SỬ DỤNG KHÁNG SINH NHÓM FLUOROQUINOLONE TRONG NHI KHOA
Fluoroquinolon là nhóm kháng sinh có vị trí quan trọng trọng điều trị nhiễm khuẩn từ nhiều năm nay. Trong 10 năm gần đây, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã đưa ra một số cảnh báo về các phản ứng có hại có thể gây tàn tật khi sử dụng nhóm kháng sinh này, trong đó có viêm gân và đứt gân. Đến tháng 7/2018, FDA tiếp tục cảnh báo fluoroquinolon có thể gây rối loạn cân bằng glucose nội môi, đặc biệt trên bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường có sử dụng thuốc hạ đường huyết đường uống. Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) cũng đưa ra cảnh báo về tác dụng phụ gây tàn tật của fluoroquinolon và khuyến cáo không nên sử dụng nhóm kháng sinh này nếu vẫn có các lựa chọn khác hoặc khi chưa thực sự cần sử dụng kháng sinh. Trong đó, EMA đặc biệt lưu ý tình trạng sử dụng quinolon không hợp lý trong điều trị dự phòng ở bệnh nhân nhiễm trùng đường niệu tái phát và ngăn ngừa tiêu chảy khi đi du lịch.
Vậy có nên sử dụng Fluoroquinolon cho trẻ em hay không, hãy cùng đọc bài viết dưới đây:
I. Cơ chế tác dụng của các Quinolone
Nhóm kháng sinh Quinolone được phát minh ra từ những năm 1960 và đã được ứng dụng rộng trong lâm sàng. Nhiều thập kỷ trước, do những lo ngại về các tổn thương liên quan đến sự phát triển sụn khớp ở trẻ em nên phạm vi ứng dụng nhóm Quinolone trong trị liệu nhiễm trùng Nhi khoa vẫn còn hạn hẹp.
Từ những năm 2000 trở lại đây, đã có những khuyến cáo của Hiệp hội Nhi khoa Mỹ về chỉ định sử dụng kháng sinh nhóm Quinolone ở trẻ em khi mà không có dạng kháng sinh đường uống phù hợp, nhất là các nhiễm trùng do tác nhân vi khuẩn đa kháng thuốc, hoặc là khi cần một chế phẩm đường uống sử dụng trong dài ngày để điều trị các nhiễm trùng Gram âm…
Đầu tiên chúng ta hãy nhớ lại cách tác dụng của thuốc.
Cơ chế tác dụng:
Ciprofloxacin có hoạt tính in vitro chống lại với phổ rộng cả vi khuẩn gram âm và gram dương. Tác dụng diệt khuẩn của ciprofloxacin gây ra do ức chế các enzym topoisomerase type II của vi khuẩn (enzym DNAgyrase) va topoisomerase IV là loại enzym cần thiết cho quá trình sao chép, phiên mã, sửa chữa và tái tổ hợp DNA.
Hoặc các bạn xem video về cơ chế của Quinolne:
https://www.youtube.com/watch?v=0TIIfoiJFwA&feature=youtu.be
II. Các tác dụng không mong muốn đáng chú ý của Fluoroquinolone
Kéo dài khoảng QT, gây xoắn đỉnh
Fluoroquinolone có liên quan đến các trường hợp kéo dài đoạn QT. Do phụ nữ có xu hướng có khoảng QT dài hơn so với nam giới, những bệnh nhân này có thể nhạy cảm hơn với các thuốc có tác dụng kéo dài khoảng QT. Bệnh nhân cao tuổi cũng có thể nhạy cảm với những tác dụng của thuốc trên khoảng QT hơn. Cần thận trọng khi sử dụng Fluoroquinolone cùng với những loại thuốc có thể làm kéo dài khoảng QT (ví dụ như các thuốc chống loạn nhịp tim loại IA hoặc loại III, các thuốc chống trầm cảm ba vòng, các kháng sinh macrolid, các thuốc chống loạn thần), hoặc trên những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ của việc kéo dài khoảng QT hoặc gây xoắn đỉnh (ví dụ như hội chứng khoảng QT dài bẩm sinh, mất cân bằng điện giải chưa được điều chỉnh như tình trạng hạ kali máu hoặc hạ magnesi máu và bệnh lý về tim như suy tim, nhồi máu cơ tim hoặc nhịp tim chậm).
