1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Fludarabine
Phân loại: Thuốc chống ung thư. Kháng sinh gây độc tế bào
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01BB05.
Biệt dược gốc:
Biệt dược: Fludarabin Ebewe
Hãng sản xuất : Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG.
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Dung dịch tiêm/Dung dịch đậm đặc pha dung dịch tiêm-truyền: hộp 1 lọ 2 mL.
Mỗi mL: Fludarabin phosphat 25 mg.
Thuốc tham khảo:
| FLUDARABIN EBEWE | ||
| Mỗi ml dung dịch có chứa: | ||
| Fludarabine | …………………………. | 25 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Bệnh bạch cầu lymphô bào mạn tính (CLL) thuộc týp tế bào B ở bệnh nhân trưởng thành còn đủ chức năng tủy xương.
Điều trị bước một bằng fludarabin chỉ nên được bắt đầu ở những bệnh nhân bị bệnh tiến triển (tiến xa), giai đoạn Rai III/IV (Binet giai đoạn C), hoặc giai đoạn Rai I/II (Binet giai đoạn A/B), trong những trường hợp bệnh nhân có triệu chứng liên quan đến bệnh hoặc có bằng chứng của bệnh tiến triển.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Fludarabin nên được sử dụng dưới sự giám sát của nhân viên y tế đã được đào tạo và có kinh nghiệm trong việc sử dụng các thuốc điều trị ung thư.
Đặc biệt lưu ý fludarabin chỉ được khuyến cáo sử dụng đường tĩnh mạch. Chưa ghi nhận trường hợp nào xảy ra phản ứng tại chỗ nghiêm trọng liên quan đến việc sử dụng fludarabin ngoài đường tĩnh mạch. Tuy nhiên, cần tránh trường hợp dùng fludarabin ngoài đường tĩnh mạch không chủ ý.
Thận trọng trước và trong quá trình thao tác và sử dụng thuốc
Hướng dẫn về cách thao tác và hoàn nguyên thuốc trước khi sử dụng.
Thận trọng đặc biệt khi thao tác
Fludarabin phosphat được điều chế để tiêm truyền nên cần điều kiện vô khuẩn và thêm nước cất để pha tiêm.
Liều cần dùng (được tính dựa trên diện tích bề mặt cơ thể của bệnh nhân) được lấy vào một bơm tiêm.
Để tiêm tĩnh mạch trong thời gian ngắn (bolus), liều cần dùng này được pha loãng trong 10 mL natri clorua 9 mg/mL (0,9%). Cách dùng khác, để tiêm truyền tĩnh mạch, liều cần dùng được pha loãng trong 100 mL natri clorua 9 mg/mL (0,9%), và được tiêm truyền tĩnh mạch trong thời gian khoảng 30 phút.
Kiểm tra trước khi sử dụng
Dung dịch trong và không màu hoặc hầu như không màu. Phải kiểm tra bằng mắt trước khi sử dụng. Chỉ dùng dung dịch trong và không màu, không phát hiện tiểu phân. Không sử dụng nếu bao bì không còn nguyên vẹn.
Thao tác
Phụ nữ mang thai không được tiếp xúc với fludarabin phosphat. Các quy định về thao tác và tiêu hủy phải tuân thủ theo hướng dẫn về thao tác và tiêu hủy các thuốc độc tế bào. Bất kỳ thuốc nào bị rơi vãi hoặc không dùng đến có thể được thải bỏ bằng cách thiêu hủy.
Cần thận trọng khi thao tác và pha chế dung dịch fludarabin phosphat. Khuyến cáo dùng kính bảo hộ, áo choàng, găng tay bảo vệ để tránh phơi nhiễm phòng khi lọ thuốc bị vỡ hoặc vô tình thuốc bị rơi vãi. Nếu thuốc tiếp xúc da hoặc niêm mạc, vùng bị tiếp xúc thuốc cần được rửa kỹ với xà phòng và nhiều nước.
Bất kỳ phần thuốc nào không dùng đến hoặc vật liệu thải phải được tiêu hủy theo quy định tại địa phương.
Liều dùng:
Người lớn:
Liều được khuyến cáo mỗi ngày của fludarabin là 25 mg/m2, dùng đường tĩnh mạch trong 5 ngày liên tiếp của chu kỳ mỗi 28 ngày.
Liều cần dùng (được tính dựa vào diện tích bề mặt cơ thể bệnh nhân) được lấy vào một bơm tiêm. Để tiêm tĩnh mạch trong thời gian ngắn (bolus), liều cần dùng này được pha loãng trong 10 mL dung dịch natri clorua 0,9%. Cách dùng khác, để tiêm truyền tĩnh mạch, liều cần dùng được pha loãng trong 100 mL dung dịch natri clorua 0,9% và được tiêm truyền tĩnh mạch trong thời gian khoảng 30 phút.
