1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Clozapine
Phân loại: Thuốc chống loạn thần
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): N05AH02
Biệt dược gốc:
Biệt dược: Sunsizopin
Hãng sản xuất : Sun Pharmaceutical Industries Ltd..
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén: 25 mg, 100 mg.
Thuốc tham khảo:
| SUNSIZOPIN 25 | ||
| Mỗi viên nén có chứa: | ||
| Clozapine | …………………………. | 25 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
| SUNSIZOPIN 100 | ||
| Mỗi viên nén có chứa: | ||
| Clozapine | …………………………. | 100 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Kiểm soát chứng tâm thần phân liệt ở bệnh nhân nặng không đáp ứng với điều trị chống loạn tâm thần chuẩn.
Kiểm soát chứng tâm thần phân liệt ở bệnh nhân nặng không dung nạp được các tác dụng không mong muốn của điều trị chuẩn.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Clozapin được dùng đường uống, có thể uống trong bữa ăn hoặc cách xa bữa ăn.
Liều dùng:
Điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt Khởi đầu:
12,5 mg, 1 hoặc 2 lần/ ngày vào ngày đầu tiên, sau đó 25 mg một hoặc hai lần vào ngày thứ 2. Nếu dung nạp, tăng liều từ từ từng 25 mg đến 50 mg cho đến khi có tác dụng điều trị hoặc tới 300 mg/ngày trong vòng 2-3 tuần.
Sau đó, nếu cần thiết, liều hàng ngày có thể tăng lên từng 50 đến 100 mg mỗi tuần.
Người già
Khởi đau điều trị với liều đặc biệt thấp (12,5 mg 1 lần vào ngày đầu), tăng liều tiếp theo giới hạn 25 mg/ngày.
Sử dụng ở trẻ em và thanh thiếu niên
Clozapine không được khuyến cáo dùng cho trẻ em hoặc thanh thiếu niên ở độ tuổi dưới 16 do thiếu dữ liệu về an toàn và hiệu quả. Không nên sử dụng thuốc cho nhóm bệnh nhân này đên khi có thêm dữ liệu.
Khoảng liều điểu trị
Đổi với hầu hết các bệnh nhân, hiệu quả chống loạn thần có thể dự kiến trong khoảng liều 200-450 mg/ngàỵ, chia làm nhiều lần. Tổng liều hàng ngày có thể chia không đều, với liều cao hơn trước khi đi ngủ. Liều duy trì, xem dưới đây.
Liều tối đa
Để cộ hiệu quả điều trị phù hợp, có thể dùng liều cao hơn cho một số bệnh nhân, trong trường hợp này có thể tăng liều phù hợp (tức là không quá 100 mg), thận trọng đến 900 mg/ngày. cần lưu ý khả năng phản ứng có hại tăng (trong các cơn động kinh) xảy ra ở liều trên 450 mg/ngày.
Liều duy trì
Sau khi đạt đựợc hiệu quả điều trị tối đa, có thể được duy trì hiệu quả ở liều thấp hơn cho bệnh nhân. Do đó, cân nhắc giảm liều một cách cẩn thận.
Nên duy trì điều trị trong ít nhất 6 tháng. Nếu liều hàng ngày không vượt quá 200 mg, có thể sử dụng 1 lần/ngày vào buổi tối.
Kết thúc điều trị
Trong trường hợp chấm dứt kệ hoạch điều trị clozapine, giảm dần liều trong khoảng thời gian 1-2 tuần được khuyến cáo. Nếu cần thiết ngừng thuốc đột ngột, bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận xảy ra các phản ứng ngưng thuốc.
Bắt đầu điều trị lại
Ờ những bệnh nhân có khoảng thời gian ngưng điều trị kể từ dùng clozapine liều cuối cùng vượt quá 2 ngày, nên băt đâu điêu trị lại với liều 12,5 mg một hoặc hai lần trong ngày đầu tiên. Nếu liều này được dung nạp tốt, có thể xem xét chỉnh liều đến khi đạt mục tiêu so với liều khởi đầu. Tuy nhiên, với bất kỳ bệnh nhân nào đã có tiên sử ngừng hô hấp hoặc ngưng tim khi khởi đầu điều trị, mà sau đó đã được điều chinh đến 1 liều/lần/ngày, cân nhắc điều chinh hết sức thận trọng.
Chuyển đổi từ một liệu pháp chống loạn thần trước đó để điều trị clozapine
Clozapine thường được khuyến cáo không nên sử dụng kết hợp với thuốc chống loạn thần khác. Khi bắt đầu điều trị clozapine cho các bệnh nhân đang điều trị thuốc chống loạn thần đường uống khác, khuyến cáo nên ngưng các thuốc chống loạn thần khác trước bằng cách giảm dần xuống liều thấp dần.
