1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Clozapine
Phân loại: Thuốc chống loạn thần
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): N05AH02
Biệt dược gốc:
Biệt dược: Lepigin
Hãng sản xuất : Công ty cổ phần dược Danapha.
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén: 25 mg, 100 mg.
Thuốc tham khảo:
| LEPIGIN 25 | ||
| Mỗi viên nén có chứa: | ||
| Clozapine | …………………………. | 25 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
| LEPIGIN 100 | ||
| Mỗi viên nén có chứa: | ||
| Clozapine | …………………………. | 100 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Tâm thần phân liệt mãn tính nặng (tiến triển từ ít nhất là 2 năm) trong trường hợp kháng trị (không thuyên giảm trên lâm sàng và xã hội mặc dù đã kê toa ít nhất 2 loại thuốc an thần kinh liều cao ít nhất 6 tuần) hoặc không dung nạp chủ yếu với các loại thuốc an thần kinh cổ điển (tác dụng phụ nghiêm trọng về mặt thần kinh và gây tàn phế, không chữa trị được bằng cách chỉnh liều tốt hơn hoặc bằng những loại thuốc chữa trị thông thường).
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Clozapin được dùng đường uống, có thể uống trong bữa ăn hoặc cách xa bữa ăn.
Liều dùng:
Theo sự hướng dẫn của thầy thuốc hoặc liều thông thường là:
Liều khởi đầu: 25mg trong ngày đầu tiên, sau đó tăng từng nấc từ 25-50mg/ ngày, để đạt đến liều 300 mg/ ngày ở ngày thứ 14 đến ngày thứ 21.
Liều trung bình: 300 – 450 mg/ ngày. Chia làm nhiều lần.
Liều tối đa: 600-900 mg/ ngày
Liều duy trì: 150-300 mg/ ngày.
Ngưng điều trị: giảm liều từ từ trong 1-2 tuần.
Dùng thuốc lại: như liều khởi đầu.
Dùng thuốc lại trên bệnh nhân đã ngưng thuốc trên 2 ngày: 12,5 mg x 1-2 lần trong ngày đầu tiên, sau đó tăng liều có thể nhanh hơn so với lần dùng đầu tiên.
Chuyển từ một thuốc an thần kinh cổ điển sang Clozapin: ngưng từ từ thuốc này trong vòng 1 tuần, sau khi ngừng được 24 giờ, bắt đầu dùng thuốc theo cách trên.
4.3. Chống chỉ định:
Quá mẫn với clozapin.
Tiền sử giảm bạch cầu hạt hoặc mất bạch cầu hạt do thuốc hoặc bệnh lý máu đặc trưng.
Loạn tâm thần do rượu và nhiễm độc, ngộ độc thuốc, hôn mê.
Bệnh gan, thận hoặc tim trầm trọng.
Glaucom góc đóng.
Rối loạn đường niệu do phì đại tuyến tiền liệt.
4.4 Thận trọng:
Không nên dùng đồng thời Clozapin với các biện pháp có khả năng làm giảm bạch cầu (nhất là các loại thuốc an thần kinh cổ điển hoặc thuốc chống trầm cảm).
Không dùng chung với các loại thuốc an thần kinh tác động chậm (do không có khả năng loại bỏ nhanh chóng ra khỏi cơ thể trong trường hợp bị giảm bạch cầu hạt.)
Trước khi bắt đầu điều trị bằng Clozapin, cần đếm công thức bạch cầu để đảm bảo rằng chỉ những bệnh nhân có công thức bạch cầu bình thường mới được dùng thuốc. Sau khi bắt đầu điều trị cần đếm công thức bạch cầu mỗi tuần trong 18 tuần, sau đó ít nhất mỗi tháng 1 lần cho đến khi chấm dứt điều trị. Cần nhắc bệnh nhân phải báo ngay cho bác sĩ ở mỗi lần khám bệnh nếu có nhiễm trùng khởi phát hoặc có sốt cao.
