngày.
Bảng dưới đây liệt kê các tác dụng không mong muốn bất kể mức độ nghiêm trọng liên quan đến việc tiêm truyền paclitaxel đơn chất trong ba giờ trong nhóm di căn (812 bệnh nhân được điều trị trong các nghiên cứu lâm sàng) và theo báo cáo trong giám sát sau khi lưu hành thị truờng* của thuốc paclitaxel.
Tần suất của các tác dụng không mong muốn liệt kê duới đây được xác định bằng cách sử dụng quy uớc sau:
Rất thuờng gặp (>1/10); thuờng gặp (>1/100, <1/10); ít gặp (>1/1000, <1/100); hiếm gặp (>1/10.000, <1/1000); rất hiếm gặp (<1/10.000).
| Nhiễm trùng và ký sinh trùng: | Rất thuờng gặp: Nhiễm trùng (chủ yếu là nhiễm trùng đuờng tiết niệu và đuờng hô hấp trên), với báo cáo về các truờng hợp tử vong. |
| ít gặp : Sốc nhiễm khuẩn | |
| Hiếm gặp*: Viêm phổi, viêm phúc mạc, nhiễm trùng huyết | |
| Rối loạn máu và hệ bạch huyết: | Rất thuờng gặp: Suy tủy, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, xuất huyết |
| Hiếm gặp*: Sốt giảm bạch cầu trung tính | |
| Rất hiếm gặp*: Bệnh bạch cầu nguyên bào tuỷ cấp tính, hội chứng loạn sản tủy | |
| Rối loạn hệ thống miễn dịch: | Rất thuờng gặp: phản ứng quá mẫn nhẹ (chủ yếu là đỏ bừng và phát ban) |
| Hiếm gặp: phản ứng quá mẫn đáng kể cần điều trị (ví dụ như, hạ huyết áp, phù mạch thần kinh, suy hô hấp, nổi mề đay toàn thân, ởn lạnh, đau lưng, đau ngực, tim đập nhanh, đau bụng, đau ở chi, toát mồ hôi, và tăng huyết áp) | |
| Hiếm gặp*: phản ứng phản vệ | |
| Rất hiếm gặp*: sốc phản vệ | |
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: | Rất hiếm gặp*: biếng ăn |
| Chưa rõ*: hội chứng ly giải khối u | |
| Rối loạn tâm thần: | Rất hiếm gặp*: trạng thái lú lẫn |
| Rối loạn hệ thần kinh: | Rất thuờng gặp: độc tính thần kinh (chủ yếu là: bệnh thần kinh ngoại biên) |
| Hiếm gặp*: bệnh thần kinh vận động (với kết quả yếu ngoại biên nhẹ) | |
| Rất hiếm gặp*: bệnh thần kinh tự chủ (dẫn đến liệt ruột và hạ huyết áp thế đứng), động kinh cơn lớn, co giật, bệnh não, choáng váng, nhức đầu, mất điều hòa | |
| Rối loạn mắt:
|
Rất hiếm gặp*: rối loạn thần kinh thị giác và/hoặc thị lực (ám điếm nhấp nháy), đặc biệt ở những bệnh nhân dùng liều cao hơn khuyến nghị |
| Chưa rõ*: phù điểm vàng, lóa mắt, hiện tượng đốm đen bay trước mắt | |
| Rối loạn tai và mê đạo: | Rất hiếm gặp*: Độc tính trên tai, giảm thính lực, ù tai, chóng mặt |
| Rối loạn tim: | Thường gặp: Nhịp tim chậm |
| ít gặp: Bệnh cơ tim, nhịp nhanh thất không triệu chứng, nhịp tim nhanh với nhịp đôi, blốc nhĩ thất và ngất, nhồi máu cơ tim | |
| Hiếm gặp: suy tim | |
| Rất hiếm gặp*: Rung nhĩ, nhịp nhanh trên thất | |
| Rối loạn mạch máu: | Rất thường gặp: Hạ huyết áp |
| ít gặp: Tăng huyết áp, huyết khối, viêm tĩnh mạch huyết khối | |
| Rất hiếm gặp*: sốc | |
| Chưa rõ*: Viêm tĩnh mạch | |
| Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: | Hiếm gặp*: Khó thở, tràn dịch màng phổi, viêm phổi mô kẽ, xơ hóa phổi, nghẽn mạch phổi, suy hô hấp |
| Rất hiếm gặp*: Ho | |
| Rối loạn tiêu hóa: | Rất thường gặp: Buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, viêm niêm mạc |
| Hiếm gặp*: Tắc nghẽn ruột, thủng tạng rỗng, viêm đại tràng do thiếu máu cục bộ, viêm tụy | |
| Rất hiếm gặp*: huyết khối mạc treo, viêm đại tràng giả mạc, viêm đại tràng giảm bạch cầu trung tính, viêm thực quản, táo bón, cổ trướng | |