Rối loạn tâm thần trong quá trình điểu trị bệnh Parkinson, trong trường hợp điều trị chuẩn đã thất bại
Khởi đầu với liều không quá 12,5 mg/ngày, dùng vào buổi tối. Sau đó, tăng liều dần lên mỗi 12,5 mg/lần, số lần tăng tối đa hai lần/tuần, tới liều tối đa là 50 mg, không nên tăng đến mức liều tối đa trong vòng 2 tuần. Tốt hơn nên dùng một liều duy nhất/ngày vào buổi tối.
Liều trung bình có hiệu quà thường từ 25 đến 37,5 mg/ngày. Nếu điều trị dưới 1 tuần với liều 50 mg mà không đáp ứng nhu cầu điều trị, có thể thận trọng tăng liều lên mỗi 12,5 mg/tuần.
Chi vượt quá liều 50 mg/ngày trong trường hợp đặc biệt, và không vượt quá liều tối đa 100 mg/ngày. Giới hạn hoặc kéo dài việc tăng liều nếu xảy ra hạ huyết áp tư thế, buồn ngủ hoặc lú lẫn. cần theo dõi huyết áp trong những tuần đầu điều trị.
Khi các triệu chứng tâm thần giảm hoàn toàn chi trong 2 tuần, có thể bổ sung thuốc chống parkinson nếu được chi định dựa trên tình trạng vận động. Nếu các triệu chứng tâm thần tái phát, có thể tăng liều clozapine lên mỗi 12,5 mg/tuần đến tối đa là 100 mg/ngày, một hoặc hai lần {xem ở trên).
Kết thúc điểu trị: nên giảm liều dần mỗi 12,5 mg trong khoảng thời gian ít nhất một tuần (tốt hơn là hai tuần).
Phải ngưng điều trị ngay lập tức trong trường hợp giảm bạch cầu hoặc mất bạch cầu hạt. Trong trường hợp này, cần theo dõi cẩn thận tâm thần của bệnh nhân vì các triệu chứng có thê tái phát nhanh.
4.3. Chống chỉ định:
Quá mẫn với dược chất hoặc bất cứ thành phần tá dược nào.
Bệnh nhân không thể xét nghiệm máu thường xuyên.
Có tiền sử giảm hay mất bạch cầu hạt do clozapine (ngoại trừ giảm/mất bạch cầu hạt do hóa trị liệu).
Tiền sừ dùng clozapine gây ra chứng giảm bạch cầu hạt hay mất bạch cầu hạt
Suy giảm chức năng tủy xương.
Động kinh không kiểm soát.
Người nghiện rượu và các thuốc gây độc tính trên thần kinh khác, ngộ độc thuốc, hôn mê.
Suy tuần hoàn và/hoặc ức chế thần kinh trung ương do mọi nguyên nhân.
Rối loạn chức năng thận/ tim nặng (ví dụ viêm cơ tim)
Bệnh gan kèm theo buồn nôn, chán ăn hoặc vàng da, bệnh gan tiến triên, suy gan.
Liệt ruột
Điều trị clozapine không được bắt đầu dùng chung với các thuốc có nguy cơ đáng kể gây mất bạch cầu hạt, sử dụng đồng thời các thuốc chổng loạn thần không được khuyến cáo.
4.4 Thận trọng:
Clozapine có thể gây mat bạch cầu hạt. Do đó, biện pháp phòng ngừa sau đây là bắt buộc và phải được thực hiện theo quy định chính thức đê nghị.
Vì nguy cơ tác dụng phụ của clozapine, chi nên sử dụng thuốc cho những bệnh nhân theo chì định thuốc có:
Bệnh nhân có số lượng bạch cầu bình thường khi bắt đầu điều trị (WBC đếm > 3500/mm3 (3,5×109/l) và ANC > 2000/mm3 (2,0×109/l), và ở bệnh nhân có số lượng bạch cầu bình thường và có thể xét nghiệm ANC mỗi tuần trong 18 tuần đâu tiên và ít nhât môi 4 tuân sau đó. Tiếp tục theo dõi suốt quá trình điều trị và trong 4 tuần sau khi ngưng hoàn toàn clozapine.