Trường hợp nhiễm trùng hoặc nếu bạch cầu dưới 3500/ mm3, hoặc giảm đáng kể so với ban đầu, phải kiểm tra ngay việc đếm công thức bạch cầu. Nếu kết quả xác nhận số bạch cầu dưới 3500/mm3 và/ hoặc lượng bạch cầu đa nhân trung tính ở trong khoảng 1500 và 2000/ mm3, thì số bạch cầu và số bạch cầu đa nhân trung tính phải được kiểm tra ít nhất 2 lần 1 tuần. Nếu lượng bạch cầu xuống thấp hơn 3000/ mm3 và/ hoặc nếu lượng bạch cầu đa nhân trung tính dưới 1500/mm3 phải ngưng điều trị ngay lập tức và ngưng vĩnh viễn.
Mặc dù đã ngưng clozapin, nếu số bạch cầu tuyệt đối thấp hơn 2000/mm3 và hoặc lượng bạch cầu trung tính thấp hơn 1000/mm3, phải chuyển bệnh nhân đến một bệnh viện chuyên khoa.
Trường hợp ngưng clozapin do giảm bạch cầu theo các tiêu chuẩn trên, không được dùng trở lại.
Một số điểm khác cần thận trọng:
Ở một số bệnh nhân có tiền sử động kinh hoặc rối loạn tim mạch, thận hay gan, liều ban đầu phải thấp hơn và tăng liều chậm hơn.
Trường hợp có bệnh gan không nặng, có thể điều trị được bằng clozapin nhưng cần theo dõi lâm sàng và cận lâm sàng đều đặn về chức năng gan.
Khi dùng thuốc có thể bị hạ huyết áp tư thế, kèm theo ngất hoặc không.
Có thể bị sốt tạm thời, thường lành tính, chủ yếu trong 3 tuần lễ đầu điều trị. Có thể kèm theo tăng hoặc giảm bạch cầu. Sốt
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Thận trọng khi dùng cho người đang lái xe và vận hành máy móc vì clozapin có nguy cơ bị buồn ngủ, nhất là trong thời gian đầu điều trị.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: C
US FDA pregnancy category: B
Thời kỳ mang thai:
Chưa có nghiên cứu đầy đủ trên người, do đó không nên dùng cho phụ nữ có thai.
Thời kỳ cho con bú:
Khảo sat trên súc vật cho thấy thuốc được bài tiết qua sữa mẹ, do đó không nên cho con bú trong thời gian điều trị.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Mất bạch cầu hạt, thường xuất hiện trong 18 tuần đầu tiên, có thể phục hồi sau ngưng điều trị, đôi khi đưa đến tử vong, tăng bạch cầu, tăng bạch cầu ái toan.
Hạ huyết áp tư thế (hiếm khi gây trụy mạch với ngưng hô hấp hoặc ngưng tim); huyết áp cao, biến đổi trên điện tâm đồ; nhịp tim nhanh, loạn nhịp, viêm ngoại tâm mạc và viêm cơ tim (đôi khi đưa đến tử vong)
Táo bón, nôn, mửa, rối loạn gan, tăng transaminase và hiếm hơn là tăng cholestase.
Rối loạn cơ vòng hay bí tiểu, cương đau dương vật.
Khô miệng, rối loạn điều tiết mắt, tăng nhãn áp.
Biến đổi điện não đồ (phức mũi-sóng), giảm ngưỡng gây động kinh, cơn động kinh (ít gặp), biểu hiện ngoại tháp bao gồm run, rẫy, không ngồi yên chỗ và cứng đờ người.
Một số tác dụng khác: tăng tiết nước bọt, buồn ngủ, suy nhược, hội chứng ác tính của thuốc an thần kinh, đột tử không rõ lý do, lên cân.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Các ADR phần lớn là do tác dụng dược lý của clozapin, trừ mất bạch cầu hạt. Do nguy cơ này, clozapin chỉ dành để điều trị tâm thần phân liệt không đáp ứng với các thuốc khác và các loạn thần xuất hiện trong quá trình điều trị bệnh Parkinson.
