Dược lý học: tại sao atropine có thể làm tăng co giật trong động kinh ?
Đầu tiên nói qua về cơ chế gây động kinh và co giật:
1. Cơ chế bệnh sinh chủ yếu của cơn co giật
Rối loạn kênh ion của bao myelin:
Thuốc 4-Aminopyridine dùng trong điều trị xơ hoá rải rác có thể gây co giật nếu dùng quá liều, vì thuốc chẹn kênh kali, tăng giải phóng chất dẫn truyền thần kinh và tăng nồng độ canxi ở tiền xinap. Những xinap tăng hoạt động kích thích trên những tế bào tháp làm cho các nơron này đến gần ngưỡng sinh ra động kinh, sự gia tăng này gồm có:
Gia tăng số lượng xinap kích thích.
Tăng tiềm lực lâu dài (khả năng tái tăng tiềm lực), gia tăng chắc chắn của sự đáp ứng của nơron hậu xinap.
Thay đổi tiền và hậu xinap: thay đổi tiền xinap đưa đến sự phóng các bọng chứa glutamate vào khe xinap, sự thay đổi chuyển dịch những thụ thể ngoài xinap về hướng hậu xinap cũng gây ảnh hưởng đối với sự cân bằng giữa kích thích và ức chế.
Sự lan truyền của cơn động kinh xảy ra theo nhiều cơ chế. Ngoài sự dẫn truyền xinap, vòng điều chỉnh đồi thị – vỏ não, còn có hiệu ứng ephaptic, sự xuất hiện điện thế lạc vị cùng sự lan truyền ngược dọc theo axon cũng đóng một vai trò nhất định.
Các thụ thể glutamate bị kích thích quá mức:
Khi bị sốt thân nhiệt tăng cao thì sẽ tăng sản xuất glutamate và tăng tốc độ chuyển hoá ở não gây nên co giật. Một số nghiên cứu trên động vật cũng cho thấy khi nồng độ glutamate tăng trong khi tăng thân nhiệt làm cho con vật dễ bị co giật.
Rối loạn các hệ thống điều hoà chức năng kích thích và ức chế.
Hoạt động ức chế của GABA bị giảm:
Các chất gây ức chế phức hợp ion Clo-GABA đều có thể là nguyên nhân gây động kinh gồm: Tetramethylene disulfotetramine (hoá chất diệt chuột nguồn gốc từ Trung Quốc, tác dụng rất mạnh), các thuốc chống trầm cảm, ciprofloxacin, imipenem, penicillin… và các chất ức chế monoamine oxidase (IMAO).
Người uống rượu kéo dài khiến tác dụng ức chế tế bào não của GABA bị giảm làm thay đổi tính nhạy cảm của GABA với các thụ thể.
2. Cơ chế duy trì cơn động kinh
Cơn động kinh có thể duy trì kéo dài được nhờ có 3 yếu tố quan trọng sau:
– Sự mất thăng bằng giữa hưng phấn và ức chế (EPSP & IPSP)
– Các tế bào phát nổ hoạt động theo nhịp riêng thoát khỏi sự kiểm soát xinap.
– Những cơ chế đồng bộ hoá dẫn đến sự tập kết phóng điện của các tập đoàn động kinh, rồi lan sang vùng não khác. Ổ động kinh nguyên phát khu trú ở đâu và mức độ của sự lan truyền thứ phát sẽ dẫn đến các dạng cơn khác nhau trên lâm sàng.
3. Cơ chế kết thúc cơn động kinh
Bơm Na+ và K+ chiếm ý nghĩa quyết định trong việc kết thúc cơn động kinh.
Các ion dương được chuyển ra ngoại bào, canxi tích tụ trong nội bào sẽ mở các kênh kalium phụ thuộc canxi và dẫn đến tình trạng tăng phân cực.Các quá trình này sẽ làm chấm dứt sự phóng điện trong cơn động kinh và kết thúc cơn trên lâm sàng.
4. Cơ chế của atropine trong vấn đề này:
Nguyên tắc chung của dược lý học là xác định vấn đề không ở Atropine mà ở đối tác của nó: thụ thể muscarinic, như ta đều biết thụ thể có 5 tiểu loại thụ thể muscarinic được chia thành 2 nhóm M1,3&5 hoạt động kết hợp với protein Gq và M2&4 hoạt động kết hợp với protein Gi như hình dưới.
Chúng ta hãy lưu ý tác động cuối cùng của cả 2 nhóm thụ thể ta sẽ thấy M1,3,5 làm giảm dòng M (M current), tác động này liên quan đến kênh potassium cảm ứng điện thế – ở đây là Kv7 (hình dưới), kênh này được hoạt hóa bởi phức hợp beta-gamma của protein Gq và tạo ra hệ quả hyperpolarization của neuron làm neuron chỉ phản ứng một lần với kích thích mà người ta gọi là phasic firing, nếu phản ứng nhiều lần sẽ được gọi là tonic firing, tonic firing là tiền đề của depolarization shift – điều kiện tiên khởi của động kinh, như vậy nếu hoạt động phasic firing bị ngăn chặn ta đã có tiền đề của động kinh.
Nhóm muscarinic M2,4 hoạt động kết hợp với protein Gi làm giảm nồng độ cAMP nội bào do đó không phosphoryl hóa tiểu đơn vị beta của kênh calcium cảm ứng điện thế (Hình dưới) của neuron, ở đây là nhóm kênh calcium loại T (3.1,3.2,3.3), một khi hoạt động của nhóm kênh calcium loại T bị ngăn chặn, neuron sẵn sàng khử cực ở điện thế thấp hơn điện thế nghỉ.
Atropine chỉ đơn giản là khóa tất cả thụ thể muscarinic vì thế ảnh hưởng đến kênh potassium và calcium như đã trình bày vì vậy tăng co giật trong động kinh.
Tài liệu tham khảo:
https://www.lakeforest.edu/live/news/9273-epileptic-channels-dysfunctional-trio-of-excitable
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11022861
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4409128/
BS.Phùng Trung Hùng