Trước khi băt đâu điều trị clozapine, bệnh nhân nên được làm xét nghiệm máu (xem “mất bạch cầu hạt”) và kiêm tra tiền sử và thể chất bệnh nhân. Bệnh nhân có tiền sử bệnh tim hoặc phát hiện tim bất thương nên gặp bác sĩ chuyên khoa đê kiểm tra bao gồm đo điện tâm đồ, và bệnh nhân chì được điều trị nếu lợi ích cao hơn nguy cơ. Bác sĩ nên xem xét thực hiện đo điện tâm đồ trước khi điều trị.
Bác sĩ kê đơn thuốc cần thực hiện đầy đủ các biện pháp an toàn cần thiết.
Trước khi bắt đầu điều trị, bác sĩ cần biết tiền sử bệnh nhân trước đó không bị các phản ứng huyết học có hại liên quan clozapine mà phải ngưng thuốc. Không nên chỉ định thuốc trong thời gian dài hơn so với khoảng cách giữa hai công thức máu.
Thuốc có chứa lactose monohydrat.
Bệnh nhân có bệnh di truyền hiếm gặp như không dung nạp galactose, thiếu hụt men chuyển hóa Lapp lactase hoặc đường galactose không nên dùng thuốc này.
Bệnh nhân bị viêm cơ tim hoặc bệnh cơ tim do clozapine gây ra không nên dùng lại clozapine.
Nguy cơ động kinh
Clozapinee chống chỉ định ở bệnh nhân có rối loạn co giật không kiểm soát được.
Nguy cơ động kinh, đặc biệt là ở liều cao (> 600 mg mỗi ngày) và/hoặc ở những bệnh nhân có nồng độ clozapinee ưong huyêt tương cao; nên sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử động kinh hoặc có yếu tô ảnh hưởng khác (ví dụ, không có tiên sử động kinh nhưng có EEG bất thường, có bệnh lý thần kinh trung ương từ trước, tiên sử điêu trị bằng biện pháp sốc điện [ECT], hoặc chu sinh hoặc sinh khó, tiền sử gia đình động kinh hoặc co giật).
Tránh các hoạt động làm mất ý thức đột ngột vì có thể gây ra nguy cơ nghiêm trọng cho bệnh nhân hoặc nhũng người khác (ví dụ, hoạt động máy móc nặng, lái xe ô tô, bơi lội, leo núi).
Bệnh viêm cơ tim
Tăng nguy cơ viêm cơ tim gây tử vong, đặc biệt là trong tháng điều trị đầu tiên, nhung không giới hạn; xem xét khả năng viêm cơ tim ở những bệnh nhân mệt mỏi không rõ nguyên nhân, khó thở, thở nhanh, sốt, đau ngực, đánh trống ngực, biểu hiện của suy tim, hoặc ECG (ví dụ, bất thường sóng ST-T, loạn nhịp tim). Không biết liệu tăng bạch cầu trung tính là yếu tố dự báo đáng tin cậy của viêm cơ tim.
Ngừng ngay nếu nghi ngờ viêm cơ tim; không tái sử dụng với bệnh nhân viêm cơ tim liên quan đến clozapinee. Nhịp tim nhanh có thể là một dấu hiệu thể hiện ở những bệnh nhân viêm cơ tim; theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân có nhịp tim nhanh trong tháng đầu tiên điều trị các dấu hiệu khác của viêm cơ tim.
Ảnh hưởng khác trên tim mạch và hô hấp
Sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có bệnh tim mạch và/hoặc bệnh phổi do nguy cơ nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, xẹp phổi, và ngừng tim và/hoặc ngừng thở; cẩn thận điều chỉnh dần đến liều phù hợp.
Hạ huyết áp thế đứng, có hoặc không có ngất; nhiều khả năng xảy ra trong thời gian đầu điều trị kết hợp với việc tăng liều nhanh chóng hoặc thậm chí với liều đầu tiên, nhưng có thể tiếp tục xuất hiện ở một số bệnh nhân.
Nhịp tim nhanh, đôi khi kéo dài; đó không chỉ đơn giản là đáp ứng phàn xạ đối với hạ huyết áp và hiện diện trong tất cả các vị ừí theo dõi.
Có thể thay đổi sự tái cực ECG, bao gồm cả giảm đoạn S-T và làm phẳng hoặc đảo ngược sóng T, bình thường ừở lại sau khi ngừng thuốc.
Biến cố tim mạch đáng kể (ví dụ suy tim sung huyết, viêm màng ngoài tim, tràn dịch màng ngoài tim, thiếu máu cục bộ không ổn định, nhồi máu cơ tim, loạn nhịp tim, đột tử) đã được báo cáo. Đột tử hiêm khi xảy ra ở những bệnh nhân tâm thần, có hoặc không cỏ điều trị bằng thuốc chống loạn thần; mối liên quan với các thuốc chống loạn thần thì chưa được biết.
Tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân cao tuối
Tỷ lệ tử vong cao hơn đáng kể (4,5%) ở những bệnh nhân cao tuồi bị chứng mất trí nhớ liên quan đến rối loạn thần kinh đang sử dụng các thuốc chống loạn thần không điển hình (ví dụ, aripiprazole, olanzapine, quetiapine, risperidone) so với những người dùng giả dược (2,6%).
Hầu hết các trường hợp tử vong là hậu quà của các tác nhân liên quan đên tim (ví dụ, suy tim, đột tử) hoặc nhiễm trùng (chủ yếu là viêm phổi).
Các thuốc chống loạn thần không điển hình không được chấp thuận để điều ừị chứng mất trí nhớ liên quan đến rối loạn thần kinh.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Thuốc có thể gây chóng mặt, bệnh nhân nên được cảnh báo phài thận trọng khi lái xe hay vận hành máy móc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: C
US FDA pregnancy category: B
Thời kỳ mang thai:
Đối với clozapinee, dữ liệu lâm sàng về phụ nữ có thai còn hạn chế. cần thận trọng khi chì định cho phụ nữ mang thai.
Trẻ sơ sinh tiếp xúc với thuốc chống loạn thần (bao gồm cả clozapinee) trong 3 tháng cuôi của thai kỳ có nguy cơ phản ứng phụ bao gồm các triệu chứng ngoại tháp và/hoặc bị triệu chứng ngưng thuôc mức độ nghiêm trọng và thời gian xuất hiện khác nhau, kể cả sau khi sinh. Đã có báo cáo vê kích động, tăng trương lực giảm trương lực, run, buồn ngủ, suy hô hấp, hoặc rối loạn ăn. Do đó, trẻ sơ sinh cân được theo dõi cẩn thận.
Thời kỳ cho con bú:
Nghiên cứu động vật cho thấy clozapine được bài tiết qua sữa mẹ và có tác dụng đên trẻ bú mẹ, do vậy, phụ nữ dùng clozapine không nên cho con bú.
Phụ nữ có khả năng sinh đẻ
Dùng biện pháp tránh thai thích hợp để bào vệ phụ nữ có khả năng mang thai
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Tác dụng phụ được xếp theo tần suất sau: Rất thường gặp (> 1/10), thường gặp (> 1/100 đến <1/10), ít gặp (> 1/1, 000 đến <1/100), hiếm (> 1/10, 000 đến <1/1, 000), rất hiếm gặp (<1/10, 000), không được biết đến (không có thể được ước tính từ dữ liệu có sẵn).
Rối loạn tim mạch
Rất thường gặp: Nhịp tim nhanh
Thường gặp: thay đổi điện tâm đồ (ECG)
Hiếm: suy tuần hoàn, loạn nhịp tim, viêm cơ tim, viêm màng ngoài tim/ tràn dịch màng tim.
Rất hiếm: Bệnh cơ tim, ngừng tim.
Rối loạn hệ thống máu và bạch huyết
Thường gặp: Giảm bạch Cầu/Giảm số lượng bạch cầu/ giảm bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu ưa acid (eosin), tăng bạch cầu.
Không thường gặp: Mất bạch cầu hạt.
Hiếm: Thiếu máu.
Rất hiếm: giảm tiểu cầu, tăng tạo tiểu cầu.
Rối loạn hệ thống thần kinh
Rất thường gặp: Buồn ngủ/an thần, chóng mặt.
Thường gặp: Nhìn mờ, nhức đầu, run, cứng, các triệu chứng ngoại tháp, co giật.
Hiếm: lú lẫn, mê sàng.
Rất hiếm: rối loạn vận động muộn, triệu chứng ám ảnh cưỡng chế.
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất
Hiếm: viêm phổi và nhiễm trùng đường hô hấp dưới có thể gây tử vong
Rất hiếm: suy hô hấp.
Rối loạn tiêu hóa
Táo bón rất thường gặp, tăng tiết nước bọt.
Thường gặp: Buồn nôn, nôn, chán ăn, khô miệng.
Hiếm: khó nuốt
Rất hiếm: nở tuyến mang tai, tắc ruột/liệt ruột.
Rối loạn thận và tiết niệu
Thường gặp: tiểu không kiểm soát, bí tiểu.
Viêm thận kẽ: rất hiếm
Rối loạn da và mô dưới da
Phản ứng ở da: rất hiếm
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Thường gặp: Tăng cân
Hiếm: giảm dung nạp glucose, đái tháo đường.
