Dược lý học: Cơ chế chống thải ghép của Cellcept (Mycophenolate mofetil)
[Pharmog] – Acid mycophenolic (hay ít chính xác hơn là mycophenolat) là một thuốc chống ức chế miễn dịch, được dùng chống loại cho những bệnh nhân sau khi cấy ghép cơ quan. Nó ức chế các enzym cần thiết cho sự phát triển của tế bào B và tế bào T. Dạng đầu tiên được dùng trên thị trường là một tiền dược có tên mycophenolate mofetil (viết tắt là MMF) nhằm tăng sinh khả dụng qua đường uống. Gần đây, dạng muối natri mycophenolat cũng đã được đưa vào sử dụng. Acid mycophenlic được biết phổ biến dước cái tên thương mại Cellcept (Mycophenolate mofetil, Roche). [Wiki]
Tên hoá học của thuốc Cellcept là Mycophenolate mofetil công thức khai triển trong hình 1.
Hình 1
Mycophenolat được chiết xuất từ nấm Penicillium stoloniferum. Mycophenolate mofetil được chuyển hóa tại gan thành dẫn chất có hoạt tính acid mycophenolic. Mycophenolat có hiệu lực và có thể dùng thay thế cho một thuốc ức chế tăng trưởng khác được dùng từ lâu là azathioprine. Và thường được dùng như là một phần của liệu pháp kết hợp 3 thuốc, trong đó 2 thuốc còn lại là 1 chất ức chế calcineurin (cyclosporine hoặc tacrolimus) và prednisolone.
Mycophenolate mofetil (MMF) là dạng este 2-morpholinoethyl của mycophenolic axit (MPA). MPA là một chất ức chế enzym inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) với tính chất ức chế mạnh, chọn lọc, không cạnh tranh và có khả năng phục hồi, vì vậy, thuốc ức chế con đường de novo của quá trình tổng hợp guanosine nucleotide. (hình 2)
Hình 2.
Cơ chế MPA ức chế hoạt tính enzyme của IMPDH dường như là do MPA có khả năng bắt chước về mặt cấu trúc của cả đồng yếu tố nicotinamide adenine dinucleotide lẫn một phân tử nước xúc tác. Điều này sẽ ngăn cản sự oxy hoá IMP thành xanthose-5’-monophosphate là bước chính trong con đường denovo của quá trình tổng hợp guanosine nucleotide. (Hình 3)
Hình 3.
MPA có tác dụng kìm hãm dòng lympho bào mạnh hơn đối với các dòng tế bào khác bởi vì tế bào lympho T và lympho B bị lệ thuộc rất nhiều vào sự tăng sinh của chúng trong con đường de novo của quá trình tổng hợp purines, trong khi những dòng tế bào khác có thể tận dụng những con đường tái tạo khác
Giải thích cụ thể hơn chúng ta phải nắm được các vấn đề sau:
Hình 4
Thải nghép trên bình diện sinh học là hiện tượng gây Apoptosis (Chết rụng tế bào) trên tế bào của mô ghép qua trung gian cytotoxic T cell CD8+ (hình 4); T cell CD 8+ phóng phân tử Perforin vào tế bào mô ghép qua perforin, granzyme & H2O đi vào tế bào đích gây Apoptosis.
Vậy vấn đề ở đây là phải có sự hiện hữu của Cytotoxic T cell CD8+ mà tế bào này phải được sinh ra từ những nguyên bào của nó đó là tế bào gốc.
Hình 5
Hình 6
Sự sinh sản của mọi loại tế bào gốc đi qua một tiến trình mà người ta gọi là chu kỳ tế bào (hình 5) trong đó phase S là giai đoạn tăng sinh nhiễm sắc thể, như vậy phải cần chất liệu di truyền (genetic material) hình 6 là vị trí tác động của Mycophenolate mofetil (MF) ức chế sự thành lập RNA. Như thế không đủ chất liệu di truyền cho sự sinh sản của tế bào T trong con đường de novo của quá trình tổng hợp purines.
Hiện nay, vai trò của acid mycophenolic trong kiểm soát bệnh xuất huyết do thiếu tiểu cầu nguyên nhân miễn dịch (idiopathic thrombocytopenic purpura) và lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus) đang được nghiên cứu. Hiện nay thuốc cũng được dùng trong điều trị dài ngày trong duy trì sự giảm Wegener’s Granulomatosis…..
Tài liệu tham khảo:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15803924
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10878285
https://en.wikipedia.org/wiki/Mycophenolic_acid
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0162310900001880
BS.Phùng Trung Hùng