Tác dụng phụ trên hệ cơ xương
Fluoroquinolone có thể gây đau khớp tại những khớp lớn chịu trọng lực trên động vật chưa trưởng thành. Phân tích các dữ liệu an toàn hiện có về việc sử dụng ciprofloxacin trên những bệnh nhân dưới 18 tuổi, trong đó đa số trường hợp là bệnh xơ nang, chưa đưa ra bất kỳ bằng chứng nào về các thương tổn ở sụn và khớp có liên quan đến thuốc. Viêm gân và đứt gân (chủ yếu trên gân Áchilles), đôi khi ở cả hai bên, có thể xảy ra với Fluoroquinolone, thậm chí trong vòng 48 giờ điều trị đầu tiên. Viêm và đứt gân có thể xảy ra trong khoảng thời gian cho đến vài tháng sau khi ngừng điều trị với Fluoroquinolone. Nguy cơ bệnh lý về gân có thể tăng lên ở người cao tuổi hoặc trên bệnh nhân điều trị đồng thời với các corticosteroid.
Cơ chế gây độc của Fluoro – Quinolone trên sụn khớp:
Cơ chế gây độc cho cơ xương khớp vẫn chưa được biết đến , tuy nhiên một số giả thuyết được đưa ra. Giả thuyết đầu tiên liên quan đến sự ức chế tổng hợp DNA của ty thể trong tế bào sụn chưa trưởng thành.
Người ta cũng cho rằng florua có thể gây độc tính trực tiếp cho sụn; tuy nhiên, sau khi quan sát thì quinolone không có nhóm flour cũng có thể gây độc cho sụn ở động vật thí nghiệm, trong khi các chất được flo hóa khác lại không gây ra tác dụng phụ tương tự, tức là không thể kết luận tác dụng phụ này là do nhóm fluoride
Giả thuyết thứ ba nằm trên sách vở một chút, đó là do sự thiếu hụt magiê trong sụn do quá trình tạo phức Chelate với quinolone.
Cơ chế thứ 4 có thể do fluoroquinolon làm giảm số lượng sợi collagen trong gân Achilles và động mạch chủ. Các nghiên cứu được công bố gần đây đã chứng minh nguy cơ bóc động mạch chủ và đứt gân Achilles khi dùng fluoroquinolon tăng gấp 2,5 đến 3 lần so với các nhóm đối chứng. Collagen còn đóng vai trò là thành phần quan trọng của thủy tinh thể và trong việc duy trì các liên kết trong võng mạc tuy nhiên chưa xác định được nguy cơ làm bong võng mạc của fluoroquinolon.
Cho tới thời điểm hiện tại, không có cơ chế nào là rõ ràng liên quan đến các bệnh về sụn khớp.
III. Độ an toàn sử dụng Quinolone ở trẻ em dựa trên khoa học bằng chứng
Ngay khi kháng sinh Quinolone thế hệ 1 được phát minh đã có các nghiên cứu trên động vật (trên chó Beagle) cho kết quả chứng minh sự tổn hại của Quinolone gây nên tại sụn khớp ở các vị trí khớp chịu trọng lực cơ thể.
Tác dụng không mong muốn này đã làm giới hạn phạm vi sử dụng của thuốc kháng sinh Quinolone trong Nhi khoa bởi lo ngại sẽ gây tổn hại tương tự ở các đĩa sụn đang phát triển theo tuổi ở trẻ em.