Thời gian điều trị tùy thuộc vào thành công của điều trị và sự dung nạp với thuốc.
Ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lympho bào mạn tính, khuyến cáo dùng fludarabin cho đến khi có đáp ứng tốt nhất (thuyên giảm hoàn toàn hoặc một phần, thường là sau 6 chu kỳ) và sau đó ngưng dùng thuốc.
Bệnh nhân suy chức năng gan:
Chưa có dữ liệu về sử dụng Fludarabin Ebewe cho bệnh nhân suy gan. Với các đối tượng này, cần dùng thận trọng Fludarabin Ebewe.
Bệnh nhân suy chức năng thận:
Cần giảm liều ở bệnh nhân suy thận. Nếu Clcr trong khoảng 30 – 70 mL/phút, liều dùng phải được giảm đến 50% và phải theo dõi chặt chẽ về huyết học để đánh giá độc tính của thuốc. Phải chống chỉ định dùng Fludarabin Ebewe khi độ thanh thải creatin Clcr dưới 30 mL/phút.
Trẻ em và thiếu niên:
Không khuyến cáo sử dụng Fludarabin Ebewe ở trẻ em và thiếu niên dưới 18 tuổi, do thiếu dữ liệu về tính an toàn và/ hoặc hiệu quả.
Người cao tuổi:
Dữ liệu sử dụng fludarabin phosphat ở người cao tuổi (>75 tuổi) còn hạn chế, thận trọng khi chỉ định fludarabin cho các đối tượng bệnh nhân này.
Ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên, cần đo độ thanh thải creatinin trước khi bắt đầu điều trị (Xem mục Bệnh nhân suy chức năng thận và mục Cảnh báo và thận trọng).
4.3. Chống chỉ định:
Chống chỉ định Fludarabin Ebewe trong những trường hợp sau:
Bệnh nhân quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.
Bệnh nhân suy chức năng thận và độ thanh thảnh creatinin (Clcr) dưới 30 mL/phút.
Bệnh nhân thiếu máu tán huyết mất bù.
Thời kỳ cho con bú.
4.4 Thận trọng:
Suy tủy
Suy tủy nặng, thiếu máu rõ rệt, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính đã được ghi nhận trên các bệnh nhân sử dụng fludarabin. Trong một nghiên cứu pha I sử dụng thuốc theo đường tĩnh mạch trên người lớn có khối u rắn, trung vị thời gian đến mức thấp nhất là 13 ngày (dao động từ 3 – 25 ngày) đối với bạch cầu hạt, và 16 ngày (dao động từ 2 – 32 ngày) đối với tiểu cầu. Đa số bệnh nhân bị suy chức năng tạo máu trước khi dùng thuốc do diễn biến của bệnh hoặc do sử dụng phác đồ ức chế tủy trước đó.
Suy tủy tích lũy có thể xảy ra. Mặc dù suy tủy do hóa trị thường có khả năng hồi phục, cần giám sát chặt chẽ các thông số huyết học trong khi sử dụng fludarabin phosphat.
Fludarabin là một tác nhân ức chế khối u mạnh với khả năng gây độc tính không mong muốn đáng kể. Cần giám sát chặt chẽ các dấu hiệu độc tính liên quan đến huyết học và ngoài huyết học trên bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ này. Khuyến cáo xét nghiệm định kì số lượng tế bào máu ngoại vi để phát hiện sự tiến triển của thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu.
Một số trường hợp suy tủy hoặc bất sản tủy ảnh hưởng đến cả 3 dòng tế bào máu làm giảm huyết cầu toàn bộ, đôi khi dẫn đến tử vong đã được ghi nhận trên các bệnh nhân trưởng thành. Khoảng thời gian xuất hiện giảm tế bào máu có ý nghĩa lâm sàng trong các trường hợp đã được ghi nhận dao động từ 2 tháng đến 1 năm. Biến cố này được ghi nhận trên cả bệnh nhân đã được điều trị cũng như chưa được điều trị trước đó.
Tương tự các tác nhân gây độc tế bào khác, cần thận trọng khi sử dụng fludarabin phosphat khi cân nhắc tiếp tục thu thập tế bào gốc tạo máu.
Bệnh tự miễn
Không phân biệt có hay không có tiền sử mắc bệnh tự miễn và kết quả của thử nghiệm Coombs, những hiện tượng tự miễn (xem mục Tác dụng không mong muốn) đe dọa tính mạng, đôi khi dẫn đến tử vong đã được ghi nhận trong và sau khi sử dụng fludarabin. Phần lớn các bệnh nhân đã trải qua thiếu máu tán huyết sẽ tái phát biến cố này khi tái sử dụng fludarabin. Các bệnh nhân đang điều trị bằng fludarabin cần được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu tán huyết.
Khuyến cáo ngưng điều trị bằng fludarabin khi xuất hiện dấu hiệu tán huyết. Truyền máu (được chiếu xạ, xem bên dưới) và các chế phẩm của corticoid thượng thận là những phương pháp điều trị thiếu máu tán huyết tự miễn phổ biến nhất.