| Rối loạn gan-mật: | Rất hiếm gặp*: Hoại tử gan, bệnh não gan (cả hai trường hợp đều có báo cáo hậu quả tử vong) |
| Rối loạn da và mô dưới da: | Rất thường gặp: Rụng tóc |
| Thường gặp: các thay đổi nhẹ và thoáng qua trên móng và da | |
| Hiếm gặp*: Ngứa, phát ban, ban đỏ | |
| Rất hiếm gặp*: Hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì, ban đỏ đa dạng, viêm da tróc vảy, nổi mề đay, bong móng (bệnh nhân đang điều trị nên mặc đồ chống nắng bảo vệ tay và chân) | |
| Chưa rõ*: Xơ cứng bì | |
| Rối loạn cơ xương và mô liên kết: | Rất thường gặp: Đau khớp, đau cơ |
| Chưa rõ*: Lupus ban đỏ hệ thống | |
| Các rối loạn chung và tình trạng vùng tiêm: | Thường gặp: phản ứng tại chỗ tiêm (bao gồm phù nề tại chỗ, đau, ban đỏ, chai cứng, đôi khi thoát mạch có thể dẫn đến viêm mô tế bào, xơ hoá da và hoại tử da) |
| Hiếm gặp*: Suy nhược, sốt, mất nước, phù nề, khó chịu | |
| Xét nghiệm: | Thường gặp: men gan aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT)) tăng cao, phosphatase kiềm tăng cao. |
| Không phổ biến: bilirubin tăng cao | |
| Hiếm gặp*: tăng Creatinin trong máu |
Bệnh nhân ung thư vú sử dụng pacỉitaxel trong nhóm bổ trợ tiếp theo AC đã gặp độc tính thần kinh cảm giác, phản ứng quá mẫn cảm, đau khớp/đau cơ thiếu máu, nhiễm trùng, sốt, buồn nôn/nôn và tiêu chảy nhiều hơn so với những bệnh nhân chỉ tiếp nhận AC. Tuy nhiên, tần suất của các biến cố này là nhất quán với việc sử dụng paclitaxel đơn trị liệu, như được báo cáo ở trên.
Điều tri kết hợp
Thảo luận sau đây đề cập đến hai thử nghiệm chính đối với hóa trị bước một ung thư buồng trứng (paclitaxel + cisplatin: trên 1050 bệnh nhân); hai thử nghiệm pha III trong điều trị bước một ung thư vú di căn: một thử nghiệm điều tra sự kết hợp với doxorubicin (paclitaxel + doxorubicin: 267 bệnh nhân), và một thử nghiệm điều tra sự kết hợp với trastuzumab (phân tích phân nhóm dự kiến, paclitaxel + trastuzumab: 188 bệnh nhân) và hai thử nghiệm pha III điều trị NSCLC tiến triển (paclitaxel + cisplatin: trên 360 bệnh nhân) (xem phần Đặc tính dược lực học).
Khi tiêm truyền trong ba giờ đối với hóa trị bước một ung thư buồng trúng, nhiễm độc thần kinh, đau khớp/đau cơ, và quá mẫn cảm được báo cáo thường xuyên và nghiêm trọng hơn ở bệnh nhân được điều trị bằng paclitaxel tiếp theo đó là cisplatin so với bệnh nhân được điều trị bằng cyclophosphamid tiếp theo đó là cisplatin. Suy tủy dường như ít gặp và ít nghiêm trọng hơn khi sử dụng paclitaxel truyền trong ba giờ tiếp đó là cisplatin so với khi sử dụng cyclophosphamid tiếp đó là cisplatin.
Đối với hóa trị bước một ung thư vú di căn, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, bệnh thần kinh ngoại vi, đau khớp/đau cơ, suy nhược, sốt và tiêu chảy được báo cáo thường xuyên hơn và với mức độ nghiêm trọng hơn khi truyền paclitaxel (220 mg/m2) trong 3 giờ, dùng 24 giờ sau doxorubicin (50 mg/m2) khi so với liệu pháp FAC tiêu chuẩn (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyclophosphamid 500 mg/m2). Buồn nôn và nôn dường như ít gặp và ít nghiêm trọng hơn khi sử dụng phác đồ điều trị paclitaxel (220 mg/m2)/doxorubicin (50 mg/m2) so với phác đồ điều trị FAC tiêu chuân. Việc sử dụng corticosteroid có thể đã góp phân vào việc làm giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của chứng buồn nôn và nôn ở nhánh sử dụng paclitaxel/doxorubicin.