Bên cạnh đó còn có các công bố nghiên cứu về tác dụng phụ gây viêm gân và xé rách gân cơ, mặc dầu các tác dụng phụ này là ít gặp (như nghiên cứu của Van de Linden và Cs thì tỉ lệ khoảng 3,2 ca bệnh trên 1000 lượt bệnh nhân mỗi năm); thường gặp nhiều ở các bệnh nhân trên 60 tuổi; gân gót Asin là gân hay bị tổn thương hơn cả. Biểu hiện viêm gân thường xuất hiện trong 1-2 tuần đầu của trị liệu và biểu hiện đứt, rách gân thường xuất hiện trong khoảng 2-3 tuần. Những bệnh nhân có dùng phối hợp Corticoid với Quinolone hay gặp biến chứng này nhiều hơn.
Đến nay, đã có nhiều nghiên cứu đánh giá các tác dụng phụ của Quinolone trên hệ cân cơ-khớp ở trẻ em.
Nghiên cứu của Chuen và cộng sự
Chuen và cộng sự đã nghiên cứu trên hơn 6000 trẻ dưới 19 tuổi có sử dụng Ofloxacin, Levofloxacin và Ciprofloxacin, đánh giá các biểu hiện tổn hại cân cơ và khớp; so sánh với nhóm chứng là các trẻ được sử dụng kháng sinh Azithromycin, một loại kháng sinh họ Macrolide vốn vẫn được khẳng định là không gây bất cứ tổn hại nào trên hệ thống cân cơ và khớp. Kết quả nghiên cứu cho thấy so sánh giữa hai nhóm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi đánh giá các biểu hiện bất thường về phát triển và vận động của hệ thống cân cơ và khớp.
Nghiên cứu của Chalumeau và cộng sự
Chalumeau và cộng sự đã nghiên cứu trên 276 trẻ em được sử dụng Quinolone so sánh với nhóm 249 trẻ em được sử dụng các loại kháng sinh khác không phải Quinolone. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỉ lệ xuất hiện tác dụng phụ ở nhóm dùng Quinolone là cao hơn, tất cả đều là các tác dụng phụ nhất thời, không có các tổn thương vĩnh viễn hoặc tác dụng phụ nghiêm trọng ở hệ cân cơ – khớp. Thứ tự mức độ gặp các tác dụng phụ này chủ yếu là trên đường tiêu hóa, tiếp đến là ở hệ thống cân cơ-khớp, da và thần kinh trung ương. Nhóm tác dụng phụ ở hệ cân cơ-khớp hay gặp ở nhóm sử dụng Pefloxacin (18,2%) cao hơn so với nhóm sử dụng Ciprofloxacin (3,3%). Nhóm sử dụng Levofloxacin để điều trị viêm phổi mắc phải cộng đồng có tỉ lệ xuất hiện tác dụng phụ không khác biệt so với nhóm trẻ đã được chỉ định sử dụng kháng sinh khác.
Nghiên cứu của Noel và cộng sự
Noel và cộng sự nghiên cứu độ an toàn của Levofloxacin trên nhóm 2523 trẻ em được chỉ định dùng kháng sinh. Bất cứ tình trạng bất thường nào trên hệ cân cơ-khớp trong vòng 60 ngày kể từ khi bắt đầu trị liệu (bao gồm: viêm khớp, đau khớp, các bệnh về gân, các bất thường dáng đi) đều được ghi nhận. Kết quả cho thấy tỉ lệ xuất hiện các bất thường này là cao hơn ở nhóm có sử dụng Levofloxacin so với nhóm không sử dụng kháng sinh Quinolone. Phần lớn các ghi nhận là tình trạng đau khớp tại các khớp chịu trọng lực cơ thể. 5 bệnh nhân có bất thường hệ cân cơ-khớp thuộc nhóm sử dụng Levofloxacin đều được chỉ định chụp MRI hoặc CT, kết quả đều không có tổn thương về mặt hình thái học. Theo dõi dài hạn cho kết quả không có sự liên quan giữa tình trạng bất thường khớp hay rối loạn phát triển nào với tình trạng sử dụng Levofloxacin.