Độc tính thần kinh
Ảnh hưởng của việc sử dụng dài ngày fludarabin trên hệ thần kinh trung ương chưa được xác định. Tuy nhiên, trong một số nghiên cứu, bệnh nhân có khả năng dung nạp với mức liều khuyến cáo trong thời gian tương đối dài (lên đến 26 đợt điều trị). Cần giám sát chặt chẽ những dấu hiệu bất thường trên thần kinh.
Trong các nghiên cứu dò liều trên bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu cấp, fludarabin liều cao, đường tĩnh mạch có liên quan đến các tác dụng không mong muốn nặng trên thần kinh như mù lòa, hôn mê và tử vong. Các triệu chứng xuất hiện sau 21 đến 60 ngày kể từ liều cuối cùng. Độc tính nặng trên thần kinh trung ương xuất hiện ở 36% bệnh nhân sử dụng thuốc theo đường tĩnh mạch với mức liều cao gấp 4 lần (96 mg/m²/ngày, trong 5 – 7 ngày) mức liều khuyến cáo. Trên các bệnh nhân sử dụng thuốc trong khoảng liều khuyến cáo để điều trị bệnh bạch cầu lympho mạn, các độc tính nặng trên hệ thần kinh trung ương thường hiếm gặp (hôn mê, co giật và kích động), hoặc ít gặp (lú lẫn) (xem mục Tác dụng không mong muốn).
Kinh nghiệm sau khi lưu hành thuốc trên thị trường, độc tính thần kinh có thể xuất hiện sớm hơn hoặc muộn hơn so với các thử nghiệm lâm sàng.
iệc sử dụng fludarabin có thể gây bệnh lý chất trắng não (LE), bệnh lý chất trắng não nhiễm độc cấp (ATL) hoặc hội chứng chất trắng não sừng sau có hồi phục (RPLS).
Những tác dụng không mong muốn này có thể xảy ra trong các trường hợp sau:
Dùng thuốc ở liều khuyến cáo
Thuốc được sử dụng sau hoặc sử dụng phối hợp cùng các thuốc khác có khả năng gây bệnh lý chất trắng não, bệnh lý chất trắng não nhiễm độc cấp hoặc hội chứng chất trắng não sừng sau có hồi phục,
Hoặc khi fludarabin được sử dụng trên bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ khác như thực hiện chiếu xạ toàn thân hoặc chiếu xạ sọ não, ghép tế bào gốc tạo máu, bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ, suy thận hoặc bệnh não gan.
Dùng thuốc với liều cao hơn liều được khuyến cao.
Các triệu chứng của bệnh lý chất trắng não, bệnh lý chất trắng não nhiễm độc cấp hoặc hội chứng chất trắng não sừng sau có hồi phục bao gồm đau đầu, buồn nôn và nôn, co giật, rối loạn thị giác như mất thị giác, rối loạn bộ máy cảm giác, khuyết tật thần kinh khu trú. Một số tác động khác có thể xảy ra bao gồm viêm dây thần kinh thị giác, viêm gai thị, lú lẫn, lơ mơ, kích thích, liệt hai chi dưới/ liệt tứ chi, co cứng cơ và tiểu tiện không tự chủ.
Bệnh lý chất trắng não, bệnh lý chất trắng não nhiễm độc cấp hoặc hội chứng chất trắng não sừng sau có hồi phục có thể không hồi phục, gây đe dọa tính mạng, thậm chí tử vong.
Trong trường hợp nghi ngờ bệnh lý chất trắng não, bệnh lý chất trắng não nhiễm độc cấp hoặc hội chứng chất trắng não sừng sau có hồi phục, cần ngưng sử dụng fludarabin. Bệnh nhân cần được theo dõi và thực hiện xét nghiệm hình ảnh não, tốt nhất nên sử dụng MRI. Nếu chẩn đoán được xác định, cần ngưng vĩnh viễn fludarabin.
Hội chứng ly giải khối u
Hội chứng ly giải khối u được ghi nhận trên những bệnh nhân bị bạch cầu lympho bào mạn tính có khối u kích thước lớn. Do fludarabin có thể tạo ra đáp ứng sớm ngay trong tuần điều trị đầu tiên, cần thận trọng khi sử dụng thuốc trên những bệnh nhân có nguy cơ gặp biến chứng này, và những bệnh nhân này trong đợt điều trị đầu tiên nên được nhập viện.
Bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ do truyền máu
Bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ do truyền máu (phản ứng gây ra bởi các tế bào lympho có khả năng miễn dịch được truyền vào vật chủ) đã được ghi nhận sau khi truyền máu không được chiếu xạ trên các bệnh nhân sử dụng fludarabin. Kết cục tử vong do hậu quả của bệnh này đã được ghi nhận với tần suất cao. Do đó, để giảm thiểu tối đa nguy cơ bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ do truyền máu, trong trường hợp cần phải truyền máu, bệnh nhân đang điều trị hoặc đã được điều trị bằng fludarabin chỉ nên nhận máu đã được chiếu xạ.