Tuy một số ADR thường xuất hiện khi giảm liều hoặc ngừng thuốc, một số ADR khác có thể không hồi phục và có thể gây tử vong tuy hiếm gặp. Do mất bạch cầu hạt là nguy cơ thực sự do clozapin, có thể kéo dài suốt thời gian điều trị và cả khi ngừng thuốc, đồng thời có thể gây tử vong nếu không được phát hiện sớm và dừng thuốc kịp thời, nên trước, trong và sau khi điều trị bằng clozapin, bắt buộc phải có điều kiện xét nghiệm số lượng bạch cầu và số lượng tuyệt đối bạch cầu đa nhân trung tính. Nếu thấy số lượng bạch cầu < 2 000 tế bào/mm3 và/hoặc số lượng tuyệt đối bạch cầu đa nhân trung tính < 1 000 tế bào/mm3 phải ngừng điều trị và không được dùng lại thuốc, đồng thời phải theo dõi các biểu hiện nhiễm khuẩn và cân nhắc điều trị hỗ trợ bằng các thuốc kích thích tạo máu (filgrastim). Khi giảm bạch cầu hạt được chấn đoán và ngừng kịp thời clozapin, bệnh nhân thường hồi phục trong vòng 7 – 28 ngày sau đó.
Nếu số lượng bạch cầu ái toan tăng > 4 000 tế bào/mm3, phải ngừng tạm thời clozapin cho đến khi số lượng bạch cầu ái toan giảm xuống < 3 000 tế bào/mm3.
Co giật do clozapin có thể liên quan đến việc tăng liều thuốc quá nhanh, đặc biệt ở người có tiền sử động kinh hoặc có sử dụng đồng thời các thuốc làm tăng nồng độ clozapin trong huyết tương. Nếu xuất hiện co giật hoặc co giật toàn thể phải giảm liều clozapin và sử dụng thuốc chống co giật nếu cần thiết.
Buồn ngủ thường xảy ra trong quá trình điều trị bằng clozapin nhưng thường giảm dần sau 1 – 4 tuần điều trị và thường hết nếu điều trị kéo dài. Để khắc phục, có thể sử dụng thuốc trước khi đi ngủ.
Ngừng thuốc đột ngột (như trong trường hợp do giảm bạch cầu hoặc mất bạch cầu) có thể làm các triệu chứng loạn thần trở lại. Có thể khắc phục bằng cách dùng một thuốc chống loạn thần khác. Sốt > 38 oC trong 3 tuần đầu, thường xuất hiện vào giữa ngày 5 – 20 điều trị. Sốt thường lành tính và tự hết. Tuy vậy, cần thận trọng phân biệt với sốt do nhiễm khuấn và kiểm tra chặt công thức máu. Nhịp tim nhanh, hạ huyết áp thế đứng có hoặc không kèm theo ngất, đặc biệt có thể xuất hiện trong những tuần đầu điều trị, thường do tăng nhanh và mạnh liều clozapin. Nguy cơ hạ huyết áp thế đứng có thể giảm bằng dùng liều thấp rồi tăng dần liều với mức độ vừa phải. Nhịp nhanh có thể kéo dài suốt thời gian điều trị nhưng nếu nhịp tim nhanh kéo dài liên tục lúc nghỉ, kèm theo đánh trống ngực, loạn nhịp tim, đau ngực, mệt mỏi vô căn, khó thở, thở nhanh, sốt thì cần nghĩ đến viêm cơ tim do clozapin và phải ngừng thuốc ngay.
Tăng cân có thể xuất hiện trong quá trình điều trị. Cần hướng dẫn chế độ ăn và chế độ tập luyện cho bệnh nhân trong thời gian dùng thuốc.
Tăng tiết nước bọt, một phản ứng nghịch thường của thuốc, thường giảm trong vài tuần. Táo bón nếu xuất hiện thường được điều trị triệu chứng.
Không nên dùng meclopramid để điều trị nôn nếu xuất hiện trong thời gian điều trị do nguy cơ gây hội chứng Parkinson và loạn động muộn.
Do nguy cơ gây tăng glucose huyết nặng, đôi khi kết hợp với hôn mê nhiễm toan ceton, tăng áp lực thấm thấu ở bệnh nhân dùng clozapin, cần khuyến cáo bệnh nhân đái tháo đường, hoặc người có nguy cơ mắc đái tháo đường (béo phì, tiền sử gia đình có đái tháo đường) phải kiểm tra đường huyết lúc đói trước và trong khi điều trị clozapin.
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Không dùng đồng thời với các thuốc gây giảm bạch cầu.
Không nên phối hợp:
Rượu: tăng tác dụng an thần.
Cần lưu ý khi phối hợp:
Thuốc hạ huyết áp: tăng tác dụng hạ huyết áp và có thể gây hạ huyết áp tư thế.