Khi paclitaxel được truyền trong 3 giờ kết hợp với trastuzumab trong điều trị bước một cho bệnh nhân mắc bệnh ung thư vú di căn, các biến cố sau đây (bất kể mối liên quan với paclitaxel hoặc trastuzumab) đã được báo cáo thường xuyên hơn so với việc sử dụng paclitaxel đơn trị liệu: suy tim (8% so với 1%), nhiễm trùng (46% so với 27%), ởn lạnh (42% so với 4%), sốt (47% so với 23%), ho (42% so với 22%), phát ban (39% so với 18%), đau khớp (37% so với 21%), nhịp tim nhanh (12% so với 4%), tiêu chảy (45% so với 30%), tăng trương lực cơ (11% so với 3%), chảy máu cam (18% so với 4%), mụn trứng cá (11% so với 3%), Herpes simplex (12% so với 3%), chấn thương do tai nạn (13% so với 3%), mất ngủ (25% so với 13%), viêm mũi (22% so với 5%), viêm xoang (21% so với 7%), và phản ứng tại chỗ tiêm (7% so với 1%). Một số khác biệt tần số này có thể là do sự gia tăng số lượng và thời gian điều trị với kết hợp paclitaxel/trastuzumab so với việc sử dụng paclitaxel đơn trị liệu. Đã ghi nhận các biến cố nghiêm trọng với tỷ lệ tương tự khi sử dụng paclitaxel/trastuzumab và paclitaxel đơn trị liệu.
Khi doxorubicin được dùng kết hợp cùng với paclitaxel trong điều trị ung thư vú di căn, bất thưòng co bóp tim (giảm > 20% phân suất tống máu thất trái) đã được quan sát thấy ở 15% bệnh nhân, so với 10% sử dụng phác đồ điều trị FAC tiêu chuẩn. Suy tim sung huyết đã được quan sát thấy ở < 1% trong cả nhánh sử dụng paclitaxel/ doxorubicin và nhánh FAC tiêu chuẩn. Truyền trastuzumab kết hợp với paclitaxel ở bệnh nhân trước đây đã được điều trị bằng anthracyclin dẫn tới tăng tần suất và mức độ nghiêm trọng rối loạn chức năng tim so với những bệnh nhân được điều trị bằng paclitaxel đơn trị liệu (Hiệp hội tim New York (NYHA) cấp I/II 10% so với 0%; NYHA Cấp III/IV 2% so với 1%) và hiếm khi có liên quan đến tử vong (xem Tóm tắt đặc tính sản phẩm của trastuzumab). Trong tất cả các trường hợp nhưng hiếm gặp này, bệnh nhân đã đáp ứng việc điều trị y tế thích hợp.
Viêm phổi xạ trị đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được xạ trị đồng thời.
Ung thư Kaposi có liên quan đến bệnh AIDS
Ngoại trừ tác dụng không mong muốn gan và huyết học (xem bên dưới), tần suất và mức độ nghiêm trọng của tác dụng không mong muốn thường tương tự nhau giữa các bệnh nhân KS và bệnh nhân được điều trị bằng paclitaxel đơn trị liệu đối với các khối u dạng rắn khác, dựa trên một nghiên cứu lâm sàng bao gồm 107 bệnh nhân.
Rối loạn máu và hệ bạch huyết: ức chế tủy xương là độc tính giới hạn liều chính. Giảm bạch cầu trung tính là độc tính huyết học quan trọng nhất. Trong dợt điều trị đầu tiên, giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng (<0,5 X 10 ^ 9/1) xảy ra ở 20% số bệnh nhân. Trong suốt thời gian điều trị, giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng đã được quan sát thấy ở 39% bệnh nhân. Giảm bạch cầu trung tính đã diễn ra > 7 ngày ở 41% và trong 30-35 ngày ở 8% bệnh nhân. Giảm bạch cầu trung tính được giải quyết trong vòng 35 ngày ở tất cả các bệnh nhân dược theo dõi. Tỷ lệ mắc giảm bạch cầu trung tính Độ 4 kéo dài > 7 ngày là 22%.
Sốt giảm bạch cầu trung tính liên quan đến paclitaxel đã được báo cáo ở 14% bệnh nhân và 1,3% chu kỳ điều trị. Có 3 sự kiện nhiễm trùng huyết (2,8%) trong khi sử dụng paclitaxel liên quan đến thuốc mà đã được chứng minh gây tử vong.
Giảm tiểu cầu đã được quan sát thấy ở 50% bệnh nhân, và nghiêm trọng (<50 X 10 ^ 9/1) ở 9% bệnh nhân. Chỉ có 14% trải qua sự sụt giảm số lượng tiểu cầu <75 X 10 ^ 9/1, ít nhất một lần trong khi điều trị. Chảy máu liên quan với việc sử dụng paclitaxel đã được báo cáo ở <3% bệnh nhân, nhưng triệu chứng xuất huyết chỉ mang tính cục bộ.
Bệnh thiếu máu (Hb <11 g/dl) đã được quan sát thấy ở 61% bệnh nhân và nghiêm trọng (Hb <8 g/dl) ở 10%. Truyền hồng cầu đã được yêu cầu ở 21% bệnh nhân.