Ung thư da
Làm trầm trọng thêm hoặc bùng phát những tổn thương ung thư da trước đó cũng như khởi phát ung thư da mới đã được ghi nhận trên một số bệnh nhân trong thời gian điều trị hoặc sau khi điều trị bằng fludarabin.
Suy giảm thể trạng
Trên những bệnh nhân suy giảm thể trạng, cần sử dụng fludarabin một cách thận trọng sau khi đã cân nhắc kĩ nguy cơ/ lợi ích. Đặc biệt là khi sử dụng thuốc trên các bệnh nhân suy giảm chức năng tủy xương nặng (giảm tiểu cầu, thiếu máu, và/hoặc giảm bạch cầu hạt), bệnh nhân suy giảm miễn dịch hoặc có tiền sử mắc bệnh nhiễm trùng cơ hội.
Suy thận
Độ thanh thải toàn phần của chất chuyển hóa chính trong huyết tương 2-F-ara-A có mối tương quan với độ thanh thải creatinin, chứng tỏ vai trò quan trọng của cơ chế bài tiết qua thận trong con đường thải trừ của chất này. Các bệnh nhân suy giảm chức năng thận có sự tăng phơi nhiễm toàn thân với chất này (tăng AUC của 2-F-ara-A). Dữ liệu lâm sàng liên quan đến sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận tương đối hạn chế (độ thanh thải creatinin < 70 mL/phút).
Cần thận trọng khi sử dụng fludarabin trên bệnh nhân suy thận. Trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận trung bình (độ thanh thải creatinin từ 30 – 70 mL/phút), cần giảm liều lên đến 50% và giám sát bệnh nhân chặt chẽ (xem mục Liều lượng và cách dùng). Chống chỉ định fludarabin trên bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30 mL/phút (xem mục Chống chỉ định).
Người cao tuổi
Do chưa có đầy đủ dữ liệu về việc sử dụng fludarabin trên bệnh nhân cao tuổi (> 75 tuổi), cần thận trọng khi sử dụng thuốc trên những đối tượng này. Trên các bệnh nhân ≥ 65 tuổi, cần xác định độ thanh thải creatinin trước khi bắt đầu điều trị, xem phần Suy thận và mục Liều lượng và cách sử dụng).
Thời kỳ mang thai
Không nên sử dụng fludarabin trong thời kì mang thai trừ khi thực sự cần thiết (ví dụ, tình huống đe dọa tính mạng, không có lựa chon thay thế an toàn hơn mà không làm ảnh hưởng đến lợi ích điều trị, bắt buộc phải dùng thuốc). Thuốc có nguy cơ gây nguy hại cho thai nhi (xem mục Sử dụng ở phụ nữ mang thai và cho con bú). Bác sĩ chỉ nên cân nhắc sử dụng fludarabin nếu lợi ích vượt trội so với nguy cơ tiềm tàng đối với thai nhi.
Phụ nữ cần tránh mang thai trong khi điều trị bằng fludarabin.
Phụ nữ có khả năng mang thai cần được thông báo về các nguy cơ tiềm tàng đối với thai nhi.
Tránh thai
Phụ nữ có khả năng mang thai hoặc nam giới có khả năng sinh sản phải sử dụng các biện pháp tránh thai hữu hiệu trong thời gian điều trị và ít nhất 6 tháng sau khi ngưng điều trị (xem mục Sử dụng ở phụ nữ mang thai và cho con bú).
Sử dụng vaccin
Cần tránh sử dụng vaccin sống trong quá trình điều trị và sau khi điều trị bằng fludarabin.
Lựa chọn tái điều trị sau khi điều trị khởi đầu bằng fludarabin
Trên các bệnh nhân không đáp ứng với fludarabin, cần tránh chuyển từ phác đồ fludarabin ban đầu sang phác đồ clorambucil do phần lớn các bệnh nhân đã kháng với fludarabin cũng kháng với clorambucil.
Thuốc chứa ít hơn 1 mmol natri (23 mg) trên mỗi liều, nên được xem là không chứa natri.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Fludarabin có thể làm giảm khả năng lái xe và vận hành máy móc do thuốc có thể gây các tác dụng không mong muốn như mệt mỏi, suy nhược, rối loạn thị giác, lú lẫn, ảo giác, động kinh.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: D
US FDA pregnancy category: D
Thời kỳ mang thai:
Dữ liệu tiền lâm sàng trên chuột cống cho thấy có sự khuếch tán fludarabin và/hoặc các chất chuyển hóa của thuốc qua nhau thai. Các kết quả từ những nghiên cứu độc tính với phôi trên chuột cống và thỏ cho thấy sử dụng thuốc theo đường tĩnh mạch có nguy cơ gây chết phôi và dị tật bào thai ở liều điều trị.