Rất hiếm: nhiễm ceton acid, tăng áp lực thẩm thấu, tăng đường huyết nặng, tăng triglycerid máu, tăng cholesterol máu
Rối loạn mạch máu
Thường gặp: Tăng huyết áp, hạ huyết áp tư thế, ngất
Hiếm: huyết khối
Không được biết: huyết khối tĩnh mạch.
Rối loạn toàn thân và tại nơi điểu trị
Thường gặp: mệt mỏi, sốt, tăng thân nhiệt lành tính, rối loạn tiết mồ hôi/thay đổi thân nhiệt.
Hội chứng thần kinh ác tính: không thường gặp.
Rất hiếm: chết đột ngột không rõ nguyên nhân.
Rối loạn gan mật
Men gan tăng cao: thường gặp
Hiếm: viêm gan, vàng da ứ mật, viêm tụy.
Hoại tử gan cấp tính: rất hiếm.
Hệ thống và vú rối loạn sinh sản
Rất hiếm: cương dương.
Rối loạn tâm thần
Thường gặp: loạn vận ngôn .
ít gặp: chứng khó nói
Hiếm: Bồn chồn, kích động
Rất hiếm gặp nhịp nhanh trên thất và QT kéo dài có thể được liên quan với xoắn đỉnh đã được báo cáo mặc dù không có sự liên quan tới việc sử dụng các thuốc này.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Các ADR phần lớn là do tác dụng dược lý của clozapin, trừ mất bạch cầu hạt. Do nguy cơ này, clozapin chỉ dành để điều trị tâm thần phân liệt không đáp ứng với các thuốc khác và các loạn thần xuất hiện trong quá trình điều trị bệnh Parkinson.
Tuy một số ADR thường xuất hiện khi giảm liều hoặc ngừng thuốc, một số ADR khác có thể không hồi phục và có thể gây tử vong tuy hiếm gặp. Do mất bạch cầu hạt là nguy cơ thực sự do clozapin, có thể kéo dài suốt thời gian điều trị và cả khi ngừng thuốc, đồng thời có thể gây tử vong nếu không được phát hiện sớm và dừng thuốc kịp thời, nên trước, trong và sau khi điều trị bằng clozapin, bắt buộc phải có điều kiện xét nghiệm số lượng bạch cầu và số lượng tuyệt đối bạch cầu đa nhân trung tính. Nếu thấy số lượng bạch cầu < 2 000 tế bào/mm3 và/hoặc số lượng tuyệt đối bạch cầu đa nhân trung tính < 1 000 tế bào/mm3 phải ngừng điều trị và không được dùng lại thuốc, đồng thời phải theo dõi các biểu hiện nhiễm khuẩn và cân nhắc điều trị hỗ trợ bằng các thuốc kích thích tạo máu (filgrastim). Khi giảm bạch cầu hạt được chấn đoán và ngừng kịp thời clozapin, bệnh nhân thường hồi phục trong vòng 7 – 28 ngày sau đó.
Nếu số lượng bạch cầu ái toan tăng > 4 000 tế bào/mm3, phải ngừng tạm thời clozapin cho đến khi số lượng bạch cầu ái toan giảm xuống < 3 000 tế bào/mm3.
Co giật do clozapin có thể liên quan đến việc tăng liều thuốc quá nhanh, đặc biệt ở người có tiền sử động kinh hoặc có sử dụng đồng thời các thuốc làm tăng nồng độ clozapin trong huyết tương. Nếu xuất hiện co giật hoặc co giật toàn thể phải giảm liều clozapin và sử dụng thuốc chống co giật nếu cần thiết.
Buồn ngủ thường xảy ra trong quá trình điều trị bằng clozapin nhưng thường giảm dần sau 1 – 4 tuần điều trị và thường hết nếu điều trị kéo dài. Để khắc phục, có thể sử dụng thuốc trước khi đi ngủ.
Ngừng thuốc đột ngột (như trong trường hợp do giảm bạch cầu hoặc mất bạch cầu) có thể làm các triệu chứng loạn thần trở lại. Có thể khắc phục bằng cách dùng một thuốc chống loạn thần khác. Sốt > 38 oC trong 3 tuần đầu, thường xuất hiện vào giữa ngày 5 – 20 điều trị. Sốt thường lành tính và tự hết. Tuy vậy, cần thận trọng phân biệt với sốt do nhiễm khuấn và kiểm tra chặt công thức máu. Nhịp tim nhanh, hạ huyết áp thế đứng có hoặc không kèm theo ngất, đặc biệt có thể xuất hiện trong những tuần đầu điều trị, thường do tăng nhanh và mạnh liều clozapin. Nguy cơ hạ huyết áp thế đứng có thể giảm bằng dùng liều thấp rồi tăng dần liều với mức độ vừa phải. Nhịp nhanh có thể kéo dài suốt thời gian điều trị nhưng nếu nhịp tim nhanh kéo dài liên tục lúc nghỉ, kèm theo đánh trống ngực, loạn nhịp tim, đau ngực, mệt mỏi vô căn, khó thở, thở nhanh, sốt thì cần nghĩ đến viêm cơ tim do clozapin và phải ngừng thuốc ngay.