Rối loạn gan mật: Trong số các bệnh nhân (> 50% dùng thuốc ức chế men protease) với chức năng gan bình thường lúc ban đầu, 28%, 43% và 44% có gia tăng tương ứng bilirubin, phosphatase kiềm và AST (SGOT). Đối với mỗi tham số này, sự gia tăng nghiêm trọng ở 1% các trường hợp..
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Tất cả phương tiện và thuốc men cần thiết cho cấp cứu hồi sức (adrenalin, corticoid, oxygen, dịch truyền, máy trợ tim – hô hấp…) cần phải sẵn sàng.
Trong trường hợp có bệnh thần kinh gây rối loạn vận động thì phải ngừng thuốc, hoặc có thể giảm liều 20%.
Có thể tiếp tục dùng thuốc cho người bệnh bị blốc nhĩ – thất cấp I và phải theo dõi điện tâm đồ. ở người bệnh có rối loạn dẫn truyền nặng hơn thì phải ngừng dùng paclitaxel và cần điều trị trợ tim thích hợp.
Ở bệnh nhân có triệu chứng mẫn cảm nghiêm trọng với paclitaxel, dừng tiêm truyền thuốc kết hợp với các biện pháp điều trị triệu chứng tích cực. Các biện pháp này thường bao gồm sử dụng epinephrin, kháng histamin hay corticosteroid trong trường hợp cần thiết.
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Độ thanh thải paclitaxel không bị ảnh hưởng bởi thuốc dùng trước cimetidin.
Cisplatin: Nên dùng PACLIHOPE trước khi sử dụng cisplatin. Khi sử dụng trước cisplatin, đặc tính an toàn của paclitaxel phù hợp với báo cáo sử dụng đơn trị liệu. Sử dụng PACLIHOPE sau khi điều trị cisplatin dẫn đến suy tủy nghiêm trọng hơn và thanh thải paclitaxel giảm 20%. Bệnh nhân được điều trị bằng PACLIHOPE và cisplatin có thể tăng nguy cơ suy thận so với trường hợp chỉ dùng cisplatin để điều trị bệnh ung thư phụ khoa.
Doxorubicin: Do việc thải trừ doxorubicin và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó có thể giảm khi sử dụng paclitaxel và doxorubicin gần nhau hơn về thời gian, nên dùng PACLIHOPE 24 giờ sau khi dùng doxorubicin để điều trị ban đầu ung thư vú di căn (xem phần Đặc tính dược động học). Hoạt chất chuyển hóa ở gan: cần thận trọng khi dùng đồng thời với các hoạt chất được chuyển hóa ở gan do các hoạt chất này có thể ức chế sự chuyển hóa của paclitaxel. Chuyển hóa của paclitaxel được xúc tác một phần bởi cytochrom P450 (CYP450) isoenzym CYP2C8 và 3A4 (xem phần Đặc tính dược động học). Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng chuyển hóa qua CYP2C8 của paclitaxel (thành 6α -hydroxypaclitaxel) là con đường chuyển hóa chính ở người. Dựa trên kiến thức hiện có thì không thể lường trước được tương tác lâm sàng liên quan giữa paclitaxel và các cơ chất CYP2C8 khác. Dùng đồng thời với ketoconazol (chất ức chế mạnh CYP3A4 đã được biết đến) không ức chế thải trừ paclitaxel ở bệnh nhân; do đó, có thể dùng hai thuốc cùng nhau mà không cần điều chỉnh liều. Có rất ít dữ liệu bổ sung về khả năng tương tác giữa paclitaxel và các cơ chất/chất ức chế CYP3A4 khác. Vì vậy, cần thận trọng khi dùng đồng thời PACLIHOPE với các thuốc được biết là ức chế (ví dụ như erythromycin, fluoxetin, gemfibrozil) hoặc cảm ứng (ví dụ như rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, efavirenz, nevirapin) hoặc CYP2C8 hoặc 3A4.
Các nghiên cứu ở bệnh nhân KS dùng nhiều loại thuốc đồng thời gợi ý rằng thanh thải paclitaxel thấp hơn đáng kể khi có nelfinavir và ritonavir, nhưng không thấp hơn khi có indinavir. Thiếu thông tin có sẵn về các tương tác với các thuốc ức chế protease khác. Do đó, nên dùng PACLIHOPE thận trọng ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế protease như điều trị đồng thời..
4.9 Quá liều và xử trí:
Không có thuốc giải độc đối với việc sử dụng paclitaxel quá liều.
Trong trường hợp quá liều,tích cực theo dõi để có biện pháp xử trí kịp thời. Điều trị cần được định hướng vào các độc tính dự kiến chính, trong đó bao gồm ức chế tủy xương, nhiễm độc thần kinh ngoại vi và viêm niêm mạc.