Có rất ít dữ liệu về việc sử dụng fludarabin trên phụ nữ mang thai trong ba tháng đầu của thai kỳ.
Không nên sử dụng fludarabin trong thời kì mang thai trừ khi thực sự cần thiết (ví dụ, tình huống đe dọa tính mạng, không có lựa chọn thay thế an toàn hơn mà không làm ảnh hưởng đến lợi ích điều trị, bắt buộc phải sử dụng thuốc). Thuốc có khả năng gây nguy hại đối với thai nhi. Bác sĩ chỉ nên cân nhắc sử dụng fludarabin nếu lợi ích dự kiến thu được vượt trội so với nguy cơ đối với bào thai.
Thời kỳ cho con bú:
Chưa xác định được liệu thuốc này hoặc các chất chuyển hóa của nó có được bài tiết vào sữa mẹ hay không.
Tuy nhiên, bằng chứng từ các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy fludarabin phosphat và/hoặc các chất chuyển hóa của thuốc này được vận chuyển từ máu vào sữa.
Do nguy cơ gặp tác dụng không mong muốn nghiêm trọng của fludarabin trên trẻ đang bú mẹ, chống chỉ định fludarabin trên phụ nữ đang cho con bú (xem mục Chống chỉ định).
Khả năng sinh sản
Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần được thông báo về nguy cơ tiềm tàng đối với bào thai.
Phụ nữ và nam giới có khả năng sinh sản phải sử dụng các biện pháp tránh thai hữu hiệu trong thời gian điều trị và ít nhất 6 tháng sau khi ngưng điều trị (xem mục Cảnh báo và thận trọng).
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Tóm tắt đặc tính an toàn
Dựa trên kinh nghiệm sử dụng fludarabin, những tác dụng không mong muốn thường gặp nhất bao gồm suy tủy (giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu), nhiễm khuẩn bao gồm viêm phổi, ho, sốt, mệt mỏi, suy nhược, buồn nôn, nôn và tiêu chảy. Những tác dụng không mong muốn khác thường gặp khác bao gồm khó ở, phù, ớn lạnh, bệnh thần kinh ngoại biên, rối loạn thị giác, viêm niêm mạc, viêm miệng, và phát ban ngoài da. Nhiễm khuẩn cơ hội nghiêm trọng cũng gặp ở bệnh nhân dùng fludarabin phosphat. Tử vong là hậu quả của các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng đã được báo cáo.
Danh sách các tác dụng không mong muốn
Bảng dưới đây thống kê các tác dụng không mong muốn theo phân loại hệ cơ quan MedDRA (MedDRA SOCs). Tần suất được ước lượng dựa trên dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng, bất kể mối quan hệ nhân quả với fludarabin. Các tác dụng không mong muốn hiếm gặp được xác định chủ yếu từ các dữ liệu được ghi nhận sau khi thuốc lưu hành trên thị trường.
– xem Bảng 1.
Thuật ngữ MedDRA thích hợp nhất để mô tả một tác dụng không mong muốn nào đó đã được liệt kê. Các thuật ngữ đồng nghĩa hoặc các biến cố liên quan không được liệt kê nhưng cũng được chú ý đến. Các thuật ngữ của tác dụng không mong muốn được trình bày theo MedDRA phiên bản 12.0.
Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng không mong muốn được sắp xếp theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Khi xảy ra thiếu máu tan máu tự miễn, cần phải giám sát tình trạng tan máu, ngừng dùng thuốc khi xảy ra tan máu.
Khi xảy ra xuất huyết giảm tiểu cầu/giảm tiểu cầu tự miễn, hội chứng Evans và ưa chảy máu mắc phải, giám sát tình trạng tan máu (tĩnh mạch), ngừng thuốc khi xảy ra tan máu.
Ngừng dùng thuốc hoặc tạm ngừng điều trị khi xảy ra nhiễm độc thần kinh, mức độ nghiêm trọng phụ thuộc vào liều.
Khi xảy ra suy tủy xương (giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu nghiêm trọng) nguyên phát hoặc trầm trọng tình trạng trước đó, giám sát số lượng tế bào máu trước và trong khi điều trị.
Khi nhiễm khuấn (tình trạng nguy kịch), giám sát triệu chứng và dấu hiệu nhiễm khuấn.
Nếu xảy ra mô ghép tấn công ký chủ trong trường hợp truyền máu không chiếu xạ, khuyến cáo sử dụng máu chiếu xạ để truyền.
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Nghiên cứu lâm sàng sử dụng fludarabin phosphat phối hợp với pentostatin (desoxycoformycin) để điều trị bệnh bạch cầu dòng lympho bào đề kháng mạn tính (CCL), đã gặp tỷ lệ cao không chấp nhận được về độc tính với phổi gây tử vong. Vì vậy, không khuyến cáo sử dụng fludarabin phosphat phối hợp với pentostatin.