Một số các tác dụng phụ khác có thể gặp khi nhiễm độc cấp do sử dụng Quinolone đó là: kéo dài khoảng QT, tăng nhạy cảm ánh sáng, suy gan cấp. Tần suất xuất hiện các biến chứng này cũng tương đương so với người lớn.
IV. Phạm vi chỉ định sử dụng Quinolone ở trẻ em
Kháng sinh Quinolone đang được mở rộng phạm vi sử dụng ở trẻ sơ sinh và trẻ em.
Trong năm 2002, đã có 520.000 đơn thuốc chỉ định sử dụng Quinolone cho trẻ em được ghi nhận tại Mỹ. Trong đó, có khoảng hơn 13.000 chỉ định ở trẻ từ 2 tuổi đến 6 tuổi và khoảng gần 3000 chỉ định ở trẻ dưới 2 tuổi. Phần lớn các trường hợp chỉ định sử dụng Quinolone thuộc nhóm bệnh như viêm phổi cấp ở bệnh nhân nang xơ hóa, nhiễm trùng trên những bệnh nhân có dị dạng bẩm sinh hệ tiết niệu, bệnh nhân có suy giảm miễn dịch, tiêu chảy nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn thứ phát sau các nhiễm trùng vi khuẩn đa kháng thuốc, viêm màng não…
Trước tình trạng nguy cơ vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh, Hiệp hội Nhi khoa Mỹ đã có những khuyến cáo chính thức về chỉ định sử dụng Quinolone nên giới hạn trong 10 nhóm bệnh, gồm có:
1. Phơi nhiễm với vi khuẩn trực khuẩn than Bacillus anthracis
2. Nhiễm khuẩn tiết niệu gây nên bởi trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas aeruginosa hoặc các vi khuẩn Gram âm, đa kháng thuốc
3. Viêm tai giữa mủ mạn tính hoặc viêm tai ngoài ác tính gây nên bởi Pseudomonas aeruginosa
4. Viêm tủy xương hoặc viêm màng xương, viêm màng sụn gây nên bởi Pseudomonas aeruginosa
5. Đợt viêm phổi cấp tính kịch phát trên bệnh nhân xơ nang hóa đã được khẳng định gây nên bởi Pseudomonas aeruginosa và có thể điều trị ngoại trú (can be treated in an ambulatory setting)
6. Nhiễm khuẩn Mycobacteria đã được khẳng định là có nhạy cảm với Quinolone
7. Nhiễm khuẩn vi khuẩn Gram âm ở bệnh nhân có rối loạn miễn dịch
8. Nhiễm khuẩn tiêu hóa bởi các vi khuẩn đa kháng thuốc thuộc họ Shigella, họ Salmonella, vi khuẩn tả, vi khuẩn Campylobacter jejuni
9. Nhiễm khuẩn huyết hoặc viêm màng não do vi khuẩn đã được khẳng định kháng thuốc hoặc ở bệnh nhân có rối loạn miễn dịch hoặc ở bệnh nhân thất bại khi sử dụng thuốc theo các đường khác ngoài đường tiêu hóa
10. Nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn có nhạy cảm với Quinolone và ở bệnh nhân bị dị ứng đe dọa tính mạng khi sử dụng thuốc kháng sinh khác.
Ngoài các nhóm chỉ định trên, Quinolone đang được tiếp tục nghiên cứu hiệu quả điều trị vi khuẩn lao, nhất là vi khuẩn lao đa kháng thuốc. Quinolone đang dần được coi là lựa chọn thứ 2 trong liệu pháp trị liệu vi khuẩn lao sau các thuốc kháng lao kinh điển. Giá trị của phối hợp với thuốc chống lao của Moxifloxacin và Gatifloxacin trong rút ngắn thời gian liệu trình điều trị lao cũng đang được nghiên cứu.