Quá liều ở bệnh nhi có thể liên quan đến với độc tính ethanol cấp tính.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư/taxan
Mã ATC: L01C D01
Paclitaxel là một tác nhân chống vi quản, nó kích thích quá trình ghép các dimer của vi ống thành mạng lưới vi thể và ổn định mạng lưới vi thể bằng cách ngăn chặn quá trình tháo xoắn của chúng. Tính ổn định này ức chế sự tái tổ chức năng lượng bình thường của mạng lưới vi thể, một hiện tượng chủ yếu của chức năng sống của tế bào trong tiến trình gian kỳ và gián phân. Ngoài ra, paclitaxel còn gây sự hình thành không bình thường các nhóm hay bó của mạng lưới vi thể trong suốt chu kỳ của tế bào, và tố chức quá trình phân chia thể sao của mạng lưới vi thể trong sự gián phân.
Trong điều trị bước một ung thư buồng trứng, an toàn và hiệu quả của paclitaxel đã được đánh giá trong hai thử nghiệm chính ngẫu nhiên có kiểm soát (so sánh với liệu pháp cyclophosphamid 750 mg/m2 + cisplatin 75 mg/m2).
Trong thử nghiệm giữa các nhóm (BMS CA 139-209), trên 650 bệnh nhân bị ung thư buồng trứng nguyên phát giai đoạn Ilb-C, III hoặc IV đã truyền tối đa 9 đợt điều trị với paclitaxel (175 mg/m2 trong 3 giờ) tiếp theo là cisplatin (75 mg/m2) hoặc điều trị có kiểm soát. Trong một nghiên cứu chính khác (GOG 111/B-MS CAI39-022), tối đa 6 đợt điều trị bằng paclitaxel đã được truyền (135 rng/m2, trong suốt 24 giờ truyền) kết hợp với cisplatin (75 mg/m2) hoặc điều trị có kiểm soát; thử nghiệm được tiến hành trên 400 bệnh nhân ung thư buồng trứng nguyên phát giai đoạn III hoặc IV có bướu tồn lưu > 1 cm sau khi mổ ổ bụng, hay có di căn xa. Trong khi hai loại liều lượng khác nhau không được so sánh trực tiếp với nhau, ở cả hai thử nghiệm các bệnh nhân sử dụng paclitaxel và cisplatin có tỷ lệ đáp ứng cao hơn đáng kể, khởi phát tiến triển của bệnh lâu hơn và thời gian sống lâu hơn những bệnh nhân điều trị tiêu chuẩn. Đã quan sát thấy độc tính thần kinh, đau khớp/đau cơ gia tăng nhưng ức chế tủy giảm trên những bệnh nhân ung thư buồng trứng tiến triển được truyền paclitaxel/cisplatin trong 3 giờ so với bệnh nhân được truyền cyclophosphamid/cisplatin.
Trong điều trị bổ trợ ung thư biểu mô vú, 3121 bệnh nhân ung thư biểu mô vú hạch dương tính đã được điều trị bằng liệu pháp paclitaxel bổ trợ hoặc không sử dụng hóa trị sau bốn đạt sử dụng doxorubicin và cyclophosphamid (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Trung vị thời gian theo dõi là 69 tháng. Nhìn chung, bệnh nhân sử dụng paclitaxel đã giảm đáng kể 18% nguy cơ bệnh tái phát so với bệnh nhân sử dụng AC đơn độc (p = 0,0014), và giảm đáng kể 19% nguy cơ tử vong (p = 0,0044) so với các bệnh nhân sử dụng AC đơn độc. Phân tích hồi cứu cho thấy lợi ích trong tất cả phân nhóm bệnh nhân. ở bệnh nhân có khối u không rõ/âm tính với thụ thể hormon, giảm nguy cơ tái phát bệnh là 28% (95% CI: 0,59-0,86). Ở phân nhóm bệnh có khối u dương tính với thụ thể hormon, giảm nguy cơ tái phát bệnh là 9% (95% CI: 0,78-1,07). Tuy nhiên, thiết kế nghiên cứu đã không điều tra được hiệu quả điều trị AC kéo dài hơn 4 chu kỳ. Không thể loại trừ trên cơ sở nghiên cứu đơn độc này ràng những ảnh hưởng quan sát được một phần là do sự khác biệt trong thời gian hóa trị giữa hai nhánh (AC 4 chu kỳ; AC + paclitaxel 8 chu kỳ). Vì vậy, điều trị bổ trợ sử dụng pađitaxel nên được coi là một giải pháp thay thế điều trị AC mở rộng.