Hiệu lực điều trị của fludarabin phosphat có thể bị giảm khi dùng dipyridamol và các thuốc khác ức chế hấp thu adenosin khác.
Nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm in vitro cho thấy khi dùng fludarabin phối hợp với cytarabin làm tăng nồng độ đỉnh và phơi nhiễm nội bào của ARA – CTP (dạng chuyển hóa hoạt động của cytarabin) trong tế bào bệnh bạch cầu. Nồng độ của ARA – C trong huyết tương và tốc độ đào thải của ARA – CTP không bị ảnh hưởng.
4.9 Quá liều và xử trí:
Liều cao của fludarabin liên quan với bệnh lý chất trắng não, bệnh lý chất trắng não nhiễm độc cấp, hội chứng bệnh chất trắng não sừng sau có phục hồi (RPLS). Triệu chứng có thể bao gồm đau đầu, buồn nôn và nôn, co giật, rối loạn thị giác như suy giảm thị lực, rối loạn cảm giác, và khuyết tật thần kinh khu trú. Ngoài ra, có thể có các triệu chứng bao gồm viêm dây thần kinh thị giác, viêm gai thị, lú lẫn, buồn ngủ, kích động, liệt 2 chi dưới/ liệt tứ chi, co cứng cơ, tiểu không tự chủ, độc tính hệ thần kinh trung ương không hồi phục được đặc trưng bởi mù xuất hiện muộn, hôn mê và tử vong.
Liều cao cũng liên quan đến giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính nặng do làm suy tủy.
Xử trí
Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu đối với quá liều fludarabin phosphat. Điều trị bao gồm ngưng thuốc và điều trị nâng đỡ.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Nhóm dược lý – Điều trị: Thuốc chống ung thư, chất chống chuyển hóa, chất tương tự purin.
Mã ATC: L01BB05.
Cơ chế tác dụng
Fludarabin chứa fludarabin phosphat là một nucleotid được fluor hóa hòa tan trong nước, đồng đẳng với chất chống virút vidarabin 9-β-D-arabino-furamosyladenin (ara-A), tương đối đề kháng với sự khử amin qua xúc tác của adenosin – desaminase.
Fludarabin phosphat bị khử phosphoryl nhanh để cho 2F-ara-A, chất chuyển hóa này sẽ được tế bào thu nạp và sau đó lại được phosphoryl hóa trong tế bào qua xúc tác của desoxycitidin kinase để cho ra triphosphat có hoạt tính (tức 2F–ara-ATP). Chất chuyển hóa 2F–ara–ATP này sẽ ức chế các enzym ribonucleotid reductase, ADN – polymerase α/β và ε, DNA primase và DNA ligase, qua đó ngăn ngừa được sự tổng hợp DNA. Tiếp đó, sự ức chế từng phần enzym RNA polymerase II và hệ quả là làm giảm sự tổng hợp protein.
Vì một số cơ chế tác dụng của 2F–ara–ATP còn chưa rõ ràng, nó được giả định rằng tất cả các tác dụng trên sự tổng hợp DNA, RNA và protein, sẽ góp phần ức chế sự tăng trưởng của tế bào, trong đó ức chế tổng hợp DNA đóng vai trò là yếu tố chính. Hơn nữa, các nghiên cứu in vitro cho thấy sự phơi nhiễm của lymphô bào CLL với 2F–ara–A gây khởi phát đặc tính phân mảnh ADN và gây chết tế bào diện rộng của quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis).
Tính hiệu quả và độ an toàn trên lâm sàng
Nghiên cứu pha III bao gồm các bệnh nhân trước đó bị CLL tế bào B chưa được điều trị, so sánh giữa 195 bệnh nhân dùng fludarabin và 199 bệnh nhân dùng clorambucil (40 mg/m2 lặp lại mỗi 4 tuần) cho thấy kết quả như sau:
Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn sau điều trị bước một ở nhóm sử dụng fludarabin cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm sử dụng clorambucil (tương ứng 61,1% so với 37,6% và 14,9% so với 3,4%); thời gian đáp ứng (19 so với 12,2 tháng) và thời gian đến khi bệnh tiến triển (17 so với 13,2 tháng) dài hơn có ý nghĩa thống kê đối với nhóm sử dụng fludarabin. Trung vị thời gian sống còn của hai nhóm bệnh nhân là 56,1 tháng ở nhóm sử dụng fludarabin và 55,1 tháng ở nhóm sử dụng clorambucil, và sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê cũng được ghi nhận với chỉ số tổng trạng. Tỷ lệ bệnh nhân báo cáo có độc tính tương tự giữa fludarabin (89,7%) và clorambucil (89,9%). Trong khi sự khác biệt về tỷ lệ xuất hiện độc tính huyết học nói chung không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm điều trị, có một tỷ lệ cao hơn có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân dùng fludarabin bị độc tính tế bào bạch cầu (p = 0,0054) và tế bào lympho (p = 0, 0240) so với nhóm dùng clorambucil. Tỷ lệ bệnh nhân bị buồn nôn, nôn, và tiêu chảy thấp hơn có ý nghĩa thống kê đối với nhóm bệnh nhân dùng fludarabin (tương ứng p < 0,0001, p < 0,0001, và p = 0,0489) so với nhóm bệnh nhân dùng clorambucil. Độc tính gan cũng được báo cáo thấp hơn có ý nghĩa (p = 0,0487) đối với nhóm bệnh nhân dùng fludarabin so với nhóm clorambucil.