Tăng cân có thể xuất hiện trong quá trình điều trị. Cần hướng dẫn chế độ ăn và chế độ tập luyện cho bệnh nhân trong thời gian dùng thuốc.
Tăng tiết nước bọt, một phản ứng nghịch thường của thuốc, thường giảm trong vài tuần. Táo bón nếu xuất hiện thường được điều trị triệu chứng.
Không nên dùng meclopramid để điều trị nôn nếu xuất hiện trong thời gian điều trị do nguy cơ gây hội chứng Parkinson và loạn động muộn.
Do nguy cơ gây tăng glucose huyết nặng, đôi khi kết hợp với hôn mê nhiễm toan ceton, tăng áp lực thấm thấu ở bệnh nhân dùng clozapin, cần khuyến cáo bệnh nhân đái tháo đường, hoặc người có nguy cơ mắc đái tháo đường (béo phì, tiền sử gia đình có đái tháo đường) phải kiểm tra đường huyết lúc đói trước và trong khi điều trị clozapin.
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Chống chỉ định dùng chung
Không sử dụng đồng thời clozapine với các thuôc có nguy cơ làm giảm đáng kê chức năng tủy xương. Không sử dụng đồng thời các thuốc chông loạn thân có tác dụng kéo dài (có nguy cơ ức chê tủy) với
clozapine vì các thuốc này không thể đào thải nhanh ra khỏi cơ thể khi cần, ví dụ như giảm bạch cầu trung tính.
Không nên uống rượu khi dùng clozapine vì tăng tác dụng an thần.
Thận trọng bao gồm điều chỉnh liều
Clozapine có thể làm tăng tác dụng của thuốc ức chế thần kinh trung ương như các thuốc mê, kháng histamin và thuôc ngủ benzodiazepin. Đặc biệt thận trọng khi khởi đầu điều trị clozapine cho những bệnh nhân đang dùng benzodiazepin hoặc bất kỳ thuốc tâm thần nào khác. Có thể làm tăng nguy cơ trụy tim mạch ở những bệnh nhân này, trong trường hợp hiếm có thể dẫn đến ngừng tim và/hoặc ngừng hô hâp. Chưa biêt liệu có thê phòng ngừa trụy tim mạch hoặc hô hấp bằng cách chỉnh liều được hay không. Vì có khả năng gây tác dụng cộng hợp, cân thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc có đặc tính kháng cholin, hạ huyết áp, hoặc tác dụng ức chế hô hấp.
Do đặc tính kháng alpha-adrenergic của thuốc, clozapine có thể làm giảm tác dụng tăng huyết áp của norepinephrin hoặc các thuốc alpha-adrenergic khác và đảo ngược tác dụng tăng huyết áp của epinephrin.
Dùng chung với các thuốc ức chế hoạt động của một số isozyme cytochrom P450 có thể làm tăng nồng độ clozapine, và có thể cần phải giảm lieu clozapine để phòng ngừa tác dụng không mong muốn. Quan trọng đối với các chất ức chế CYP 1A2 như caffein {xem bên dưới) và các chất ức chế chọn lọc serotonin fluvoxamin.
Tương tự, tương tác dược động học với các thuốc ức chế CYP 3A4 như các thuốc kháng nấm azol, cimetidin, erythromycin và ức chế protease đã được báo cáo. Vì nồng độ clozapine trong máu tăng khi dùng chung caffein và giảm gần 50% sau khi giai đoạn 5 ngày caffein đào thải, cần thay đổi liều clozapine khi thay đổi thói quen uống caffein. Trong trường hợp ngưng hút thuốc đột ngột, nồng độ clozapine trong huyết tương có thể tăng lên, dẫn đến tăng tác dụng phụ.
Đã có báo cáo trường hợp tương tác giữa citalopram và clozapine, có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ do clozapine. Bản chất của sự tương tác này vẫn chưa được chứng minh.