Trong một nghiên cứu lâm sàng lớn thứ hai trong bệnh ung thư vú hạch dương tính bổ trợ với thiết kế nghiên cứu tương tự, 3060 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên tiếp nhận hay không tiếp nhận bốn đợt sử dụng paclitaxel ở liều cao hơn 225 mg/rn2 sau bốn đợt sử dụng AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Tại thời điểm trung vị thời gian theo dõi 64 tháng, bệnh nhân dùng paclitaxel đã giảm đáng kể 17% nguy cơ bệnh tái phát so với bệnh nhân tiếp nhận AC đơn độc (p = 0,006); điều trị bằng paclitaxel có liên quan với việc giảm nguy cơ tử vong là 7% (CI 95%: 0,78-1,12). Tất cả các phân tích phân nhóm thiên về nhánh sử dụng paclitaxel. Trong nghiên cứu này bệnh nhân có khối u dương tính với thụ thể hormon đã giảm nguy cơ tái phát bệnh là 23% (CI 95%: 0,6-0,92); ở phân nhóm bệnh nhân có khối u âm tính với thụ thể hormon giảm nguy cơ tái phát bệnh là 10% (95% CI: 0,7-1,11).
Trong điều trị bước một ung thư vú di căn, hiệu quả và an toàn của paclitaxel đã được đánh giá trong hai thử nghiệm then chốt, pha III, ngẫu nhiên, nhãn mở có kiểm soát.
Trong nghiên cứu đầu tiên (BMS CA139-278), sự kết hợp sử dụng bolus doxorubicin (50 mg/m2) tiếp sau 24 giờ sử dụng paclitaxel (220 mg/m2 truyền trong 3 giờ) (AT), được so sánh với phác đồ FAC tiêu chuẩn (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyclophosphamid 500 mg/m2), cả hai đều được dùng trong mỗi ba tuần trong tám đợt điều trị. Trong nghiên cứu ngẫu nhiên này, 267 bệnh nhân ung thư vú di căn, những người không tiếp nhận hóa trị trước hoặc chỉ hóa trị không sử dụng anthracyclin trong nhánh bổ trợ, đã được tuyển chọn. Kết quả cho thấy một sự khác biệt đáng kể về thời gian đến tiến triển đối với những bệnh nhân tiếp nhận AT so với những bệnh nhân tiếp nhận FAC (8,2 so với 6,2 tháng; p = 0,029). Trung vị sống còn thiên về sử dụng paclitaxel/doxorubicin so với FAC (23,0 so với 18,3 tháng; p = 0,004). Ở nhánh điều trị AT và FAC tương ứng 44% và 48% tiếp nhận hóa trị kế tiếp trong đó bao gồm hóa trị sử dụng taxan ở mức tương ứng 7% và 50%. Tỷ lệ đáp ứng tổng thể cũng cao hơn đáng kể ở nhánh sử dụng AT so với nhánh sử dụng FAC (68% so với 55%). Đã quan sát thấy đáp ứng hoàn toàn ở 19% bệnh nhân trong nhóm sử dụng paclitaxel/doxorubicin so với 8% trong nhóm bệnh nhân sử dụng FAC. Tất cả các kết quả hiệu quả đã được xác nhận sau đó bởi một đánh giá mù độc lập.
Trong nghiên cứu thứ hai, hiệu quả và an toàn của kết hợp paclitaxel và trastuzumab đã được đánh giá trong phân tích phân nhóm dự kiến (bệnh nhân ung thư vú di căn trước đây đã tiếp nhận anthracyclin bổ trợ) của nghiên cứu H0648g. Hiệu quả việc kết hợp paclitaxel với trastuzumab ở những bệnh nhân không tiếp nhận anthracyclin bổ trợ trước đó đã không được chứng minh. Sự kết hợp của trastuzumab (4 mg/kg liều nạp sau đó 2 mg/kg mỗi tuần) và truyền paclitaxel (175 mg/m2) trong 3 giờ, cứ mỗi ba tuần đã được so sánh với việc sử dụng paclitaxel đcm trị liệu (175 mg/m2) truyền trong 3 giờ, cứ mỗi ba tuần ở 188 bệnh nhân ung thư vú di căn bộc lộ quá mức HER2 (2+ hoặc 3+ được đo bằng hóa mô miễn dịch), những ngựời mà trước đó đã được điều trị bằng anthracyclin. Paclitaxel được sử dụng mỗi ba tuần ít nhất là sáu đợt trong khi trastuzumab đã được sử dụng hàng tuần cho đến khi bệnh tiến triển. Nghiên cứu cho thấy lợi ích đáng kể đối với việc kết hợp paclitaxel/trastuzumab về thời gian đến tiến triển (6,9 so với 3,0 tháng), tỷ lệ đáp ứng (41% so với 17%), và thời gian đáp ứng (10,5 so với 4,5 tháng) khi so sánh với sử dụng paclitaxel đơn trị liệu. Độc tính đáng kể nhất được quan sát thấy với sự kết hợp paclitaxel/trastuzumab đó là rối loạn chức năng tim (xem phần Tác dụng không mong muốn).