Bệnh nhân đã có đáp ứng tốt với fludarabin trước đó sẽ có cơ hội đáp ứng lần nữa với đơn trị liệu fludarabin.
Một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh fludarabin với phối hợp cyclophosphamid, adriamycin và prednison (phác đồ CAP) được tiến hành trên 208 bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lympho mạn tính giai đoạn B hoặc C theo thang phân loại Binet. Kết quả phân tích phân nhóm gồm 103 bệnh nhân đã được điều trị trước đây cho thấy: tỷ lệ đáp ứng toàn bộ và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao hơn ở nhóm dùng fludarabin so với nhóm dùng phác đồ CAP (tương ứng 45% so với 26%, và 13% so với 6%); thời gian đáp ứng và sống còn toàn bộ tương đương giữa nhóm dùng fludarabin và nhóm CAP. Trong thời gian điều trị được quy định 6 tháng, số ca tử vong ở nhóm dùng fludarabin là 9 ca và ở nhóm dùng phác đồ CAP là 4 ca.
Phân tích hậu kiểm chỉ sử dụng dữ liệu trong vòng 6 tháng từ khi bệnh nhân bắt đầu điều trị cho thấy sự khác biệt giữa đường cong sống còn của fludarabin và phác đồ CAP; trong đó, phác đồ CAP cho kết quả ưu thế hơn trong phân nhóm bệnh nhân giai ở giai đoạn C theo phân loại Binet và đã được điều trị trước đó.
Cơ chế tác dụng:
Khi vào máu, fludarabin phosphat bị chuyển hóa thành fludarabin và được vận chuyển vào tế bào. Tại đây, enzym deoxycytidin kinase xúc tác làm chuyển hóa fludarabin thành 2-fluoroarabino- furanosyladenin triphosphat (2-fluoro-ara-ATP, FATP). FATP được cho là có tác dụng độc tế bào. Trong các tế bào khỏe mạnh, tỷ lệ vận chuyển thuốc qua màng tế bào ít hơn trong các tế bào ung thư. Mặc dù cơ chế chính xác của fludarabin chưa được chứng minh cụ thể, tuy nhiên fludarabin triphosphat (FATP) cho thấy ức chế các enzym a-DNA polymerase, ribonucleotid reductase, DNA-primase bằng cách cạnh tranh với các cơ chất sinh học như deoxyadenosin triphosphat, kết quả là ức chế tống hợp DNA. Cũng có bằng chứng khác cho thấy dạng phosphoryl có hoạt tính của thuốc có thể gắn kết vào sợi DNA đang phát triển như một nucleotid giả, làm cản trở sợi kéo dài thêm nên chấm dứt quá trình tống hợp DNA, hoặc cản trở tống hợp RNA và protein bằng cách giảm sự kết hợp uridin và leucin vào RNA và protein tương ứng. Tuy nhiên, để ức chế quá trình tống hợp RNA và protein cần nồng độ thuốc cao hơn so với ức chế tong hợp DNA.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Dược động học của fludarabin (2F–ara-A) trong huyết tương và nước tiểu: Tính chất dược động học của fludarabin phosphat được nghiên cứu sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh và sau khi tiêm truyền tĩnh mạch ngắn hạn cũng như sau tiêm truyền liên tục, và sau dùng đường uống fludarabin phosphat (2F–ara-AMP).
Không phát hiện thấy sự tương quan rõ ràng giữa dược động học của 2F-ara-A và hiệu quả điều trị trên bệnh nhân ung thư. Tuy nhiên, sự xảy ra biến cố giảm bạch cầu trung tính và thay đổi hematocrit cho thấy độc tính độc tế bào của fludarabin phosphat làm giảm sự tạo máu phụ thuộc liều dùng.
Phân bố và chuyển hóa
2F-ara-AMP là một tiền chất của fludarabin (2F-ara-A), tan trong nước. Trong cơ thể, chất này được khử phospho một cách nhanh chóng và có thể định lượng được thành nucleosid fludarabin (2F-ara-A).
Một chất chuyển hóa khác là 2F-ara-hypoxanthin, đây là chất chuyển hóa chính ghi nhận trên chó và chỉ một lượng nhỏ chất này được phát hiện ở người.