Dùng đồng thời các thuốc cảm ứng các enzym cytochrom P450 có thể làm giảm nồng độ clozapine trong máu, dẫn đến giảm tác dụng. Các chất gây cảm úng enzym cỵtochrom P450 tương tác với clozapine được báo cáo bao gồm, carbamazepin (không được sử dụng đồng thời với clozapine do nguy cơ gây suy tủy), phenytoin và rifampicin. Các chất cảm ứng CYP1A2, như omeprazol, có thê dân đên giảm nồng độ clozapine. Có nguy cơ làm giảm tác dụng của clozapine khi thuôc dùng kêt hợp với các thuốc này. /
Các tương tác khác
Dùng chung với lithi hoặc các thuốc tác dụng lên thần kinh trung ương khác có thể làm tăng nguy cơ phát triển hội chúng thần kinh ác tính (NMS).
Các báo cáo hiếm gặp nhưng nghiêm trọng khi lên cơn, bao gôm khởi phát lên cơn ờ những bệnh nhân động kinh, và có trường hợp bị hôn mê khi dùng chung clozapine với acid valproic. Các tác dụng này có thể là do sự tương tác dược động học, chưa xác định được cơ chê.
Thận trọng đối với những bệnh nhân được điều trị phối hợp với các thuốc khác ực chế hoặc cảm ứng men gan cytochrom P450. Với thuốc chống trầm cảm ba vòng, phenothiazin và chống loạn nhịp loại 1C mà liên kết với cytochrom P450 2D6, cho đến nay chưa tìm thấy có tương tác lâm sàng.
Với thuốc chống loạn thần khác, nên thận trọng khi dùng clozapine được chung với các loại thuôc gây tăng khoảng QTc, hoặc gây ra sự mất cân bằng điện giải
4.9 Quá liều và xử trí:
Các dấu hiệu và triệu chứng
Buồn ngủ, ngủ lịm, hôn mê, lú lẫn, ảo giác, kích động, mê sàng, các triệu chứng ngoại tháp, tăng phản xạ, co giật, tang tiết, giãn đồng tử, mờ mắt, hạ huyết áp, suy sụp, nhịp tim nhanh, loạn nhịp tim, viêm phổi sặc, khó thở, suy hô hấp.
Điều trị
Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho clozapine.
Rửa dạ dày và/hoặc dùng than hoạt tính trong vòng 6 giờ đầu sau khi uống thuốc. Thẩm phân phúc mạc và chạy thận nhân tạo không có hiệu quà. Điều trị triệu chứng dưới sự theo dõi nhịp tim liên tục, theo dõi hô hấp, các chất điện giải và cân bằng acid-base. Nên tránh sử dụng epinephrin trong điều trị hạ huyết áp vì có khả năng đảo ngược hiệu quả của epinephrin.
Cần phải theo dõi chặt chẽ ít nhất 5 ngày vì khả năng phản ứng chậm
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Clozapine là một thuốc chống loạn tâm thần mới khác với các thuốc chống loạn thần khác ở ái lực của thuốc với các nhóm thụ thể dopamin khác nhau. Clozapine có tác dụng yếu trong việc ngăn cản sự gắn dopamin vào các thụ thê D1, D2, D3 và D5, nhưng có ái lực cao với thụ thể D4, ngoài tác dụng kháng alpha-adrenergic, kháng cholinergic, kháng histamin và tác dụng ức chê phản xạ kích thích, thuốc cũng có đặc tính kháng serotonin. Clozapine không hoặc ít gây ra sự tăng prolactin, do đó tránh các tác dụng phụ như chứng to vú ờ nam, vô kinh, chày sữa và bất lực
Cơ chế tác dụng:
Cơ chế tác dụng chống loạn thần của clozapin còn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Cơ chế này bao gồm sự tham gia của các hệ dẫn truyền thần kinh serotoninergic, adrenergic và cholinergic ở thần kinh trung ương đồng thời có liên quan đến tác dụng chọn lọc vùng trên hệ dopaminergic ở vùng viền. Clozapin có ái lực gắn yếu với thụ thể của dopamin (D1, D2, D3, D5) ở vùng thể vân và vùng hậu yên, nhưng có ái lực gắn vừa hoặc mạnh với thụ thể D4. Điều này tạo sự khác biệt giữa clozapin và các thuốc chống loạn thần kinh điển khác (ít gây tác dụng ngoại tháp, ít làm tăng tiết prolactin, ít gây loạn động muộn).