Trong điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển, việc kết hợp 175 mg/m2 paclitaxel và 80 mg/m2 cisplatin (được dùng sau paclitaxel) đã được nghiên cứu trong hai thử nghiệm pha III (367 bệnh nhân điều trị paclitaxel). Cả hai thử nghiệm đều ngẫu nhiên. Ở một trong những thử nghiệm, nhóm kiểm chứng tiếp nhận cisplatin (100 mg/m2) và trong nhóm kia, 100 mg/m2 teniposid tiếp sau đó 80 mg/m2 cisplatin (367 bệnh nhân ở nhóm kiểm chứng). Kết quả của cả hai thử nghiệm là tương tự. Không có khác biệt đáng kể giữa liệu pháp paclitaxel và liệu pháp kiểm chứng liên quan đến tỷ lệ tử vong, biến cố kết thúc nguyên phát (trung vị thời gian sống trong các nhóm paclitaxel là 8,1 và 9,5 tháng, và ở nhóm kiểm chứng là 8,6 và 9,9 tháng). Không có khác biệt đáng kể về trung vị thời gian tiến triển bệnh giữa các liệu pháp. Lợi ích là đáng kể liên quan đến đáp ứng lâm sàng. Các nghiên cứu về chất lượng cuộc sống cho thấy rằng thiếu cảm giác thèm ăn do điều trị kết hợp có chứa paclitaxel là nhỏ hơn, nhưng chúng cũng cho thấy tăng tỉ lệ mắc bệnh thần kinh ngoại vi (p <0,008) khi điều trị phối hợp.
Trong điều trị KS liên quan đến AIDS, hiệu quả và an toàn của paclitaxel đã được điều tra trong một nghiên cứu không so sánh ở những bệnh nhân có KS tiến triển, trước đây được điều trị bằng hóa trị toàn thân. Tiêu chí chính là đáp ứng khối u tốt nhất. Trong số 107 bệnh nhân, 63 người được xem là đề kháng anthracyclin liposom. Phân nhóm này được coi là cấu thành quần thể hiệu quả cốt lõi. Tỷ lệ thành công chung (đáp ứng hoàn toàn/một phần) sau 15 chu kỳ điều trị là 57% (khoảng tin cậy (CI) 44 – 70%) ở những bệnh nhân đề kháng anthracyclin liposom. Hơn 50% đáp ứng là rõ ràng sau 3 chu kỳ đầu tiên. Ở những bệnh nhân đề kháng anthracyclin liposom, tỷ lệ đáp ứng là có thể so sánh được với những bệnh nhân chưa từng dùng chất ức chế protease (55,6%) và những bệnh nhân đã dùng chất ức chế protease ít nhất 2 tháng trước khi điều trị bằng paclitaxel (60,9%). Trung vị thời gian đến tiến triển bệnh trong quần thể lõi là 468 ngày (CI 95% 257-không ước lượng được). Không thể tính toán được trung vị thời gian sổng còn, nhưng bị ràng buộc thấp hơn 95% là 617 ngày ở bệnh nhân cốt lõi.
Cơ chế tác dụng:
Paclitaxel làm tăng quá trình trùng hợp các dime tubulin tạo thành các ống vi thể và làm ổn định các ống vi thể sẵn có do ức chế quá trình giải trùng hợp. Do đó, ức chế sự tái cấu trúc bình thường của mạng ống vi thể rất quan trọng ở gian kỳ của quá trình phân bào và cả với hoạt động của ty lạp thể. Paclitaxel cũng gây tạo thành các cấu trúc bất thường trong các ống vi thể trong quá trình phân bào, kết quả là phá vỡ các nhiễm sắc thể. Tuy chưa được nghiên cứu kỹ nhưng do cơ chế tác dụng của nó, paclitaxel được coi là chất gây ung thư và độc đối với gen. Paclitaxel có thể ức chế sự tăng sinh tế bào và điều hòa đáp ứng miễn dịch.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Hấp thu: Sau khi được truyền tĩnh mạch, nồng độ của paclitaxel trong huyết tương giảm dần theo một đường cong biểu diễn gồm hai pha.
Dược động của paclitaxel được nghiên cứu trong điều kiện truyền tĩnh mạch thời gian là 3 giờ và 24 giờ, và ở liều 135 và 175 mg/m2. Thời gian bán thải trung bình từ 3 đến 52,7 giờ và giá trị trung bình của thanh thải toàn phần từ 11,6 đến 24 1/giờ/m2. Sự thanh thải toàn phần dường như giảm khi nồng độ của paclitaxel trong huyết tương cao. Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định dao động từ 198 đến 688 1/m2, điều này cho thấy có sự khuếch tán ngoại mạch và/hoặc gắn vào mô đáng kể của paclitaxel. Tăng liều với 3 giờ truyền dẫn đến dược động học không tuyến tính. Khi tăng 30% liều, từ 135 mg/m2 đến 175 mg/m2, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) tăng 75% và diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (AUC0- ∞) tăng 8l%.