Bảng dưới đây thể hiện các chỉ định của fluoroquinolon được FDA cấp phép để sử dụng ở trẻ em:
| Thuốc | Chỉ định cho trẻ em được FDA chấp thuận | Chỉ định bổ sung trên lâm sàng | Khuyến nghị của AAP |
| Ciprofloxacin | Bệnh than | Nhiễm khuẩn Salmonella typhi | Nhiễm khuẩn Bacillus anthracis |
| Nhiễm trùng đường tiết niệu | Bệnh do Shigelladysenteriae | UTI do khí dung gây ra bởi P. aeruginosa hoặc các vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc khác | |
| Bệnh xơ nang do Pseudomonas aeruginosa | Viêm tai giữa mủ mạn tính hoặc viêm tai ngoài cấp tính do P. aeruginosa gây ra | ||
| Levofloxacin | Bệnh than | Viêm tai giữa cấp tính | Viêm xương khớp mãn tính hoặc cấp tính hoặc viêm xương khớp do P. aeruginosa |
| Viêm xoang Viêm | bệnh phổi nặng ở bệnh nhân bị xơ nang do nhiễm khuẩn P. aeruginosa và có thể được điều trị ngoại trú | ||
| Bệnh lao phổi đa kháng thuốc | Nhiễm khuẩn Mycobacterial | ||
| Moxifloxacin | Không được chỉ định | Bệnh lao đa kháng thuốc | nhiễm khuẩn Gram âm trong người suy giảm miễn dịch, trong đó ưu tiên đường uống |
| nhiễm trùng đường tiêu hóa do Shigella đa kháng , Salmonella , Vibrio cholerae , hoặc Campylobacter jejuni | |||
| dự phòng nhiễm trùng huyết do vi khuẩn hoặc viêm màng não do vi khuẩn đa kháng với các tác nhân đã được phê duyệt hoặc ở trẻ sơ sinh và trẻ em bị suy giảm miễn dịch khi điều trị bằng các kháng sinh đường tiêm khác thất bại | |||
| Nhiễm trùng nghiêm trọng do các vi khuẩn nhạy cảm với fluoroquinolone ở trẻ em bị dị ứng với kháng sinh khác hoặc đe dọa đến tính mạng |
Có sử dụng Fluoroquinolone trong nhiễm khuẩn hô hấp tại cộng đồng hay không?
Xem lại phổ tác dụng của Fluoroquinolone:
Do phổ hoạt động rộng của chúng, fluoroquinolones có phổ rộng hiệu quả trong điều trị các bệnh nhiễm trùng. Tất cả các fluoroquinolone đều có hoạt tính cao trên invitro chống lại các vi khuẩn gram âm hiếu khí, đặc biệt là Enterobacteriaceae (vi khuẩn đường ruột) , và các nhóm thế hệ sau có thêm khả năng chống lại các vi khuẩn gram dương. Hoạt động chống lại Staphylococcus aureus (vi khuẩn có thể vào đường hô hấp gây viêm phổi) nhạy cảm với methicillin và streptococci cũng được dùng với quinolone, với levofloxacin là thuốc có tác dụng tốt nhất để chống lại Streptococcus pneumoniae (một vi khuẩn đường hô hấp khác). So với axit nalidixic, các fluoroquinolones mới hơn, như ciprofloxacin, có phổ chống lại Pseudomonas aeruginosa. Các fluoroquinolone thế hệ sau, như levofloxacin và moxifloxacin thì lại sở hữu hoạt động kháng khuẩn chống lại các vi khuẩn không điển hình, như Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae và Legionella pneumophila (Đều là các vi khuẩn hay gặp tại đường hô hấp). Do khả năng thâm nhập nội bào rất tốt, fluoroquinolones cũng có hiệu quả chống lại các vi khuẩn nội bào như Salmonella spp và mycobacteria. Ngoài ra, với moxifloxacin còn có khả năng tốt chống lại vi khuẩn kỵ khí.
Xem bảng trên chắc các bạn sẽ tự có câu trả lời cho mình rồi.