Tác dụng đối kháng thụ thể alpha-adrenergic giải thích một phần tác dụng an thần, giãn cơ và các tác dụng khác trên tim mạch của clozapin. Clozapin cũng có tác dụng kháng cholinergic nên có thể gây khô miệng, mê sảng ở một số bệnh nhân. Tác dụng đối kháng thụ thể 5HT-2 ở thần kinh trung ương, thụ thể 5HT-3 ở thần kinh trung ương và ngoại vi liên quan một phần đến tác dụng an thần sâu, đến hiệu quả trên các triệu chứng âm tính của tâm thần phân liệt và làm tăng cân trong quá trình điều trị bằng clozapin. Clozapin có hoạt tính rõ rệt trên acid y-aminobutyric (GABA) là chất có tác dụng ức chế các nơ ron dopaminergic. Trái với tác dụng của các thuốc chống loạn thần kinh điển, clozapin làm tăng quay vòng GABA ở thể vân và nhân accubens. Việc tăng quay vòng và giải phóng GABA ở thể vân có thể làm giảm phản ứng ngoại tháp, còn ở nhân accubens có thể liên quan đến tác dụng chống loạn thần. Thuốc cũng có tác dụng đối kháng với thụ thể của histamin ở thần kinh trung ương, gây ra tác dụng an thần, hạ huyết áp và tăng cân. Trên điện não đồ, clozapin làm tăng hoạt tính sóng delta và theta, làm chậm tần suất sóng alpha trội. Ớ một số bệnh nhân, clozapin làm giảm nhiều thời gian tiềm tàng và tăng nhiều thời gian giấc ngủ giai đoạn động mắt nhanh (REM). Động kinh do clozapin phụ thuộc vào liều, thường tích lũy sau một năm sử dụng thuốc với liều 600 – 900 mg/ngày ở khoảng 5% số bệnh nhân được điều trị. Nếu dùng clozapin dưới 300 mg/ngày, tỷ lệ co giật khoảng 1 – 2%. Clozapin có thể ức chế tủy xương mạnh dẫn đến mất bạch cầu hạt, thậm chí có thể gây tử vong. Mất bạch cầu hạt không liên quan rõ ràng đến bất cứ đặc điểm nào của bệnh nhân và không thể dự đoán thông qua liều lượng hoặc thời gian điều trị. Tuy vậy, tỷ lệ cao nhất thường gặp trong 6 tháng đầu điều trị clozapin cho bệnh nhân trên 50 tuổi. Cơ chế chính xác gây mất bạch cầu hạt do clozapin còn chưa được xác định rõ, nhưng có thể liên quan đến cơ chế miễn dịch và cơ chế gây độc của thuốc hoặc dẫn chất chuyển hóa của thuốc.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Hấp thu
Clozapine hấp thu qua đường uống khoảng 90-95%, tỷ lệ và mức độ hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.
Clozapine chuyển hóa lần đầu qua gan mức trung bình, dẫn đến sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 50¬60%.
Khi uống thuốc ngàỵ 2 lần, ở trạng thái ổn định, nồng độ đỉnh trong máu đạt được trung bình 2,1 giờ (khoảng 0,4 – 4,2 giờ) và thể tích phân bố là 1,6 1/kg.
Phân bố
Khoảng 95% clozapine gắn kết với protein huyết tương.
Cơ chế chuyến hóa
Clozapine chuyển hóa gần như hoàn toàn trước khi thải trừ. Chất chuyển hóa chủ yểu là sản phẩm demethyl hóa có hoạt tính. Tác dụng dược lý của chất chuyển hóa tương tự như clozapine, nhưng yếu hơn và chi trong thời gian ngắn.
Thải trừ
Thải trừ qua hai giai đoạn, với thời gian bán thải trung bình 12 giờ (khoảng 6 đến 26 giờ). Sau khi uổng liều 75 mg, thời gian bán thải trung bình là 7,9 giờ, thời gian đạt trạng thái ổn định tăng lên 14,2 giờ khi uống liều hàng ngày 75 mg trong ít nhất 7 ngày.
Chi một lượng rất nhò thuốc ở dạng không thay đổi được tìm thấy trong nước tiểu và phân, khoảng 50% liều dùng được bài tiết ở dạng các chất chuyển hóa trong nước tiểu và 30% trong phân.
Tuyến tính/phi tuyến tính
Tăng liều dần từ 37,5 mg đến 75 mg và 150 mg 2 lần/ngày cho thấy diện tích dưới đường cong nồng độ/thời gian huyết tương (AUC), nồng độ đinh và nồng độ tối thiểu tỷ lệ thuận tuyến tính với liều dùng
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Tá dược (Lactose, tinh bột mì, Eragel, Povidon, Magnesi stearat, Aerosil) vừa đủ: 1 viên
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Để thuốc nơi khô thoáng, tránh ánh sáng.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