Sau khi tiêm truyền liều đơn 25 mg/m2 2F-ara-AMP trong vòng 30 phút cho bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lympho mạn tính, nồng độ tối đa trung bình trong huyết tương của 2F-ara-A là 3,5 – 3,7 μM đạt được sau khi kết thúc tiêm truyền. Tương ứng với nồng độ của 2F-ara-A sau khi dùng liều thứ 5 cho thấy thuốc tích lũy ở mức độ vừa với nồng độ tối đa trung bình là 4,4 – 4,8 µM đạt được sau khi kết thúc tiêm truyền. Trong liệu trình điều trị 5 ngày, nồng độ đáy trong huyết tương của 2F-ara-A tăng lên khoảng gấp đôi. Sự tích lũy 2F-ara-A sau một số chu kỳ điều trị là không đáng kể và có thể bỏ qua. Sau khi đạt nồng độ tối đa, nồng độ thuốc giảm dần theo ba pha phân bố với thời gian bán thải ban đầu là khoảng 5 phút, thời gian bán thải trung gian là 1-2 giờ và thời gian bán thải cuối cùng là khoảng 20 giờ.
Một so sánh giữa các nghiên cứu về dược động học của 2F-ara-A cho thấy độ thanh thải huyết tương (CL) tổng cộng trung bình là 79 ± 40 ml/phút/m² (2,2 ± 1,2 mL/phút/kg) và thể tích phân bố trung bình (Vss) là 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 L/kg). Các dữ liệu cho thấy có sự khác biệt lớn giữa các cá thể. Sau khi dùng fludarabin phosphat đường tĩnh mạch và đường uống, nồng độ trong huyết tương của 2F-ara-A và diện tích dưới đường cong nồng độ huyết tương theo thời gian tăng tuyến tính với liều dùng, trong khi thời gian bán thải, độ thanh thải huyết tương và thể tích phân bố duy trì không đổi, độc lập với liều dùng.
Thải trừ
Một lượng lớn 2F-ara-A được thải trừ thông qua bài tiết qua thận. 40 – 60% liều dùng đường tĩnh mạch được bài biết qua nước tiểu. Các nghiên cứu trên động vật thực nghiệm sử dụng ³H-2F-ara-AMP cho thấy các chất được đánh dấu phóng xạ được thu hồi hoàn toàn trong nước tiểu.
Đối tượng đặc biệt
Bệnh nhân suy thận có giảm thanh thải thuốc ra khỏi cơ thể do đó cần giảm liều trên đối tượng này. Thực nghiệm in vitro trên protein huyết tương người cho thấy 2F-ara-A xu hướng liên kết thấp của thuốc với protein huyết tương.
Dược động học tế bào của fludarabin phosphat
2F-ara-A được vận chuyển chủ động vào tế bào bệnh bạch cầu và sau đó nhanh chóng được phosphoryl hóa lại thành dạng monophosphat và dạng di- và tri-phosphat. 2F-ara-ATP triphosphat là chất chuyển hóa nội bào chính và là chất chuyển hóa duy nhất có tác dụng gây độc tế bào. Nồng độ tối đa của 2F-ara-ATP trong tế bào lympho ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lympho mạn tính đạt được sau khoảng 4 giờ và có sự dao động lớn với giá trị trung vị của nồng độ đỉnh khoảng 20 µM. Nồng độ trong tế bào bệnh bạch cầu của 2F-ara-ATP thường cao hơn rõ rệt so với nồng độ tối đa trong huyết tương cho thấy sự tích lũy thuốc tại vị trí tác dụng. Nuôi cấy in vitro tế bào lympho bệnh bạch cầu cho thấy mối quan hệ tuyến tính giữa mức độ phơi nhiễm 2F-ara-A ngoại bào (nồng độ 2F-ara-A và thời gian nuôi cấy) và nồng độ cao 2F-ara-ATP nội bào. Quá trình thải trừ 2F-ara-ATP khỏi tế bào đích có trung vị thời gian bán thải là 15 – 23 giờ.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
..
6.2. Tương kỵ :
Thuốc này không được trộn lẫn với các thuốc khác ngoại trừ các sản phẩm được đề cập trong mục Thận trọng đặc biệt khi thao tác.
6.3. Bảo quản:
Bảo quản trong tủ lạnh 2 – 8°C.
Hạn dùng sau khi pha loãng: Về phương diện vi sinh học, cần sử dụng chế phẩm đã pha loãng ngay. Nếu không sử dụng ngay, thời gian và điều kiện bảo quản trước khi dùng thuộc trách nhiệm của người sử dụng, nhưng thông thường không kéo dài quá 24 giờ ở 2 – 8°C, trừ khi sự pha loãng đã tiến hành trong các điều kiện vô khuẩn được kiểm soát và được đánh giá.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