Các thuốc gây trầm cảm hệ thần kinh trung ương: dẫn xuất morphin (giảm đau và trị ho), đa số các thuốc kháng histamin H1, Barbiturat, benzodiazepin, clonidin và các thuốc cùng họ: tăng trầm cảm trung tâm, có thể gây hậu quả nặng, nhất là người lái xe và vận hành máy móc.
Nên thận trọng ở bệnh nhân đang điều trị hoặc điều trị gần đây bằng benzodiazepine hoặc các thuốc tâm thần khác do tăng nguy cơ trụy có thể gây ngừng hô hấp hoặc ngừng tim trong một vài trường hợp.
Thuốc ức chế men chuyển: tăng tác dụng hạ huyết áp và có thể gây hạ huyết áp tư thế.
Atropin và các thuốc có tác dụng giống atropin (thuốc chống trầm cảm imipramine, đa số các thuốc kháng histamin H1, thuốc chống liệt rung kháng cholinergic, thuốc chống co thắt có tác động atropinic, disopyramide): phối hợp các tác dụng ngoại ý của nhóm atropine kiểu gây bí tiểu, táo bón, khô miệng.
Wafarin và các thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương: có thể làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của các thuốc khác hoặc của clozapin.
Cimetidin: tăng nồng độ của clozapin trong huyết tương với tăng tác dụng ngoại ý.
Phenytoin và các thuốc gây cảm ứng cytochrom P450: Giảm nồng độ clozapin trorng huyết tương, có thể làm xuất hiện các triệu chứng tâm thần.
Lithium và các thuốc an thần kinh khác: có thể làm tăng nguy cơ hội chứng ác tính của thuốc an thần kinh.
Adrenalin và dẫn xuất: có thể gây tác dụng ngược trên huyết áp động mạch (tăng nguy cơ tụt huyết áp).
4.9 Quá liều và xử trí:
Nhiều trường hợp tử vong được ghi nhận khi dùng liều quá 2000 mg. Tuy nhiên cũng có trường hợp dung nạp được với liều trên 4000 mg.
Triệu chứng: tăng cường tác dụng kháng cholinergic va an thần, co giật, tăng tiết nước bọt, giãn đồng tử, rối loạn thị giác, lú Jan, kích động, mê sảng, tăng phản xạ, hôn mê, hạ huyết áp, trụy, nhịp tim nhanh, biểu hiện trầm trọng ở tim (loạn nhịp tim, bloc nhĩ thất, ngoại tâm thu), suy hô hấp.
Điều trị: rửa ruột, sau đó dùng than hoạt tính trong 6 giờ đầu sau khi phát hiện ngộ độc. Điều trị triệu chứng trong bệnh viện chuyên khoa ít nhất 5 ngày (có thể phản ứng chậm). Theo dõi các dấu hiệu của sự sống, kiểm tra điện giải và cân bằng acid-kiềm. Không dùng adrenalin và các dẫn các dẫn xuất trong điều trị hạ huyếtáp (có thể gây tác dụng ngược của adrenalin).
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Clozapin là thuốc nhóm Dibenzodiazepin, có tác động kháng tâm thần mạnh, có hiệu lực đồng thời trên các triệu chứng hưng cảm và trầm cảm.
Clozapin có các đặc tính là hiếm khi gây tác dụng ngoại tháp và không làm tăng đáng kể prolactin huyết.
Clozapin gây an thần nhanh và mạnh.
Clozapin khác với những thuốc an thần kinh cổ điển: theo các khảo sát trên súc vật, clozapin không gây chứng giữ nguyên thế và không ức chế hành vi lặp lại điệu bộ, lời nói như khi điều trị bằng apomorphin. Ngoài tác động ức chế thụ thể dopaminergic (d1 cũng như D2), clozapin còn có tác động đối kháng trên thụ thể 5-HT2 và có tác động kháng cholinergic và hủy noradrenalin mạnh.