Sự biến đổi nồng độ toàn thân của paclitaxel trên cùng một bệnh nhân là rất nhỏ. Không thấy có hiện tượng tích lũy paclitaxel khi dùng nhiều đợt điều trị.
Phân bố: Các nghiên cứu in vitro được thực hiện trên protein huyết thanh người cho thấy 89-98% paclitaxel gắn với protein. Cimetidin, ranitidin, dexamethason hay diphenhydramin không ảnh hưởng đến gắn kết của paclitaxel với protein.
Phân bố và thải trừ của paclitaxel ở người hiện chưa được nghiên cứu đầy đủ. Tỷ lệ đào thải qua nước tiểu dưới dạng paclitaxel không đổi từ 1,3 đến 12,6% liều dùng trung bình, cho thấy có sự thanh thải đáng kể ngoài thận. Sự chuyển hóa qua gan và đào thải qua mật dường như là cơ chế đào thải chính của paclitaxel. Paclitaxel được chuyển hóa chủ yếu do tác động của men CYP450. Trung bình 26% của liều paclitaxel đánh dấu phóng xạ đã được đào thải qua phân dưới dạng 6α- hydroxypaclitaxel, 2% dưới dạng 3’p-dihydroxypaclitaxel và 6% dưới dạng 6α-3’p- dihydroxypaclitaxel. 6α-hydroxypaclitaxel được hình thành do tác động của CYP2C8, 3’p- hydroxypaclitaxel do CYP3A4 và 6α-3’p-dihydroxypaclitaxel do CYP2C8 và CYP3A4. Ảnh hưởng suy thận hoặc gan lên sự đào thải paclitaxel sau khi truyền 3 giờ chưa được nghiên cứu. Các thông số dược động học của một bệnh nhân lọc máu là các giá trị tương ứng như những bệnh nhân không lọc máu khi tỷ lệ tiêm truyền là 135 mg/m2 paclitaxel truyền trong 3 giờ.
Sau khi một liều 100 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ cho 19 bệnh nhân KS, Cmax trung bình là 1530 ng/ml (khoảng từ 761 đến 2860 ng/ml) và AUC trung bình là 5619 ng.giờ/ml (khoảng từ 2609 đến 9428 ng.giờ/ml). Sự thanh thải là 20,6 1/giờ/m2 (khoảng từ 11 đến 38) và thể tích phân bố là 291 1/m2 (khoảng từ 121 đến 638). Thời gian bán thải cuối cùng trung bình là 23,7 giờ (khoảng từ 12 đến 33).
Trong các thử nghiệm lâm sàng khi sử dụng đồng thời paclitaxel và doxorubicin, phân bố và thải trừ của doxorubicin và các chất chuyển hóa của nó được kéo dài. Tổng nồng độ huyết tương của doxorubicin khi dùng paclitaxel ngay sau doxorubicin cao hơn 30% so với khi dùng 2 thuốc cách nhau 24 giờ.
Khi sử dụng paclitaxel kết hợp với các liệu pháp khác, xin vui lòng tham khảo Tóm tắt đặc tính sản phẩm của cisplatin, doxorubicin hoặc trastuzumab đối với thông tin về việc sử dụng các thuốc này.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
…..
6.2. Tương kỵ :
Macrogolglycerolricinoleat (polyoxyl caster oil) có thể làm cho di-(2-ethylhexyl)phthalat [DEHP] giải phóng từ PVC, mức độ giải phóng tăng theo thời gian và nồng độ. Do đó, việc pha chế, bảo quản và tiêm truyền paclitaxel nên được tiến hành trong các dụng cụ không chứa PVC như thủy tinh, polypropylen, polyolefin.
6.3. Bảo quản:
Bảo quản trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2°C-8°C, tránh ánh sáng. Bảo quản đông lạnh hoặc trong tủ lạnh không làm ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc.
Phải pha loãng PACLIHOPE trước khi sử dụng. Dung dịch đã pha loãng ổn định ở nhiệt độ phòng (<25°C) trong 72 giờ.
6.4. Thông tin khác :
Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Dùng trước hoặc trong khi giao phối gây suy giảm khả năng sinh sản ở chuột cống đực và chuột cống cái. Ngoài ra, paclitaxel cũng gây giảm khả năng sinh sản và chỉ số sinh sản, và tăng độc tính phôi và độc tính bào thai.
Tiềm năng gây ung thư của paclitaxel chưa được nghiên cứu. Tuy nhiên, paclitaxel là chất có tiềm năng gây ung thư và độc với gen dựa trên cơ chế tác dụng dược lực của nó. Paclitaxel đã được chứng minh gây đột biến gen trong cả hai hệ thống thử nghiệm in vitro và in vivo ở động vật có vú.
6.5 Tài liệu tham khảo:
HDSD Thuốc Paclihope do Glenmark Generics S.A sản xuất (2019).
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