V. Tình trạng Kháng thuốc:
Việc lạm dụng sử dụng fluoroquinolones tăng dần theo thời gian đã được chứng minh là có liên quan đến sự xuất hiện kháng thuốc của vi khuẩn và giảm hiệu quả điều trị nhiều bệnh nhiễm trùng ở cả người lớn và trẻ em. Kháng với fluoroquinolones có thể có được thông qua 2 cơ chế chính như sau
Cơ chế kháng thuốc:
Trong các nghiên cứu in vitro sự đề kháng với ciprofloxacin khá phổ biến do các đột biến tại vị trí đích trên enzyme topoisomerase IV và gyrase ADN của vi khuẩn qua các đột biến đa chiều. Những đột biến đơn lẻ có thể chỉ làm giảm tính nhạy cảm với thuốc chứ không gây đề kháng trên lâm sàng, nhưng đột biến đa chiều có thể gây đề kháng thuốc trên lâm sàng và gây kháng chéo với các thuốc trong nhóm quinolon.
Cơ chế đề kháng làm bất hoạt các kháng sinh khác bằng các hàng rào thẩm thấu (phổ biến đối với Pseudomonas aeruginosa) và cơ chế bơm ra ngoài có thể ảnh hưởng đến tính nhạy cảm với ciprofloxacin. Cũng đã có báo cáo đề kháng thuốc qua trung gian Plasmid gây ra do gen qnr. Cơ chế đề kháng làm bất hoạt penicillins, cephalosporins, aminoglycosides, macrolides, và tetracyclines không gây ảnh hưởng đến tác dụng kháng khuẩn của Ciprofloxacin. Hiện tại chưa rõ liệu có đề kháng chéo Ciprofloxacin với các nhóm kháng khuẩn khác hay không. Các chủng có đề kháng với các thuốc này có thể vẫn nhạy cảm với Ciprofloxacin.
Do các nghiên cứu tác dụng phụ của fluoroquinolone là chưa rõ ràng, fluoroquinolone vẫn được sử dụng hết sức phổ biến. Các bác sĩ vì nhiều lí do trong đó có lí do khá phổ biến là vì hoa hồng và lợi nhuận vẫn kê đơn kháng sinh này cho mọi bệnh nhiễm trùng thông thường, từ viêm xoang, viêm phổi, phế quản và viêm đường tiết niệu.
Trước đây, hiệu quả điều trị nhiễm trùng như viêm xoang và đường tiết niệu của fluoroquinolone lên tới 100%. Tuy nhiên, các thống kê hiện nay cho thấy nó chỉ còn 70% hiệu lực.
Năm 2016, fluoroquinolone tiếp tục được cảnh báo thêm một lần nữa, các chuyên gia khuyến cáo các bác sĩ chỉ nên sử dụng fluoroquinolone thế hệ mới như một loại kháng sinh cuối cùng, nghĩa là chỉ dùng trong trường hợp các kháng sinh khác mất tác dụng. Với kháng sinh fluoroquinolone thế hệ cũ thì cần sử dụng một cách thận trọng
VI. Kết luận
Với các đặc điểm ưu việt về dược động học và dược lực học, với các nghiên cứu chứng minh độ an toàn trong sử dụng thuốc; fluoroquinolone đã và đang được mở rộng phạm vi chỉ định điều trị chống nhiễm trùng Nhi khoa.
Quinolone cũng được Hiệp hội Nhi khoa Mỹ khuyến cáo nên sử dụng giới hạn trong nhóm các nhóm chỉ định chặt chẽ . Để hạn chế tình trạng kháng kháng sinh như hiện nay, sau khi đã cân nhắc tình trạng của bệnh nhân và cân nhắc lợi ích so với rủi ro khi sử dụng fluoroquinolone, thi các bác sỹ vẫn có thể sử dụng fluoroquinolone trên trẻ em, tất nhiên là sau khi đã loại bỏ các lợi ích cá nhân khỏi việc kê đơn….
Tài liệu tham khảo:
Tác giả: Jennifer A. Goldman và Gregory L. Kearns (18th Expert Committee on the Selection and Use of Essiantial Medicine 2011)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4994191/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3668199/
Hướng dẫn sử dụng Ciprobay