Cơ chế tác dụng:
Cơ chế tác dụng chống loạn thần của clozapin còn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Cơ chế này bao gồm sự tham gia của các hệ dẫn truyền thần kinh serotoninergic, adrenergic và cholinergic ở thần kinh trung ương đồng thời có liên quan đến tác dụng chọn lọc vùng trên hệ dopaminergic ở vùng viền. Clozapin có ái lực gắn yếu với thụ thể của dopamin (D1, D2, D3, D5) ở vùng thể vân và vùng hậu yên, nhưng có ái lực gắn vừa hoặc mạnh với thụ thể D4. Điều này tạo sự khác biệt giữa clozapin và các thuốc chống loạn thần kinh điển khác (ít gây tác dụng ngoại tháp, ít làm tăng tiết prolactin, ít gây loạn động muộn).
Tác dụng đối kháng thụ thể alpha-adrenergic giải thích một phần tác dụng an thần, giãn cơ và các tác dụng khác trên tim mạch của clozapin. Clozapin cũng có tác dụng kháng cholinergic nên có thể gây khô miệng, mê sảng ở một số bệnh nhân. Tác dụng đối kháng thụ thể 5HT-2 ở thần kinh trung ương, thụ thể 5HT-3 ở thần kinh trung ương và ngoại vi liên quan một phần đến tác dụng an thần sâu, đến hiệu quả trên các triệu chứng âm tính của tâm thần phân liệt và làm tăng cân trong quá trình điều trị bằng clozapin. Clozapin có hoạt tính rõ rệt trên acid y-aminobutyric (GABA) là chất có tác dụng ức chế các nơ ron dopaminergic. Trái với tác dụng của các thuốc chống loạn thần kinh điển, clozapin làm tăng quay vòng GABA ở thể vân và nhân accubens. Việc tăng quay vòng và giải phóng GABA ở thể vân có thể làm giảm phản ứng ngoại tháp, còn ở nhân accubens có thể liên quan đến tác dụng chống loạn thần. Thuốc cũng có tác dụng đối kháng với thụ thể của histamin ở thần kinh trung ương, gây ra tác dụng an thần, hạ huyết áp và tăng cân. Trên điện não đồ, clozapin làm tăng hoạt tính sóng delta và theta, làm chậm tần suất sóng alpha trội. Ớ một số bệnh nhân, clozapin làm giảm nhiều thời gian tiềm tàng và tăng nhiều thời gian giấc ngủ giai đoạn động mắt nhanh (REM). Động kinh do clozapin phụ thuộc vào liều, thường tích lũy sau một năm sử dụng thuốc với liều 600 – 900 mg/ngày ở khoảng 5% số bệnh nhân được điều trị. Nếu dùng clozapin dưới 300 mg/ngày, tỷ lệ co giật khoảng 1 – 2%. Clozapin có thể ức chế tủy xương mạnh dẫn đến mất bạch cầu hạt, thậm chí có thể gây tử vong. Mất bạch cầu hạt không liên quan rõ ràng đến bất cứ đặc điểm nào của bệnh nhân và không thể dự đoán thông qua liều lượng hoặc thời gian điều trị. Tuy vậy, tỷ lệ cao nhất thường gặp trong 6 tháng đầu điều trị clozapin cho bệnh nhân trên 50 tuổi. Cơ chế chính xác gây mất bạch cầu hạt do clozapin còn chưa được xác định rõ, nhưng có thể liên quan đến cơ chế miễn dịch và cơ chế gây độc của thuốc hoặc dẫn chất chuyển hóa của thuốc.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Sau khi uống thuốc, clozapin hầu như được hấp thu hoàn toàn (90-95%), và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.
Nồng độ đỉnh trong huyết tương của Clozapin đạt khoảng 1-6 giờ sau khi uống, liên kết mạnh với protein huyết tương (95%).
Sinh khả dụng tuyệt đối của Clozapin khoảng 55%. Clozapin được chuyển hóa ở gan, chủ yếu là oxi hóa và khử methyl ở vị trí N.
Thời gian bán hủy dao động, trung bình khoảng 12 giờ sau khi dùng liều duy nhất. 50% hoạt chất được đào thải dưới dạng chất chuyền hóa theo nước tiểu và 40% được đào thải qua mật
Các thông số dược động học thay đổi theo từng cá nhân.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Tá dược (Lactose, tinh bột mì, Eragel, Povidon, Magnesi stearat, Aerosil) vừa đủ: 1 viên
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Để thuốc nơi khô thoáng, tránh ánh sáng.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
